Ucb Pharma İlaçları   ›   CIMZIA 200 mg/ml SC steril kullanýma hazýr 2 enjektör   ›   KUB   ›   Farmakolojik Özellikler   ›   Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar   ›   İmmünsupresif Ajanlar   ›   Certolizumab pegol

CIMZIA 200 mg/ml SC steril kullanýma hazýr 2 enjektör Farmakolojik Özellikler

UCB Pharma A.Ş.

[ 24 September  2013 ]

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

    5.1. Farmakodinamik özellikler

    Farmakoterapötik grup: İmmünosupresanlar, tümör nekroz faktör alfa (TNFα) inhibitörleri ATC kodu: L04AB05

    Etki mekanizması:

    CIMZIA insan TNF-α için yüksek afiniteye sahiptir ve 90 pM'lik bir dissosiasyon sabiti (KD) ile bağlanır. TNF-α, inflamuvar proseslerde merkezi rolü olan bir anahtar pro-inflamatuvar sitokindir. CIMZIA seçici olarak TNF-α'yı (in vitro L929 mürin fibrosarkoma sitotoksisite tayininde insan TNF-α'nın inhibisyonu için 4 ng/mL'lik %90 inhibitör konsantrasyonu [IC] ) nötralize eder fakat lenfotoksin α'yı (TNF-ß) nötralize etmez.

    CIMZIA'nın membrana bağlı ve çözünür insan TNF-α'yı, doza bağlı bir şekilde nötralize ettiği gösterilmiştir. Monositlerin CIMZIA ile inkübasyonu, insan monositlerinde interlökin-1 ß üretimi ve lipopolisakkarit-indüklü TNF-α'nın doza bağlı inhibisyonu ile sonuçlanmıştır.

    CIMZIA, normal tam bir antikorda bulunan kristalize (Fc) bir fragment bölgesini içermemektedir. Bu nedenle komplemana bağlanmaz veya antikora bağlı in vitro hücre-aracılı sitotoksisiteye neden olmaz. Monositler veya lenfositlerde in vitro apoptozisi veya nötrofil degranülasyonunu indüklemez.

    Klinik etkililik:

    Crohn hastalığı

    Crohn Hastalığı Aktivite İndeksi (CHAİ) 220-450 (dahil) puan olarak ifade edilen, orta ila şiddetli aktif Crohn hastalığı olan 18 ve üzeri yaşta hastalarda yapılan çift kör, randomize, plasebo kontrollü iki çalışmada CIMZIA'nın etkililiği ve güvenliliği değerlendirilmiştir. Her iki çalışmada da CIMZIA 400 mg dozda subkutan olarak uygulanmıştır. Crohn hastalığı için sabit eşzamanlı tedavilere izin verilmiştir.

    Çalışma Crohn Hastalığı 1 (CH1)

    Çalışma CH1, aktif Crohn hastalığı olan 662 hastada yapılan randomize plasebo kontrollü bir çalışma olmuştur. CIMZIA veya plasebo, 0, 2 ve 4. haftalarda ve daha sonra 24. haftaya kadar her dört haftada bir uygulanmıştır. 6. ve 26. haftalarda değerlendirmeler yapılmıştır. Klinik yanıt CHAİ skorunda başlangıca kıyasla en az 100 puanlık azalma olarak; klinik remisyon ise 150 puanlık veya daha az bir mutlak CHAİ skoru olarak tanımlanmıştır. Çalışma CH1 için bulgular, Tablo A'da sunulmaktadır. 6. haftada, kontrollerle karşılaştırıldığında, CIMZIA ile tedavi edilen hastalar içinklinikyanıtverenlerinoranıistatistiksel olarak önemli oranda daha

    olmamıştır. Hem 6. hem de 26. haftada klinik yanıt içerisinde olan hastaların oranındaki fark da

    Zaman noktası

    Yanıt veya Remisyon %'si (%95 GA)

    Plasebo (N=328)

    CIMZIA 400 mg (N=331)

    6. Hafta

    Klinik Yanıt

    %27 (%22, %32)

    %35 (%30, %40)*

    Klinik Remisyon

    %17 (%13, %22)

    %22 (%17, %26)

    26. Hafta

    Klinik Yanıt

    %27 (%22, %31)

    %37 (%32, %42)*

    Klinik Remisyon

    %18 (%14, %22)

    %29 (%25, %34)*

    Hem 6. hem 26. Hafta

    Klinik Yanıt

    %16 (%12, %20)

    %23 (%18, %28)*

    Klinik Remisyon

    %10 (%7, %13)

    %14 (%11, %18)

    istatistiksel olarak önemli olmuş ve klinik yanıtın devamlılığını göstermiştir. Tablo A Çalışma CH1 a€“ Klinik Yanıt ve Remisyon, Genel Çalışma Popülasyonu

    Çalışma CH2

    Çalışma CH2, aktif Crohn hastalığı olan hastalarda randomize bir tedaviden çekilme çalışması olmuştur. Çalışmaya giren tüm hastalar, başlangıçta 0, 2 ve 4. haftalarda CIMZIA 400 mg ile dozlanmış ve daha sonra 6. haftada klinik yanıt (CHAİ skorunda en az 100 puanlık azalma olarak tanımlanmaktadır) için değerlendirilmiştir. 428 klinik yanıt verenden oluşan bir grup, 8. haftadan başlayarak 24. haftaya kadar idame tedavisi olarak her dört haftada bir CIMZIA 400 mg veya plasebo almak üzere 6. haftada randomize edilmiştir. Yanıt vermeyenler 6. haftada çalışmadan çekilmiştir. Son değerlendirme, 26. haftadaki CHAİ skoruna dayanmıştır. Tedaviden çekilen veya kurtarma tedavisi alan hastaların klinik yanıtta olmadığı kabul edilmiştir. Randomize edilen, yanıt veren üç hasta çalışma enjeksiyonu almamış ve ITT analizinden dışlanmıştır.

    Klinik yanıt ve remisyon için bulgular Tablo B'de gösterilmektedir. 26. haftada, 6. haftada yanıt verenlerin istatistiksel açıdan önemli ölçüde daha büyük oranı, plasebo alan grupla karşılaştırıldığında, CIMZIA ile tedavi edilen grupta klinik yanıt ve klinik remisyonda olmuştur.

    Tablo B Çalışma CH2 a€“ Klinik Yanıt ve Klinik Remisyon

    Zaman noktası

    Yanıt veya Remisyon %'si (%95 GA)

    CIMZIA 400 mg x 3 +

    Plasebo N=210

    CIMZIA

    400 mg N=215

    26. Hafta

    Klinik Yanıt

    %36 (%30, %43)

    %63 (%56, %69)*

    Klinik Remisyon

    %29 (%22, %35)

    %48 (%41, %55)*

    İmmünosupresanlar ve kortikosteroidlerin başlangıçtaki kullanımının, CIMZIA'ya verilen klinik yanıt üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır.

    Romatoid artrit

    RA-I (RAPID 1) ve RA-II (RAPID 2) isimli Amerikan Romatoloji Koleji (ACR) kriterleri'ne göre aktif romatoid artrit teşhisi konmuş 18 yaş ve üzeri hastalarda yapılan 2 randomize, plasebo-kontrollü, çift-kör klinik çalışmada CIMZIA'nın etkililiği ve güvenliliği değerlendirilmiştir. Başlangıç öncesi, hastaların her birinin 9a€˜un üzerinde şiş ve hassas eklemi ve en az 6 aylık aktif romatoid artrit geçmişi bulunmaktadır. CIMZIA, her iki çalışmada da 2 ay için haftalık en az 10 mg'lık stabil dozlarda minimum 6 aylık bir süre için oral MTX ile kombine halde subkutan olarak uygulanmıştır. CIMZIA'nın MTX'dan ayrı olarak DMARD'lar ile kombine kullanımına ait bir deneyim bulunmamaktadır.

    Daha önce DMARD kullanmamış (DMARD-naif) aktif romatoid artriti olan yetişkin hastalarda yapılan randomize, plasebo-kontrollü, çift-kör bir klinik çalışmada (C-EARLY) CIMZIA'nın etkililiği ve güvenliliği değerlendirilmiştir. C-EARLY çalışmasında hastalar 18 yaş ve üzerinde, 4 ve daha fazla şiş ve hassas eklemi olan ve 1 yıl içinde orta ila ağır şiddette aktif ve progresif RA tanısı konmuş olmalıdır (2010 ACR/Avrupa Romatoloji Cemiyetleri (EULAR) sınıflandırma kriterlerinde belirlendiği gibi). Başlangıçta, hastalara ortalama 2,9 aydır RA tanısı konmuştur ve hastalar DMARD naiftir (MTX dahil). CIMZIA ve plasebo tedavi kolundaki hastaların her ikisine de 0. haftadan itibaren MTX başlanmış (10 mg/hafta) ve 8. hafta itibarı ile tolere edilebilen maksimum doza kadar titrasyon yapılmış (minimum 15 mg/hafta, maksimum 25 mg/hafta olmasına izin verilmiştir) ve çalışma boyunca korunmuştur (plasebo ve CIMZIA için 8 haftadan sonra ortalama MTX dozu sırasıyla 22,3 mg/hafta ve 21,1 mg/haftadır.).

    Tablo 1: Klinik çalışma tanımı

    Çalışma

    numarası

    Hasta sayısı

    Aktif doz rejimi

    Çalışma amacı

    RA-I

    (52 hafta)

    982

    MTX ile 400 mg (0,2,4. hafta) MTX ile 2 haftada bir 200 mg veya 400 mg

    Yapısal hasarın inhibisyonu ve belirti ve bulgularının tedavisi için değerlendirme

    Ko-primer sonlanım noktaları: 24. haftada ACR 20 ve 52.haftada mTSS'de başlangıçtan değişim

    RA-II

    (24 hafta)

    619

    MTX ile 400 mg (0,2,4. hafta) MTX ile 2 haftada bir 200 mg veya 400 mg

    Yapısal hasarın inhibisyonu ve belirti ve bulgularının tedavisi için değerlendirme

    Primer sonlanım noktası: 24. haftada ACR 20

    C-EARLY

    (52 haftaya kadar)

    879

    MTX ile 400 mg (0,2,4. hafta) MTX ile 2 haftada bir 200 mg

    DMARD-naif hastalarda yapısal hasarın inhibisyonu ve belirti ve bulgularının tedavisi için değerlendirme

    Primer sonlanım noktası:

    52.haftada sürdürülebilir

    remisyon* gösteren hastaların oranı

    mTSS: modifiye Total Sharp Skoru

    *52. haftada sürdürülebilir remisyon 40 ve 52. haftanın her ikisinde DAS28[ESR]<2,6 olarak tanımlanmıştır.

    Belirti ve bulgular:

    Klinik çalışmalar RA-I ve RA-II'nin sonuçları Tablo 2'de gösterilmiştir. Sırasıyla her iki klinik çalışmada da plaseboya kıyasla 1. Hafta ve 2.Hafta'dan istatistiksel açıdan daha büyük ACR 20 ve ACR 50 cevapları elde edilmiştir. 52. Hafta (RA-I) ve 24. Hafta (RA-II) boyunca cevaplar korunmuştur. RA-I'de başlangıçta aktif tedaviye randomize edilen 783 hasta arasından, 508'i

    52 haftalık plasebo kontrollü tedaviyi tamamlamış ve açık etiketli ek çalışmaya girmiştir. Bunların arasından, 427'si 2 yıllık açık etiketli takip çalışmasını tamamlamıştır ve bu nedenle toplamda 148 haftalık bir süre CIMZIA'ya maruziyet olmuştur. Bu zaman noktasında gözlenen ACR20 cevap oranı %91'dir. 28 Eklemin Değerlendirildiği Hastalık Aktivite İndeksi a€“ Eritrosit Sedimantasyon Hızı (DAS28 (ESR))'de başlangıçtan düşme (RA-I), plaseboya kıyasla 52. Haftada (RA-I) ve 24. Haftada (RA-II) anlamlı ölçüde daha büyüktür (p<0,001) ve açık etiketli ek çalışmadan RA-I'e kadar 2 yıl boyunca bu durum korunmuştur.

    Tablo 2: RA-I ve RA-II klinik çalışmalarda ACR cevabı

    Çalışma RA-I

    Metotreksat kombinasyonu (24 ve 52. haftalar)

    Çalışma RA-II Metotreksat kombinasyonu (24. hafta)

    Cevap

    Plasebo + MTX N=199

    CIMZIA 200 mg +

    MTX, iki haftada bir N=393

    Plasebo + MTX N=127

    CIMZIA 200 mg +

    MTX, iki haftada bir N=246

    ACR 20

    24. Hafta

    52. Hafta

    %14

    %13

    %59**

    %53**

    %9

    N/A

    %57** N/A

    ACR 50

    24.Hafta 52.Hafta

    %8

    %8

    %37**

    %38**

    %3

    N/A

    %33** N/A

    ACR 70

    24.Hafta 52.Hafta

    %3

    %4

    %21**

    %21**

    %1

    N/A

    %16*

    N/A

    Majör Klinik Cevap*

    %1

    %13**

    CIMZIA vs. plasebo: *p≤0,01, **p<0,001