4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Herediter Anjiyoödemi (HAÖ) olan erişkinlerde, adölesanlarda ve 2 ve üzeri yaşta çocuklarda anjiyoödem ataklarının tedavisi ve atakların önlenmesi amacıyla prosedür öncesi uygulanması.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

CINRYZE tedavisi, HAÖ hastalığı hakkında tecrübeli bir doktor tarafından düzenlenmelidir.

Erişkinler:

Anjiyoödem ataklarının tedavisi

Bir akut atağın ilk belirti veya bulgusu oluştuğunda 1000 IU CINRYZE.

Tedavi başladıktan 60 (altmış) dakika sonra yeterli yanıt alınamayan hastalarda 1000 IU ikinci doz olarak uygulanabilir.

Laringeal atak geçiren hastalarda veya tedaviye geç başlanan hastalarda 1000 IU'luk ikinci doz, 60 (altmış) dakika beklenmeksizin uygulanabilir.

Anjiyoödem ataklarının rutin önlenmesi

Anjiyoödem ataklarının rutin olarak önlenmesinde, önerilen başlangıç dozu her 3 veya 4 günde bir uygulanan 1000 IU CINRYZE'dır. Tedavi zaman aralıkları bireysel yanıta göre ayarlanır. CINRYZE ile düzenli profilaksiye duyulan gereksinim, düzenli aralıklarla gözden geçirilmelidir.

Anjiyoödem ataklarının prosedür öncesinde önlenmesi

Tıbbi, cerrahi veya dental bir prosedürden önceki 24 saat içinde 1000 IU CINRYZE.

Uygulama şekli:

Sadece intravenöz kullanım içindir.

Sulandırılmış ürün, dakikada 1 mL'lik bir hızda intravenöz enjeksiyon yoluyla uygulanmalıdır.

Uygulamadan önce tıbbi ürünün sulandırılmasına ilişkin talimatlar için bölüm 6.6'ya bakınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Bu hastalarla ilgili özel bir çalışma yapılmamıştır. Böbrek veya karaciğer bozukluğu olan hastalarda tedavi, rutin önleme ve prosedür öncesi önleme için doz, erişkinlerde kullanılanın aynısıdır.

Pediyatrik popülasyon:

Adölesanlar:

12 ila 17 yaş arası adölesanlarda tedavi, rutin önleme ve prosedür öncesi önleme için doz, erişkinlerde kullanılanın aynısıdır.

Çocuklar:

2 yaşından küçük çocuklarda CINRYZE'ın güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. 6 yaşından küçük çocuklarda dozlama önerilerini destekleyen veriler çok sınırlıdır. Güncel olarak mevcut veriler bölüm 4.8, 5.1 ve 5.2'de tarif edilmektedir.

Anjiyoödem ataklarının tedavisi

Anjiyoödem ataklarının prosedür öncesi önlenmesi

Anjiyoödem ataklarının rutin önlenmesi

2 ila 11 yaş, > 25 kg: Akut atağın ilk belirti veya bulgusu oluştuğunda 1000 IU CINRYZE. Tedavi başladıktan 60 dakika sonra yeterli yanıt alınamayan hastalarda, ikinci bir 1000 IU doz uygulanabilir.	2 ila 11 yaş, > 25 kg: Tıbbi, cerrahi veya dental bir prosedürden önceki 24 saat içinde 1000 IU CINRYZE.	6 ila 11 yaş: Anjiyoödem ataklarının rutin olarak önlenmesinde önerilen başlangıç dozu, her 3 veya 4 günde bir 500 IU CINRYZE' dır. Tedavi zaman aralıkları ve dozun, bireysel yanıta göre ayarlanması gerekebilir. CINRYZE ile düzenli profilaksiye duyulan gereksinim düzenli aralıklarla gözden geçirilmelidir.
2 ila 11 yaş, 10-25 kg: Akut atağın ilk belirti veya bulgusu oluştuğunda 500 IU CINRYZE.	2 ila 11 yaş, 10-25 kg: Tıbbi, cerrahi veya dental bir prosedürden önceki 24 saat içinde 500 IU CINRYZE.
Tedavi başladıktan 60 dakika sonra yeterli yanıt alınamayan hastalarda, ikinci bir 500 IU doz uygulanabilir.

Geriyatrik popülasyon:

Bu hastalarla ilgili özel bir çalışma yapılmamıştır. 65 yaş ve üzeri yaşlı hastalarda tedavi, rutin önleme ve prosedür öncesi önleme için doz erişkinlerde kullanılanın aynısıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Trombotik olaylar

Kapiller sızıntı sendromunu önlemek için kardiyak bypass ameliyatı geçiren yenidoğan ve infant bireylerde, bir başka C1 inhibitörü ürünün endikasyon dışı yüksek dozlarının (500 Ünite/kg'a kadar) uygulanması sırasında trombotik olaylar bildirilmiştir. Bir hayvan çalışmasına dayalı olarak, 200 Ünite/kg'nin üzerindeki dozlarda potansiyel bir trombojenik eşik vardır. Trombotik olaylar açısından bilinen risk faktörleri olan hastalar (kalıcı kateter dahil) yakından takip edilmelidir.

*[Geçmişte tayin edilmiş olan potens değerleri; 1 Ünite (U)'nin, 1 mL normal insan plazmasındaki C1 inhibitörü miktarının ortalamasına eşit olduğu bir in-house referans standarta göre belirlenmişti.] Şu anda, IU'nun, 1 mL normal insan plazmasındaki C1 inhibitörü miktarı olarak da tanımlandığı bir uluslararası referans standart (IU) kullanılmaktadır

Virüs güvenliği

CINRYZE, insan plazmasından elde edilmektedir. İnsan plazmasından elde edilen ilaçlar, virüsler ve teorik olarak Varyant Creutzfeldt-Jacob (v-CJD) gibi, çeşitli hastalıklara yol açabilen enfeksiyon yapıcı ajanlar içerebilirler. CINRYZE'da Varyant Creutzfeldt-Jacob hastalığının bulaşma riski teorik olarak minimumken, klasik Creutzfeldt-Jacob hastalığının bulaşma riski hiçbir kanıtla desteklenmez. Alınan önlemlere rağmen, bu tür ürünler halen potansiyel olarak hastalık bulaştırabilir.

Bu tip ürünlerin enfeksiyon yapıcı ajanları bulaştırma riski, plazma verenlerin belirli virüslere önceden maruz kalıp kalmadığının izlenmesi, belirli virüs enfeksiyonlarının halihazırda varlığının test edilmesi ve belirli virüslerin yok edilmesi ve/veya inaktivasyonu ile azaltılmıştır. Bütün bu önlemlere rağmen, bu ürünler hala potansiyel olarak hastalık bulaştırabilirler. Ayrıca, henüz bilinmeyen enfeksiyon yapıcı ajanların bu ürünlerin içerisinde bulunma ihtimali mevcuttur.

HIV, HBV, HCV gibi zarflı virüsler ve HAV gibi zarflı olmayan virüsler için etkili önlemlerin alınmasına dikkat edilmelidir. Parvovirüs B19 gibi zarflı olmayan virüslere karşı alınan tedbirler sınırlı sayıda olabilir. Parvovirüs B19 enfeksiyonu, gebelikte (fetal infeksiyon) ve immün yetmezlik ya da kırmızı kan hücre üretiminde artış olan hastalarda tehlikeli olabilir (hemolitik anemi gibi).

Doktor, bu ilacı hastaya reçete etmeden veya uygulamadan önce hastası ile risk ve yararlarını tartışmalıdır.

Ayrıca,

İnsan plazması kaynaklı C1 inhibitörü ürünlerini düzenli/sürekli alan hastalar için uygun aşılama (Hepatit A ve B) düşünülmelidir.

Aşırı duyarlılık

Herhangi bir biyolojik ürün ile olduğu gibi, aşırı duyarlılık reaksiyonları meydana gelebilir. Aşırı duyarlılık reaksiyonları, anjiyoödem atakları ile benzer semptomlara sahip olabilir. Hastalar ürtiker, yaygın ürtiker, göğüs sıkışması, hırıltı, hipotansiyon ve anafilaksi gibi aşırı duyarlılık reaksiyonlarının erken belirtileri hakkında bilgilendirilmelidirler. Eğer bu semptomlar uygulamadan sonra meydana gelirse, hasta doktorunu hemen bilgilendirmelidir. Anafilaktik reaksiyonlar veya şok durumunda, acil tıbbi tedavi uygulanmalıdır.

Evde tedavi ve kendi kendine uygulama

Bu tıbbi ürünün evde uygulanmasına veya hastanın kendisi tarafından uygulanmasına dair sınırlı veri mevcuttur. Evde tedavi ile ilişkili potansiyel riskler, özellikle aşırı duyarlılık olmak üzere, advers reaksiyonların ele alınmasının yanı sıra uygulamanın kendisi ile de ilgilidir. Bireysel olarak bir hasta için evde tedavi uygulamasına dair karar, tedaviyi yapan doktor tarafından alınmalıdır; doktor, uygun eğitimin verilmesini ve kullanımın belirli aralıklarla gözden geçirilmesini de sağlamalıdır.

Pediyatrik popülasyon

Kapiller sızıntı sendromunu önlemek için kardiyak bypass ameliyatı geçiren yenidoğan ve infant bireylerde, bir başka C1 inhibitörü ürünün endikasyon dışı yüksek dozlarının (500 Ünite/kg'a kadar) uygulanması sırasında trombotik olaylar bildirilmiştir.

Sodyum

Bu tıbbi ürün her flakonunda 1 mmol (23 mg)'den daha az sodyum ihtiva eder (11,5 mg/flakon); yani aslında a€œsodyum içermeza€.

Biyolojik tıbbi ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonlara ilişkin etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Veri yoktur.

Gebelik dönemi

Sınırlı sayıda gebelikte maruz kalma olgularından gelen veriler, C1 inhibitörünün gebelik üzerinde ya da fetüsün/yeni doğan çocuğun sağlığı üzerinde advers etkileri olduğunu göstermemektedir. Bugüne kadar, başka herhangi bir epidemiyolojik veri elde edilmemiştir. Sıçanlarda yapılmış olan, 70 kg ortalama yetişkin vücut ağırlığına göre önerilen insan dozunun (1000 IU) 28 katına kadar olan dozların verildiği üreme çalışmalarında, hiçbir maternal veya embriyofetal etki görülmemiştir. İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Bu nedenle, gebelere ancak kesin endikasyon varsa uygulanmalıdır.

Laktasyon dönemi

C1 inhibitörünün anne sütü ile atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Yenidoğan/infant için risk göz ardı edilemez. Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da CINRYZE tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve CINRYZE tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği /Fertilite

Fertilite, erken embriyonik ve postnatal gelişim veya karsinojenisiteye ilişkin hiçbir spesifik çalışma yürütülmemiştir (bkz. bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Güncel klinik verilere göre, CINRYZE'ın araç ve makine kullanımı üzerinde hafif etkileri görülebilir. Bu nedenle araç veya makine kullanırken dikkatli olunmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Klinik çalışmalarda CINRYZE infüzyonunun ardından gözlenen en yaygın advers reaksiyonlar baş ağrısı ve bulantı olmuştur.

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

Advers reaksiyon sıklıkları, 251 farklı hastayı kapsayan 2 pivot plasebo-kontrollü ve 2 açık- etiketli çalışmaya dayanılarak belirlenmiştir. Sıklık kategorilerini tayin etmek için sadece klinik çalışmalardaki raporlama oranlarına dayanan sıklıklar kullanılmıştır.

CINRYZE tedavisinde görülen istenmeyen etkiler Tablo 1'de, MedDRA Sistem Organ Sınıfına ve mutlak sıklıklarına göre sınıflandırılmıştır. Her sıklık grubundaki istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sıralamasına göre yer almıştır. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmıştır: çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Tablo 1. Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası raporlarda bildirilen istenmeyen etkiler

Sistem Organ Sınıfı	Çok Yaygın	Yaygın	Yaygın olmayan
Bağışıklık sistemi hastalıkları		Aşırı duyarlılık
Metabolizma ve beslenme hastalıkları			Hiperglisemi
Sinir sistemi hastalıkları	Baş ağrısı	Sersemlik
Vasküler hastalıklar			Venöz tromboz, flebit, venöz yanma, sıcak basması
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar			Öksürük
Gastrointestinal hastalıklar	Bulantı	Kusma	Diyare, karın ağrısı
Deri ve deri altı doku hastalıkları		Döküntü, eritem, kaşıntı	Kontakt dermatit
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları			Eklem şişmesi, artralji, miyalji
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar		Enjeksiyon bölgesinde döküntü/eritem, infüzyon bölgesinde ağrı, ateş	Göğüs rahatsızlığı

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımlanması

Venöz tromboz raporlarına göre, altta yatan risk faktörlerinden en yaygını kalıcı bir kateterin varlığı olmuştur.

Enjeksiyon bölgesindeki lokal reaksiyonlar yaygın olmayan sıklıkta gözlenmiştir. Klinik çalışmalarda, lokal reaksiyonlar (enjeksiyon/kateter bölgesinde ağrı, morarma veya döküntü, venöz yanma veya flebit olarak tarif edilen) infüzyonların yaklaşık %0.2'si ile ilişkili olarak ortaya çıkmıştır.

Pediyatrik popülasyon

Klinik çalışmalar sırasında, 61 farklı pediyatrik hasta katılmış ve 2500'den fazla CINRYZE infüzyonuna maruz kalmıştır (2-5 yaş, n=3; 6-11 yaş, n=32; 12-17 yaş, n=26). Bu çocuklar arasında, CINRYZE ile gözlenen advers reaksiyonlar yalnızca baş ağrısı, bulantı, yüksek ateş ve infüzyon bölgesinde eritem olmuştur. Advers reaksiyonların hiçbiri şiddetli olmamıştır ve hiçbiri tıbbi ürünün bırakılmasına yol açmamıştır.

Genel olarak, CINRYZE'ın güvenliliği ve tolerabilitesi çocuklarda, adölesanlarda ve yetişkinlerde benzerdir.

Bulaşıcı ajanlar ile ilgili güvenlilik bilgileri için bölüm 4.4'e bakınız.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirilmesi gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Hiçbir doz aşımı olgusu bildirilmemiştir.

Ters üçgen ile gösterilen delikli şeridi yırtarak toz flakonunun etiketini açınız.

Enjektörü saat yönünde döndürmek suretiyle transfer cihazının açık ucunun tepesine bağlayınız.

Enjektörü saat yönünde döndürmek suretiyle transfer cihazının açık ucunun tepesine bağlayınız.