CIBACEN 10 mg 28 bölünebilir film tablet Farmakolojik Özellikler

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörleri

ATC Kodu: C09AA07

Bir ön-ilaç olan benazepril, vücutta hidroliz ile aktif madde benazeprilata dönüşür. Benazeprilat anjiotensin-dönüştürücü enzimi (ADE) inhibe ederek anjiotensin I’in anjiotensin II’ye dönüşümünü bloke eder. Böylece anjiotensin II’nin aracılık ettiği, vazokonstriksiyon, sodyum ve suyun renal tübüllerden geri emilimini hızlandıran aldosteronun salıverilmesi gibi etkileri azaltır ve kalp debisini yükseltir. Benazepril vazodilatasyona cevap olarak görülen refleksin meydana getirdiği kalp atım hızındaki artışı da azaltır.

Hipertansiyon

Diğer ADE inhibitörleri gibi benazepril de vazodilatör bradikininin kininaz enzimi tarafından parçalanmasını inhibe eder. Bu inhibisyonun antihipertansif etkisine katkısı olabilir.

Benazepril hipertansiyonun bütün derecelerinde ayakta, oturur ve yatar pozisyonda kan basıncını düşürür. Çoğu hastada antihipertansif etki, tek oral doz alındıktan sonra 1 saat içinde başlar ve kan basıncında maksimum azalma 2-4 saat sonra görülür. Antihipertansif etki ilaç uygulandıktan sonra en az 24 saat sürer. Tekrarlanan uygulamalar sırasında her bir dozla kan basıncında elde edilen maksimum düşüş genellikle 1 hafta sonra sağlanır ve uzun süreli tedavi boyunca devam eder. Antihipertansif etkinliği ırk, yaş veya temel plazma renin aktivitesiyle ilişkili değildir. Etki bakımından yüksek veya düşük sodyumlu diyet alan hastalar arasında dikkate değer bir fark gözlenmemiştir.

Benazeprilin aniden kesilmesi kan basıncında ani bir yükselmeye neden olmaz. Sağlıklı gönüllüler ile yapılan bir çalışmada, tek doz benazeprilin renal kan akımını artırdığı, fakat glomerüler filtrasyon hızını etkilemediği görülmüştür.

Benazepril ve tiyazid diüretiklerin kan basıncını düşürücü etkileri sinerjiktir. CİBACEN’in beta-blokerler ve kalsiyum antagonistleri de dahil diğer antihipertansifler ile birlikte verilmesi sonucunda kan basıncında genellikle daha fazla azalma görülmüştür.

Konjestif Kalp Yetmezliği (KKY)

Önceden digitalis ve bir diüretik ile tedavi edilmiş konjestif kalp yetmezliği hastalarına benazepril verildiğinde kalp debisi ve egzersiz toleransının arttığı, pulmoner arter basıncının, sistemik damar direncinin ve kan basıncının azaldığı görülmüştür. Bu hastalar benazepril ile tedavi edildiklerinde kalp atım hızı biraz azalmıştır. KKY hastalarının benazepril ile tedavisi ayrıca yorgunluğu, ralleri ve ödemi azaltmış ve NYHA sınıfında düzelme sağlamıştır.

Klinik çalışmalar, günde tek doz ile hemodinamik değişkenlerdeki düzelmenin 24 saatten fazla sürdüğünü göstermiştir.

İlerleyici Kronik Böbrek Yetmezliği

Çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışma CİBACEN’in artmış serum kreatinin riskini veya diyazli ihtiyacını azalttığını göstermiştir. Bu yararlı etkilere kan basıncında azalma ve proteinüride belirgin bir azalma eşlik etmiştir. Polikistik böbrek hastalığı bulunan hastalar benazepril ile tedavi edildiklerinde böbrek fonksiyonu kaybında bir yavaşlama yaşamamışlardır. Bununla birlikte, yine de bu tür hastalarda hipertansiyonu tedavi etmek için benazepril kullanılabilir.

Yaşları 7 ila 16 arasında olan, ya sistolik ya da diastolik kan basınçları 95.persantilin üzerinde olan 107 pediyatrik hastaya ait bir çalışmada, hastalara 0,1 veya 0,2 mg/kg benazepril hidroklorür daha sonra günde bir kez maksimum 40 mg dozla 0,3 ila 0,6 mg/kg’a kadar titre edilmiştir. Doz artırma fazı boyunca 8 gün düşük doz, 7 gün orta doz ve 14 gün süreyle yüksek doz benazepril hidroklorür almıştır. Buradan sonra SSBP, tüm hastalarda ve her iki ağırlık grubundaki hastalarda başlangıca göre 10,8 mmHg azaldı.ayrıca SDBP de tüm hastalarda anlamlı şekilde 9,3 mmHg azaldı.

Dört haftalık tedaviden sonra kan basıncının tedaviyle azaldığı 85 hasta plasebo veya benazepril almak üzere randomize edildi ve ek bir 2 hafta daha takip edildi. İki haftanın sonunda plaseboya ayrılan çocuklarda kan basıncı (hem sistolik hem diastolik) benazepril alan çocuklara göre 4 ila 6 mmHg arttı. SSBP’deki ortalama artış orta doza (1.0 mmhg) kıyasla plasebo grubunda (7,9 mmHg) anlamlı şekilde daha fazlaydı, fakat düşük doz (3,9 mmHg) ya da yüksek doz (2,2 mmHg) grubuna göre anlamlı değildi. Dolayısıyla üç doz için doza bağlı yanıt gözlenmemiştir.

İki büyük randomize, kontrollü çalışma (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ve VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bir ADE inhibitörünün bir anjiyotensin II reseptör blokeriyle kombine kullanımını araştırmıştır.

ONTARGET çalışması, kardiyovasküler ya da serebrovasküler hastalık öyküsü olan ya da kanıtlanmış son-organ hasarı ile birlikte seyreden tip 2 diyabetes mellitus hastalarında yürütülmüştür. VA NEPHRON-D çalışması, tip 2 diyabetes mellitus hastalığı olan ve diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda yürütülmüştür.

Bu çalışmalar, renal ve/veya kardiyovasküler sonlanımlar ve mortalite üzerinde anlamlı yarar göstermemiş, monoterapiyle kıyaslandığında hiperkalemi, akut böbrek hasarı ve/veya hipotansiyon riskinin arttığı gözlenmiştir. Benzer farmakodinamik özellikleri dikkate alındığında, bu sonuçlar diğer ADE inhibitörleri ve anjiotensin II reseptör blokerleri için de anlamlıdır.

Bu nedenle ADE inhibitörleri ve anjiotensin II reseptör blokerleri diyabetik nefropati bulunan hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) çalışması, kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalık ya da her ikisi bulunan tip 2 diyabetes mellitus hastalarında standart bir ADE inhibitörü ya da bir anjiotensin II reseptör blokeri tedavisine aliskiren eklenmesinin yararını test etmek için tasarlanmış bir çalışma olmuştur. Advers sonuç riskinde artış olması nedeniyle çalışma erken sonlandırılmıştır. Aliskiren grubunda, plasebo grubuna kıyasla, kardiyovasküler ölüm ve inme vakalarının her ikisi de sayısal olarak daha sık görülmüş ve ilgili advers olaylar ve ciddi advers olaylar (hiperkalemi, hipotansiyon ve renal disfonksiyon) aliskiren grubunda, plasebo grubuna göre daha sık bildirilmiştir.

• 5.2. Farmakokinetik özellikler

  Genel özellikler

  Emilim:

  Oral benazepril HCl dozunun en az % 37’si emilir. Daha sonra ön ilaç benazepril HCl hızla, farmakolojik etkili metabolit olan benazeprilata dönüştürülür. İlacın aç karnına alınmasından sonra plazmadaki benazepril ve benazeprilat konsantrasyonları, sırasıyla 30 ve 60-90 dakika sonra doruk değerlere ulaşır.

  Benazepril hidroklorürün oral verilişinden sonra benazeprilatın mutlak biyoyararlanımı, %28 olarak bulunmuştur. Tabletlerin yemekten sonra alınması emilimi geciktirir, fakat emilen ve benazeprilata dönüştürülen miktarı etkilemez. Böylece benazepril HCl besinlerle birlikte veya aç karnına alınabilir.

  Benazepril ve benazeprilat terapötik doz aralığında kullanıldıkları zamanki sistemik yararlanımı, dozla yaklaşık orantılıdır. Çoğul dozlar, benazepril HCl farmakokinetiğinde değişiklik yapmaz. Kararlı durum düzeylerine 2-3 günde erişilir.

  Dağılım:

  Benazepril ve benazeprilatın % 95 kadarı, başlıca albümin olmak üzere serum proteinlerine bağlanır. Benazeprilatın kararlı durum dağılım hacmi yaklaşık 9 litredir.

  Biyotransformasyon:

  Benazepril, yaygın şekilde metabolize edilir ve başlıca metaboliti benazeprilattır ve doruk plazma düzeylerine 1,5 saatte ulaşır. Bu dönüşümün, esas olarak karaciğerde olmak üzere, enzimatik hidroliz yoluyla olduğu düşünülmektedir. Ayrıca benazepril ve benazeprilatın açil glukuronid konjugatları olmak üzere iki metaboliti daha vardır.

  Eliminasyon:

  Benazepril, başlıca biyotransformasyon yoluyla olmak üzere dozdan 4 saat sonra plazmadan tamamen uzaklaştırılır. Benazeprilatın bifazik bir eliminasyonu vardır ve başlangıçtaki yarılanma ömrü yaklaşık 3, terminal yarılanma ömrü yaklaşık 22 saat kadardır. Terminal eliminasyon fazı (24. saatten sonrası) benazeprilatın anjiotensin-dönüştürücü enzime güçlü bir şekilde bağlanmış olduğu izlenimini vermektedir. Benazeprilat vücuttan böbrekler ve safra yoluyla uzaklaştırılır; böbrek fonksiyonu normal olanlarda birinci yol daha baskındır. Benazepril HCl oral dozunun %1 den azı benazepril ve % 20 kadarı da benazeprilat olarak idrarla atılır.

  Doğrusallık /Doğrusal Olmayan Durum:

  Doz yanıt ilişkisi doğrusaldır.

  Hastalardaki karakteristik özellikler

  Konjestif kalp yetmezliği olan hastalar:

  Benazeprilin emilimi ve benazeprilata dönüşümü etkilenmez. Eliminasyon biraz daha yavaş olduğundan, benazeprilatın kararlı durum plazma düzeyleri, sağlıklı kimselere veya hipertansif hastalara kıyasla daha yüksek olma eğilimindedir.

  Hafif ve orta şiddette böbrek yetmezliği, nefrotik sendrom ve karaciğer fonksiyon bozukluğu

  Hafif-orta şiddetteki böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi 30-80 mL/dk) veya nefrotik sendrom, benazepril ve benazeprilat farmakokinetiğini büyük ölçüde etkilemez.

  Siroza bağlı karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda benazeprilatın kinetiği ve biyoyararlanımı etkilenmez ve böyle hastalarda doz ayarlaması gerekmez.

  Şiddetli böbrek yetmezliği ve son evre böbrek hastalığı

  Şiddetli böbrek yetmezliği olanlarda (kreatinin klerensi <30 mL/dk) benazeprilatın kinetiği önemli derecede etkilenir; daha yavaş eliminasyon, daha hızlı birikme nedeniyle dozun azaltılması gerekir. Benazepril ve benazeprilat son evre böbrek hastalarında bile plazmadan uzaklaştırılırlar; kinetiği şiddetli renal yetmezliği olan hastalardakine benzer. Böylece böbrekler dışında (yani safraya ait veya metabolik) klerens, yetersiz renal klerensi bir dereceye kadar telafi eder.

  Hemodiyaliz

  Benazepril hidroklorürün verilmesinden en az iki saat sonra başlayan düzenli hemodiyaliz benazepril ve benazeprilatın plazma konsantrasyonlarını önemli derecede etkilemez. Benazeprilatın ancak küçük bir kısmı diyaliz ile vücuttan uzaklaştırılır.

  Pediyatrik hastalar

  Benazepril hidroklorürün çoklu günlük dozlarda (0,1 ila 0,5 mg/kg) verildiği 7-16 yaş aralığındaki hipertansif pediyatrik hastalarda (N=45), 7-12 yaş için benazeprilat klerensi, 10 mg tek doz alan sağlıklı erişkinlerin iki katından fazla şekilde 0,35 L/sa/kg idi. Adolesanlarda (13-16 yaş), sağlıklı erişkinlerinkinden %27 daha yüksek olarak 0,17 L/sa/kg idi. Pediyatrik hastalarda benazeprilatın terminal eliminasyon yarı ömrü erişkinlerde gözlenenin üçte birine eşdeğerde, yaklaşık 5 saatti.

  Laktasyon

  Üç gün süreyle (postpartum süre belirtilmemiş) günlük 20 mg benazepril oral dozu verilen dokuz kadında, dozdan sonraki 1 saatte benazepril için 0,9 mg/L ve dozdan 1,5 saatteki aktif metaboliti benazeprilat için 2 mg/L’lik doruk süt düzeyleri saptanmıştır. Emzirilen bebeğin maternal vücut ağırlığına göre ayarlanan benazeprilin %0,14’ünden daha az günlük doz alacağı tahmin edilmektedir.

  • 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

    Erkek ve dişi sıçanlarda günde 500 mg/kg’a kadar çıkabilen dozlarda benazepril kullanıldığında üreme performansı üzerine hiç bir advers etki görülmemiştir.

    10 mg/kg’a kadar olan dozlarda, tavşanda teratojenik etkiler gözlenmemiştir. Sıçanlarda, peri-ve post-natal periyod esnasında dişilerde ve yavruda tedavi ile ilgili etkiler kaydedilmemiştir. Benazepril ile günde, 150 mg/kg’a kadar dozlarla tedavi edilen farelerde, 500 mg/kg’a kadar dozlarla tedavi edilen sıçanlarda ve 5 mg/kg’a kadar dozlarla tedavi edilen tavşanlarda hiç bir embriyotoksik, fetotoksik veya teratojenik etkileri görülmemiştir.

    İn vivo ve in vitro test serilerinde hiçbir mutajenik potansiyel gözlenmemiştir.

    Benazepril, sıçanlara veya farelere günde 150 mg/kg’a kadar dozlarda (insanlara önerilen günlük maksimum dozun 250 katı) verildiğinde tümör oluşturucu bir etki görülmemiştir. Aynı dozlarda farelere 104 hafta süreyle uygulandığında hiçbir karsinojenisite bulgusu görülmemiştir.

    Klinik olmayan hiçbir çalışma benazepril hidroklorürün olası juvenil toksisitesini araştırmak amacıyla yürütülmemiştir.