5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Doğal ve yarı sentetik östrojenler (yalın)

ATC kodu: G03CA03

Etki mekanizması ve farmakodinamik etkiler

CLIMARA kimyasal ve biyolojik olarak endojen insan estradiolü ile aynı olan sentetik 17ß- estradiol içerir. Menopozdaki kadında östrojen üretimi kaybını yerine koyarak menopoz semptomlarını azaltır. Östrojenler menopoz ya da ovariektomi ardından gelişen kemik kaybını önler.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Östrojen eksikliği semptomlarının düzelmesi

Menopoz semptomları tedavinin ilk birkaç haftasında düzelmeye başlar.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

CLIMARA dermal uygulaması sonrası, estradiol sürekli salınır ve sağlam deriden geçerek 7 günlük tedavi periyodu boyunca şekil 1'deki gibi kanda sürekli bir estradiol düzeyi sağlar. Transdermal uygulama sonrası estradiolün sistemik yararlanımı oral uygulamaya göre yaklaşık 20 kat fazladır. Bu fark transdermal yol ile uygulanan estradiolün ilk geçiş etkisine maruz kalmamasına bağlıdır. Estradiole ilişkin major farmakokinetik parametreler aşağıdaki tabloda özetlenmiştir.

Transdermal Salım Sistemi	Günlük salım oranı mg/gün	Uygulama yeri	EAA(0-t- son) ngxh/ml / nmolxh/l	Cmaks pg/ml / pmol/l	C ort pg/ml / pmol/l	tmaks saat	Cmin pg/ml / pmol/l
CLIMARA	0,050	Abdomen	5,44 / 20	55 / 202	35 / 129	26	30 / 110
CLIMARA FORTE	0,100	Abdomen	11,5 / 42	110 / 404	70 / 257	31	56 / 206

Şekil 1: CLIMARA ve CLIMARA FORTE uygulamaları ardından ortalama başlangıç düzeltilmemiş 17-β estradiol konsantrasyonuna karşı zaman profili

Konsantrasyon(pg/ml)

Climara forte Climara

Uygulama sonrası süre(saat)

Dağılım:

Ekzojen östrojenlerin dağılımı, endojen östrojenlerin dağılımına benzerdir. Estradiolün tek intravenöz uygulamadan sonra görünen dağılım hacmi 1 L/kg'dır. Östrojenler kanda büyük ölçüde serum proteinlerine bağlı olarak dolaşır. Estradiolün yaklaşık % 61'i serum albuminine ve % 37'si seks hormonu bağlayıcı globuline (SHBG) bağlıdır.

Biyotransformasyon:

Transdermal uygulamadan sonra, estradiolün biyotransformasyonu, yaklaşık 1'lik bir estradiol/estron serum seviyesi oranı ile gösterilen üreme döneminin erken foliküler fazı sırasında görülen aralık içinde estron ve ilgili konjugatların konsantrasyonlarına yol açar.

Oral estradiol hormon replasman tedavisi boyunca yoğun ilk geçiş metabolizasyonunun sonucu olarak estradiol / estron oranını 0,1'e kadar düşüren fizyolojik olmayan yüksek estron seviyeleri transdermal uygulama ile önlenmektedir.

Transdermal olarak uygulanan estradiolün biyotransformasyonu endojen hormon ile aynıdır: Estradiol temel olarak karaciğerde, ayrıca da ekstrahepatik olarak bağırsak, böbrek, iskelet kasları ve hedef organlarda metabolize edilir. Bu işlemler, tamamı belirgin şekilde daha az östrojenik ve hatta non-östrojenik olan estron, estriol, katekolestrojenler ve bu maddelerin sülfat ve glukuronid konjugatlarının oluşmalarını kapsar.

Eliminasyon:

Tek intravenöz uygulamanın ardından estradiolün total serum klerensi 10-30 ml/dk/kg aralığında büyük değişkenlik gösterir. Estradiol metabolitlerinin belirli kısmı safra yoluyla atılır ve enterohepatik dolaşıma girer.

Estradiolün metabolitleri başlıca sülfat ve glukuronidler şeklinde idrarla atılmaktadır.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

Çoklu 1 haftalık flaster uygulamasının ardından, ne estrodiol ne de estronun birikimi gözlenmemiştir. Dolayısıyla, estradiol ve estron'un kararlı durum serum seviyeleri tek uygulama sonrasında gözlenene uygundur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Estradiolün toksisite profili iyi bilinmektedir. KÜB'ün diğer bölümlerine halihazırda dahil edilenlere ek olarak, reçeteyi yazan hekimlere yönelik hiçbir klinik öncesi veri yoktur.

Primer dermal irritasyon çalışmalarında, CLIMARA flasterlerin uygulanması çıkarırken oluşan mekanik travma ile ilişkili hafif irritasyon ile sonuçlanmıştır. CLIMARA flasterlerin dermal duyarlılaştırma potansiyeli bulunmamaktadır.

Bileşenler (yapışkan matris, destek ve salım dolgusu) üzerinde yapılan çalışmalar, CLIMARA flasterlerinin kullanımıyla ilgili herhangi bir risk göstermemiştir.