5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: İntestinal antiinflamatuvar a€“ antiinfektif ilaçlar. ATC kodu: A07AA11

Etki mekanizması

Rifaksimin bakteriyel enzim DNA'ya bağlı RNA polimerazın beta alt ünitesine geri döndürülemez şekilde bağlanan ve dolayısıyla bakteriyel RNA sentezini inhibe eden rifamisin sınıfının bir antibakteriyel ajanıdır.

Rifaksimin, bağırsak enfeksiyonlarından sorumlu olan Gram pozitif ve negatif, aerobik ve anaerobik bakterilerin çoğuna karşı geniş bir antimikrobiyal spektruma sahiptir.

Mide-bağırsak yolundan çok düşük emilim nedeniyle, rifaksimin bağırsak lümeninde lokal olarak etkimektedir ve klinik olarak invaziv patojenlere karşı etkili değildir.

Direnç mekanizması

Rifaksimin direncinin kazanılmasının temel mekanizması, bakteri RNA polimerazını kodlayan rpoB geninde bir mutasyon içermektedir.

Gezici diyare hastalarından izole edilen bakteriler arasında dirençli alt popülasyon insidansı çok düşüktür.

Gezici ishalden etkilenen kişilerin bağırsak florasına duyarlılıklarındaki değişiklikleri araştıran klinik çalışmalar, rifaksimin ile tedavide üç günlük bir süre boyunca ilaca dirençli Gram pozitif (örn., Enterokok) ve Gram-negatif (E. coli) organizmaların ortaya çıkmasını tespit edemedi.

Normal bağırsak bakteri florasındaki direnç gelişimi; sağlıklı gönüllüler ve İnflamatuvar Bağırsak Hastalığı hastalarında rifaksimin ile tekrar tekrar yüksek dozlarla araştırıldı. Rifaksimin'e dirençli suşlar gelişti, ancak dengesizdi ve gastrointestinal sistemi kolonize etmediler veya rifaksimin'e duyarlı suşları değiştirmediler. Tedavi kesildiğinde dirençli suşlar hızla kayboldu.

Deneysel ve klinik veriler, gezici diyare ile Rifaksimin'in Mycobacterium tuberculosis veya Neisseria meningitidis suşlarını barındıran hastaların tedavisinin, rifampisin direnci için seçilmeyeceğini önermektedir.

Duyarlılık

Rifaksimin absorbe edilmemiş bir antibakteriyel ajandır. In vitro duyarlılık testleri, bakterilerin rifaksimin duyarlılığına veya direncine güvenle tesis etmek için

kullanılamaz. Duyarlılık testi için klinik bir kırılma noktası ayarını destekleyecek yeterli veri mevcut değildir.

Rifaksimin, seyehat edenlerde ishale neden olan patojenler üzerinde in vitro değerlendirildi. Bu patojenler şunlardır: ETEC (Enterotoksigenik E. coli), EAEC (Enteroagregatif E. coli), Non-V cholerae vibrios. Test edilen bakteri izolatları için MIC90, yüksek fekal rifaksimin konsantrasyonları nedeniyle bağırsak lümeninde kolayca elde edilebilen 32 ug / ml idi.

Klinik etkinlik

Remisyona girmiş yetişkin hepatik ensefalopati hastalarında günde iki kez verilen 550 mg rifaksimin tedavisinin etkinliği ve güvenliği, bir Faz 3 çalışması olan, 6 aylık, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışma RFHE300l ile tespit edilmiştir. Bu çalışmada 299 hasta, 6 ay boyunca 550 mg rifaksimin (n= l40) ya da plasebo (n= l59) tedavisi ile randomize edilmiştir. Her iki gruptaki hastaların %90'ından fazlası laktuloz ile beraber tedavi edilmiştir. MELD skoru >25 olan hastalar çalışmaya alınmamıştır.

Primer sonlanım noktası, hepatik ensefalopati atağının görüldüğü zaman olarak belirlenmiş ve bu hastalar çalışmadan çıkarılmıştır. 6 aylık çalışma süresinde, rifaksimin grubundaki l40 hastanın 3l'inde (% 22) ve plasebo grubundaki 159 hastanın 73'ünde (%46) hepatik ensefalopati atağı görülmüştür. Rifaksimin, plaseboyla karşılaştırıldığında, hepatik ensefalopati atak riskini % 58 (p< 0.000l) ve hepatik ensefalopatiyle ilişkili hastaneye yatış riskini % 50 (p < 0.013) azaltmıştır.

Rifaksimin tedavisinin uzun dönemdeki etkinliği ve güvenliği, remisyona giren 322 hastada yapılan RFHE3002 çalışmasında değerlendirilmiştir. Bu çalışmada hastalara en az 24 ay boyunca günde iki kez 550 mg rifaksimin tedavisi verilmiştir. Çalışmaya katılan hastaların 152 tanesi (rifaksimin grubundan 70 kişi, plasebo grubundan 82 kişi) RFHE300l çalışmasından alınmış ve 170 hasta yeni hasta olarak alınmıştır. Hastaların % 88'inde rifaksimin veya plasebo, laktulozla beraber kullanılmıştır.

Rifaksimin ile 24 ay boyunca yapılan tedavi, (OLE çalışması RFHE3002), hastalarda hepatik ensefalopati atağına karşı korumada veya hastane yükünün azaltılmasında herhangi bir kayba neden olmamıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Sıçanlar, köpekler ve insanlardaki farmakokinetik çalışmalar, oral yoldan uygulandıktan sonra rifaksiminin neredeyse hiç emilmediğini (% 1'den az) gösterdi. Sağlıklı gönüllüler ve intestinal mukoza (İltihaplı Bağırsak Hastalığı) hastalarda Rifaksimin terapötik dozlarda uygulanmasını takiben, plazma seviyeleri (en az 10 ng / ml) göz ardı edilebilir. Rifaksimin'in sistemik absorpsiyonu artar ancak kapsamlı uygulamalarda klinik olarak, yağlı bir kahvaltının 30 dakikası içerisinde artmaz.

Dağılım:

Rifaksimin insan plazma proteinlerine orta derecede bağlıdır. In vivo olarak, sağlıklı kişilerde rifaksimin uygulandığında ortalama protein bağlanma oranı % 67.5, karaciğer yetmezliği olan hastalarda% 62'dir.

Biyotransformasyon:

Dışkı ekstraktlarının analizi, rifaksiminin bozulmamış molekül olarak bulunduğunu göstermiştir; bu da, gastrointestinal sistem içerisinden geçişi sırasında bozulmadığı veya metabolize olmadığı anlamına gelmektedir.

Radyo-aktif rifaksimin kullanılan bir çalışmada, rifaksimin boşaltımının idrardaki dozu % 0.025, bulunan dozun <%0.01'i ise insanlarda tespit edilen tek rifaksimin metaboliti olan desasetilrifaksimin olarak bulunmuştur.

Eliminasyon:

Radyoaktif rifaksimin ile yapılan bir çalışma, C-Rifaksimin'in hemen dışlayıcı ve tamamen dışkıyla (verilen dozun % 96,9'u) atıldığını göstermektedir. C rifaksimin idrarla iyileşmesi, verilen dozun % 0.4'ünü aşmamaktadır.

Doğrusallık / Doğrusal Olmayan:

İnsanlarda rifaksimin'e sistemik maruz kalma oranı ve derecesi, rifaksimin erime hızına sınırlı emilim olasılığı ile tutarlı olan, lineer olmayan (doz bağımlı) kinetik ile karakterize edilmiş gibi görünmektedir. Bu kinetik, rifaksiminin dissolüsyon hız limitli absorpsiyon olasılığı ile tutarlıdır.

Özel Popülasyonlar:

Böbrek yetmezliği

Böbrek fonksiyonlarında bozulma bulunan hastalarda rifaksimin kullanımı hakkında hiçbir klinik veri mevcut değildir.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliği olan hastalar için mevcut olan klinik veriler, sağlıklı kişilerde görülen sistemik maruziyetten daha yüksekti. Rifaksiminin sistemik olarak maruz kalması, sırasıyla hafif (Child-Pugh A), orta (Child-Pugh B) ve şiddetli (Child-Pugh C) karaciğer yetmezliği olan hastalarda sağlıklı gönüllülere kıyasla yaklaşık 10, 13 ve 20 kat yüksektir.

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda rifaksimine sistemik olarak maruz kalışındaki artış, rifaksimin gastrointestinal lokal eylem ve düşük sistemik biyoyararlanım ışığında ve ayrıca siroz hastalarında mevcut rifaksimin güvenlik verileri ışığında yorumlanmalıdır.

Bu nedenle doz ayarlaması önerilmemektedir çünkü rifaksimin lokal hareket etmektedir.

Pediyatrik popülasyon

Rifaksiminin farmakodinamiği, herhangi bir yaştaki pediyatrik hastalarda incelenmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Bir sıçan embriyofoetal gelişim çalışmasında yavruların normal gelişimini etkilemeyen ossifikasyonda 300 mg / kg / gün'de hafif ve geçici bir gecikme gözlenmiştir. Tavşanda, gebelik sırasında Rifaksimin'in ağızdan uygulanmasının ardından, klinik olarak ilgili dozlarda fetal iskelet değişiklikleri insidansında bir artış gözlenmiştir.

Bu bulguların klinik önemi bilinmemektedir.