5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Herediter anjiyoödemde kullanılan ilaçlar, C1 inhibitörü, plazma kaynaklı.

ATC kodu: B06AC01.

Etki mekanizması

C1 inhibitörü, bir serin proteaz inhibitörü olarak, serpin protein süper ailesinin üyesidir. Serpinlerin ana fonksiyonu serin proteazların aktivitesinin düzenlenmesidir. C1 inhibitörü, olgun haliyle 105 kD'lik bir görünür molekül ağırlığına sahip, 478 amino asitten oluşan, plazmada bulunan tek zincirli bir glikoproteindir.

C1 inhibitörü, lektin yolağındaki mannoz bağlayıcı lektinle ilişkili serin proteazların yanı sıra, klasik yolakta kompleman sistemin ilk komponentinin (C1) aktif enzim alt ünitelerinden ikisi olan C1r ve C1s'i bağlayarak kompleman sistemi inhibe etmektedir. Aktive C1 enziminin primer substratı C4'tür ve inhibe edilmeyen C1, C4 düzeylerinin azalması ile sonuçlanmaktadır. C1, kontakt aktivasyonun en önemli inhibitörüdür ve kallikrein ve faktör XIIa'ya bağlanarak ve bunları inaktive ederek, kontakt sistemi ve intrinsik pıhtılaşma yolağını düzenlemektedir. Bu yolaklar enzim amplifikasyon kaskadlarının parçası olduğundan, C1 inhibitörü olmadan, bu yolakların kendiliğinden veya tetikleyici ile indüklenen aktivasyonları karşılanmayan aktivasyona ve şişmeye yol açabilir.

Farmakodinamik etkiler

Klinik çalışmalarda, intravenöz CINRYZE uygulaması, uygulamadan sonraki 1 saat içinde antijenik ve fonksiyonel C1 inhibitörünün sistemik düzeylerinde anlamlı bir artışa yol açmıştır. C1 inhibitörü uygulaması, C1 inhibitörü aktivitesi serum düzeylerini arttırmakta ve şişmeyi veya şişmeye eğilimi kontrol edecek şekilde kontakt, kompleman ve fibrinolitik sistemlerin doğal yollarla düzenlenmesini geçici olarak yeniden sağlamaktadır.

Düşük serum C4 düzeyleri çoğunlukla HAÖ atakları ile korelasyon göstermektedir. CINRYZE ile tedavi 12 saat sonunda C4 düzeylerinin yükselmesine yol açmıştır. C4 aktivitesinde bir artış ile CINRYZE tedavisinin ilişkisini gösterecek şekilde, 12 saatte, tedavi grupları arasında başlangıca göre ortalama değerlerdeki değişimlerde istatistiksel açıdan anlamlı (p=0,0017) bir fark gözlenmiştir (CINRYZE+2,9 mg/dL'ye karşı plasebo+0,1 mg/dL).

Klinik etkililik ve güvenlilik

İki randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmadan (LEVP 2005-1/A ve LEVP 2005-1/B), iki açık etiketli çalışmadan (LEVP 2006-1 ve LEVP 2006-4) ve 2 pediyatrik klinik çalışmadan (0624-203 ve 0624-301) elde edilen veriler, HAÖ'li hastalarda anjiyoödem ataklarının tedavisi ve önlenmesi için CINRYZE'ın etkililiğini göstermiştir.

HAÖ ataklarının tedavisi için CINRYZE

LEVP 2005-1/A çalışmasında randomize, çift kör, plasebo kontrollü, paralel gruplu bir düzen kullanılmıştır; akut HAÖ atakları olan 71 hasta randomize edilmiştir (36 CINRYZE, 35 plasebo). Çalışma, HAÖ atağının başlamasından sonraki 4 saat içinde CINRYZE ile tedavinin, HAÖ atağının tanımlayıcı semptomunda net bir iyileşmenin başladığı zamanda plaseboya göre 2 katın üzerinde bir azalmaya yol açtığını göstermiştir (CINRYZE için medyan 2 saate karşı plasebo için >4 saat, p=0,048). CINRYZE tedavisi ayrıca, HAÖ atağının tamamen çözülmesine kadar geçen zamanda plaseboya karşı 2 katın üzerinde bir azalmaya yol açmıştır (medyan 12.3 saate karşı 31,6 saat, p=0,001). Uygulama sonrası 4 saat içinde tanımlayıcı semptomda net bir iyileşmenin başladığı hasta yüzdesi CINRYZE için %60 ve plasebo için %42 olarak belirlenmiştir (p=0,062). Laringeal HAÖ atakları için açık etiketli CINRYZE ile tedavi edilen 15 hastadan hiçbiri için entübasyon gerekmemiştir.

Açık etiketli LEVP 2006-1 çalışmasında, 101 hasta toplam 609 akut HAÖ atağı için tedavi edilmiştir (hasta başına medyan 3 atak; aralık: 1-57). CINRYZE uygulamasından sonra 4 saat içinde, atakların %87'si tanımlayıcı semptomda net bir iyileşmeye ulaşmıştır. Atakların %95'i için, klinik iyileşme gözlenmiştir ve/veya hastalar 4 saat içinde taburcu edilmiştir. Birden fazla atak geçiren hastalar için, CINRYZE uygulamasından sonra 4 saat içinde yanıt veren atak sayısı ve yanıta kadar geçen zaman oranı, tedavi edilen atak sayısından bağımsız olarak benzerlik göstermiştir. 84 ayrı laringeal HAÖ atağından hiçbiri, CINRYZE tedavisinden sonra entübasyon gerektirmemiştir.

HAÖ ataklarının rutinde önlenmesi için CINRYZE

Çalışma LEVP 2005-1/B randomize, çift kör, plasebo kontrollü, çapraz bir düzen kullanmıştır; 22 hasta etkililik için değerlendirilebilir bulunmuştur (her iki çapraz dönemde randomize ve tedavi edilmiştir). Çalışma, CINRYZE ile profilaksinin HAE atağı sayısında plaseboya göre 2 katın üzerinde bir azalma ile sonuçlandığını göstermiştir (CINRYZE için ortalama 6,3 atağa karşı plasebo için 12,8 atak; p<0,0001). Anjiyoödem atakları da profilaktik CINRYZE terapisi sırasında plaseboya göre daha az ağır (ortalama şiddet skoru 1,3'e karşı 1,9 veya %32 oranında bir azalma, p=0,0008) ve daha kısa süreli (ortalama 2,1 güne karşı 3,4 gün veya %38 oranında azalma, p=0,0004) olmuştur. Profilaktik CINRYZE terapisi sırasında toplam şişme yaşanan gün sayısı plaseboya göre azalmıştır (ortalama 10,1 güne karşı 29,6 gün veya %66 oranında bir azalma, p<0,0001). Buna ek olarak, CINRYZE terapisi sırasında HAÖ ataklarının tedavisi için plaseboya karşı daha az açık etiketli CINRYZE infüzyonu gerekmiştir (ortalama 4,7 infüzyona karşı 15,4 infüzyon veya %70 oranında azalma, p<0,0001).

Açık etiketli LEVP 2006-4 çalışmasında, 146 hasta, 8 gün ila yaklaşık 32 ay arasında değişen (medyan 8 ay) dönemler boyunca HAÖ profilaksisi olarak CINRYZE almıştır. Çalışmaya katılmadan önce, hastalar 3,0'a eşit (aralık: 0,08-28,0) bir medyan aylık HAÖ atak oranı bildirmişlerdir. Profilaktik CINRYZE terapisi sırasında bu oran 0,21 (aralık: 0-4,56) olarak belirlenmiştir ve hastaların %86'sı ayda ortalama en fazla 1 atak yaşamıştır. En az 1 yıl boyunca CINRYZE profilaksisi alan hastalar için, hasta başına aylık atak oranı çalışma öncesi oranlara göre tutarlı şekilde düşük kalmıştır (ayda 0,34 atak).

HAÖ ataklarının prosedür öncesinde önlenmesi için CINRYZE

Açık etiketli CINRYZE klinik program boyunca toplam 91 tıbbi, dental veya cerrahi prosedür öncesindeki 24 saat içinde uygulanmıştır (çocuklarda 40 prosedür ve erişkinlerde 51 prosedür). Prosedürlerin %98'i için, CINRYZE dozundan sonraki 72 saat içinde hiçbir HAÖ atağı bildirilmemiştir.

Pediyatrik popülasyon (6 - 11 Yaş Grubu):

HAÖ Ataklarının Tedavisi için CINRYZE Kullanımı:

Çalışma LEVP 2006-1: Yirmi iki pediyatrik hasta, 121 akut HAÖ atağı nedeniyle tedavi edilmiştir. CINRYZE tedavisinden sonraki 4 saat içinde tanımlayıcı semptomda net bir iyileşmeye ulaşan HAÖ atağı oranı, atakların sırasıyla %89'unun ve %86'sının iyileşmeye ulaşması ile, çalışmaya katılan 22 çocuk (yaş aralığı: 2-17) ve yetişkinler arasında benzerlik göstermiştir.

Çalışma 0624-203: Dokuz hasta (yaş aralığı: 6-11) katılmış ve tek doz CINRYZE verilmiştir: 3 hastaya (10-25 kg) 500 Ünite, 3 hastaya (>25 kg) 1000 Ünite ve 3 hastaya (>25 kg) 1500 Ünite verilmiştir. 9 hastanın tümünde (%100), CINRYZE tedavisinin başlangıcını takiben 4 saat içinde tanımlayıcı bulgularda net bir şekilde rahatlamaya başlanması sağlanmıştır. Medyan aralık 0,5 saattir (aralık: 0,25-2,5 saat): 500 Ünite, 1000 Ünite ve

1500 Ünite'lik CINRYZE gruplarında sırasıyla 1,25, 0,25 ve 0,5 saat. 9 hastanın HAÖ ataklarının çözümünün tamamlanması için medyan aralık 13,6 saat olmuştur (aralık: 1,6- 102,3 saat).

HAÖ Ataklarının Önlenmesi için CINRYZE Kullanımı:

Çalışma LEVP 2006-4: Katılım öncesi, 23 çocuk (yaş aralığı: 3-17), 3,0'lık bir medyan aylık HAÖ atak oranı (aralık: 0,5-28,0) bildirmiştir. CINRYZE profilaksisi (her 3-7 günde 500 Ünite alan 3 yaşındaki bir çocuk hariç olmak üzere her 3-7 günde 1000 Ünite) alırken yapılan çalışmada, çeşitli yaş gruplarından çocuklarda 0,4 değerinde (aralık: 0-3,4) medyan aylık HAÖ atak oranları gözlenmiştir ve çocukların %87'si aylık ortalama en fazla 1 atak bildirmiştir; bu sonuçlar yetişkinlerde gözlenenler ile benzer bulunmuştur.

Çalışma 0624-301: Altı pediyatrik hasta (6 ila 11 yaş) katılmıştır ve iki tedavi dizisinde 12 hafta için haftada 2 dozlamaya randomize edilmiştir (500/1000 Ünite veya 1000/500 Ünite). Her iki dozda da atak sıklığında benzer azalma olmuş ve atakların akut tedavisi için gereklilik, süre ve ciddiyet bakımından klinik yararlılık gösterilmiştir.

Pediyatrik popülasyon (Ë‚6 Yaş Grubu):

6 yaşın altındaki 3 hasta için CINRYZE uygulaması (500 Ünite veya 1000 Ünite), atakların akut tedavisi ve önlenmesinde klinik etkililik ve C1 İnhibitör seviyelerinin artışı ile ilişkilendirilmiştir. Genel olarak CINRYZE uygulaması iyi tolere edilmiştir.

Tüm çalışmalarda, CINRYZE uygulaması ile hem çocuklarda hem de yetişkinlerde infüzyon öncesi değerlere kıyasla infüzyon sonrası antijenik ve fonksiyonel C1 inhibitör düzeylerinde artışlar olmuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

CINRYZE'a ilişkin randomize, paralel gruplu, açık etiketli bir farmakokinetik çalışması, semptomatik olmayan HAÖ'i olan hastalarda yapılmıştır. Hastalar, 1000 Ünite'lik tek bir intravenöz doz veya 1000 Ünite'lik bir doz ve ardından 60 dakika sonra 1000 Ünite'lik ikinci bir doz almışlardır. Başlangıca göre düzeltilmiş konsantrasyon verilerinden elde edilen fonksiyonel C1 inhibitörü için ortalama farmakokinetik parametreler Tablo 2'de sunulmaktadır.

Tablo 2. CINRYZE uygulamasının ardından fonksiyonel C1 inhibitörü için ortalama farmakokinetik parametreler

Parametreler	Tek Doz (1000 Ünite*)	Çift Doz (1000 Ünitelik doz ve ardından 60 dakika sonra ikinci bir 1000 Ünitelik doz)
Cbaşlangıç (U/mL)	0,31 ± 0,20 (n=12)	0,33 ± 0,20 (n=12)
Cmaks (U/mL)	0,68 ± 0,08 (n=12)	0,85 ± 0,12 (n=13)
Başlangıca göre düzeltilmiş Cmaks (U/mL)	0,37 ± 0,15 (n=12)	0,51 ± 0,19 (n=12)
tmaks (saat) [medyan (aralık)]	[1,2 (0,3a€“26,0)] (n=12)	[2,2 (1,0a€“7,5)] (n=13)
EAA(0-t) (U*saat/mL)	74,5 ± 30,3 (n=12)	95,9 ± 19,6 (n=13)
Başlangıca göre düzeltilmiş EAA(0-t) (U*saat/mL)	24,5 ± 19,1 (n=12)	39,1 ± 20,0 (n=12)
CL (mL/dak)	0,85 ± 1,07 (n=7)	1,17 ± 0,78 (n=9)
Eliminasyon yarı ömrü (saat)	56 ± 35 (n=7)	62 ± 38 (n=9)

n=değerlendirilen hasta sayısı

*Geçmişte tayin edilmiş olan potens değerleri, in-house Ünite (U) cinsinden ifade edilir.

Emilim:

HAÖ hastalarına tek bir CINRYZE dozunun intravenöz yolla uygulanmasının ardından, fonksiyonel C1 inhibitörünün serum konsantrasyonu 1 ila 2 saat içinde iki katına çıkmıştır.

Dağılım:

Maksimum serum konsantrasyonu (C) ve serum konsantrasyonu-zaman eğrisi altında kalan alan (EAA), tek dozdan çift doza artış göstermiştir ancak bu artış, doz ile orantılı bulunmamıştır.

Biyotransformasyon:

C1 inhibitörü endojen bir insan plazma proteini olduğundan, birçok düşük molekül ağırlıklı bileşik tarafından sergilenen sitokrom P450 izoenzimleri tarafından metabolize edilme, atılım veya farmakokinetik ilaç-ilaç etkileşimlerine tabi değildir. Bir glikoproteinin metabolizmasının beklenen sonucu, bozunma yoluyla küçük peptitler ve ayrı amino asitlerin oluşumudur. Dolayısıyla, CINRYZE farmakokinetiği ve atılımının renal veya hepatik bozukluktan etkilenmesi beklenmemektedir.

Eliminasyon:

CINRYZE uygulamasının ardından fonksiyonel C1 inhibitörünün ortalama eliminasyon yarı ömrü, tek bir doz için 56 saat ve çift doz için 62 saat olarak belirlenmiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik popülasyon:

Fonksiyonel C1 inhibitörü aktivitesi iki açık etiketli çalışmada çocuklarda ölçülmüştür (bkz. bölüm 5.1). 2 ila <18 yaş arası çocuklarda uygulamadan 1 saat sonra ölçülen fonksiyonel C1 inhibitörü aktivitesinde başlangıca göre gözlenen ortalama artışlar Çalışma LEVP 2006-1'de (tedavi) %20 ila %88 arasında ve Çalışma LEVP 2006-4'te (önleme) %22 ila %46 arasında değişirken, bu değerler erişkinlerde sırasıyla %21 ila %66 ve %25 ila %32 olarak belirlenmiştir. İki ilave çalışmada çocukların (6-11 yaş) plazma seviyeleri değerlendirilmiştir.

Çalışma 624-203'te; vücut ağırlığı baz alınarak 500 Ünite, 1000 Ünite veya 1500 Ünite'lik tek IV CINRYZE dozunu takiben, 9 hastadan plazma C1 INH antijen ve fonksiyonel aktivitesi elde edilmiştir (bkz. bölüm 5.1). Doz sonrasındaki 1 saatte ve 24 saatte, C1 INH antijen seviyelerinde ve fonksiyonel aktivitesinde başlangıç değerlerinin üzerinde artışlar gösterilmiştir.

Çalışma 0624-301'de; 6 hastanın plazma C1 INH antijen ve fonksiyonel aktivitesi, 12 hafta boyunca her 3 veya 4 günde bir, doz-öncesinde ve iki doz seviyesinde (500 Ünite ve 1000 Ünite) CINRYZE IV uygulamasını takip eden 1 saatte ölçülmüştür. Her iki CINRYZE dozu ile C1 INH antijen ve fonksiyonel aktivitesinin uygun plazma seviyeleri elde edilmiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Genel toksisiteye ve üreme toksisitesine ilişkin konvansiyonel çalışmalara dayalı olarak klinik dışı veriler insanlarda hiçbir özel tehlike ortaya koymamaktadır. Hiçbir genotoksisite çalışması yapılmamıştır zira etkin maddenin DNA veya diğer kromozom materyalleri ile doğrudan etkileşmesi mümkün değildir. Fertilite, erken embriyonik ve post-natal gelişim veya karsinojenisite çalışmaları yürütülmemiştir çünkü hayvanlarda yapılan kronik dozlamanın insan proteinine karşı nötralize edici antikor gelişimi ile ilişkili olması beklenecektir.

Toz ve çözücü flakonlarından plastik kapakları çıkartınız.

Flakonu nazikçe ters çeviriniz ve çözelti içine havayı enjekte ediniz. Ardından sulandırılmış CINRYZE çözeltisini enjektöre yavaşça çekiniz.

Flakonu nazikçe ters çeviriniz ve çözelti içine havayı enjekte ediniz. Ardından sulandırılmış CINRYZE çözeltisini enjektöre yavaşça çekiniz.