4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

18 yaş ve üzerindeki hastalarda aşikar (overt) hepatik ensefalopati epizodlarının tekrarının azaltılmasında,

Diyare baskın irritabl bağırsak sendromu tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji / Uygulama sıklığı ve süresi:

Doktorun önerisine bağlı olarak dozların miktarı ve sıklığı değiştirilebilir.

Önerilen doz:

COLİDUR FORT günde iki kez kullanılır. Klinik yarar ilaçla 6 ay boyunca tedavi sonucunda oluşur. 6 aylık tedavinin dışındaki tedavide hepatik disfonksiyonun ilerlemesi ile ilgili bireysel yarar ve risklerin dengesi düşünülmelidir.

COLİDUR FORT diyare ağırlıklı irritabl bağırsak sendromunda 14 gün boyunca günde üç kez kullanılır. Semptomları tekrarlayan hastalarda iki kez aynı doz rejimi ile tekrar tedavi edilebilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda rifaksimin uygulamasına dair klinik veri bulunmamaktadır.

Karaciğer yetmezliği:

Rifaksiminin sınırlı sistemik absorbsiyonundan dolayı karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması önerilmemektedir.

Pediyatrik popülasyon:

İlacın etkililiği ve güvenliliği 18 yaşın altındaki çocuklarda kanıtlanmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı ve genç hastalar arasında etkililik ve güvenlilik açısından farklılık göstermediğinden; yaşlılarda farklı dozaj uygulanmasına gerek yoktur.

4.3. Kontrendikasyonlar

Rifaksimine, diğer rifamisinlere veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık durumunda kullanılmamalıdır (bkz Bölüm:6.1).

Kısmi de olsa intestinal obstrüksiyon veya ağır intestinal ülserasyon lezyonları olanlarda kullanılmamalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Clostridium difficile ilişkili diyare:

Clostridium difficile ilişkili diyare (CDAD), rifaksimin de dahil olmak üzere hemen hemen tüm antibakteriyel ilaçlarla rapor edilmiştir. Antibakteriyel ajanlarla tedavi, kolon normal florasında C. difficile'nin aşırı çoğalması ile oluşan değişikliğe sebep olur. CDAD ve psödomembranöz kolit (PMC) ile rifaksimin tedavisinin potansiyel ilişkisi dışlanamaz. C. difficile, CDAD'nin gelişmesine katkı sağlayan toksin A ve B'yi üretir. C. difficile'nin hipertoksin üreten suşları morbidite ve mortaliteyi arttırır ve bu enfeksiyonlar antimikrobiyal tedaviye dirençli olabilir ve kolektomi gerekebilir. CDAD, antibiyotik kullanımını takiben diyare gelişen tüm hastalarda düşünülmelidir. CDAD, antibakteriyel ajanın kullanımından iki ay sonra meydana geldiyse, dikkatlice

tıbbi öykü alınmalıdır. Eğer CDAD'den şüpheleniyorsa ya da CDAD doğrulanmışsa;

C. difficile'ye karşı direkt olarak kullanılmayan fakat kullanımı devam eden antibiyotiğin kesilmesi gerekebilir. Böyle bir durumda CDAD tedavisi için klinikte belirtildiği gibi uygun sıvı ve elektrolit desteği, protein desteği, antibiyotik tedavisi ve cerrahi değerlendirme yapılmalıdır. Candida albicans, antibiyotik ile ilişkili diyarenin gelişimine neden olan patojenlerden birisidir ve günlük 1200 mg rifaksimin verilen hastaların % 20'sinin fekal örneklerinden Candida albicans izole edilmiştir.

İlaca dirençli bakteri gelişimi:

Rifaksimin tedavisi süresince, özellikle uzun süreli tedavi düşünüldüğünde, olası enfeksiyon ve bakteriyel direnç indüksiyonu göz önüne alınmalıdır. Plaseboyla karşılaştırmalı bir çalışmada 6 aylık rifaksimin tedavisini takiben plasebo grubunda herhangi bir vaka görülmezken bu bakteriye karşı etkili olmasına rağmen rifaksimin grubunda 2 Clostridium difficile (C.difficile) enfeksiyonu vakası gözlenmiştir.

Gastrointestinal kanalda anaerobik koşullarda gram negatif ve gram pozitif bakterilerin dirençli mutantlarının seleksiyonunun çok düşük olacağına inanılsa da bu durumun meydana gelmeyeceği kesinlikle dışlanamaz. Bu nedenle hastalarda özellikle uzun süreli rifaksimin tedavisi düşünüldüğü zaman dikkatli olunmalıdır. Rifaksimin ile kısa dönem (5 gün) tedaviden sonra bakteriyel direnç gelişen vakalarda tedavi kesildikten sonra bu dirençli bakterilerin hızla kaybolduğu gözlenmiştir fakat uzun süreli tedaviler için böyle bir veriye ulaşılamamıştır. Anaerobik bakterilerde, özellikle gram negatif basillerde, rifaksimine karşı yeniden duyarlılık gelişimi anaerobik türlere göre daha uzun sürede gerçekleşmektedir.

Şiddetli (Child_Pugh C) karaciğer yetmezliği:

Rifaksiminin sağlıklı gönüllülerde güvenli olduğu gösterilmiştir. Bununla birlikte karaciğer sirozu bu ilacın farmakokinetiğini önemli derecede etkiler. Ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda sistemik maruziyet artmıştır. Kontrol grubu ile karşılaştırıldığında; karaciğer sirozu hastalarındaki plazma ilaç konsantrasyonu on kata varan oranlarda artış göstermiştir. Ciddi hepatik yetmezliği olan hastalarda gözlenen sistemik maruziyete artış; hayvan toksikoloji çalışmalarında görülmemiştir. MELD (Model for End-Stage Liver Disease) skoru <25 olan hastalar için klinik denemeler sınırlıdır. Bu nedenle şiddetli karaciğer yetmezliğinde (Child-Pugh C) ve MELD skoru >25 olan hastalarda COLİDUR FORT dikkatli kullanılmalıdır.

Elektrolit düzensizlikleri:

Rifaksimin tedavisi esnasında serum sodyum ve potasyum konsantrasyonlarında anlamlı artışlar rapor edilmiştir. Elektrolit düzensizliklerinin hepatik ensefalopati gelişimiyle ilişkili olduğu sirotik hastalarda, bu tür değişiklikler için dikkat edilmesi ve önlem alınması gerekir.

K Vitamini sentezi:

Beş gün boyunca günlük 800 mg dozunda rifaksimin tedavisiyle, fekal Escherichia coli sayısında dikkate değer bir azalma olduğu gösterilmiştir. Bu bakteri K vitamini sentezi için önemli olduğundan, sirozlu hastalarda zaten bozulmuş olan pıhtılaşma durumu uzun süreli rifaksimin tedavisiyle daha da bozulabilir.

Diğer rifampisin türevleriyle birlikte kullanım:

Mevcut verilerin yetersiz olması nedeniyle ve bağırsak florasında şiddetli bozulmayla birlikte bilinmeyen sonuçlara neden olma potansiyelinden dolayı rifaksiminin diğer rifampisinlerle birlikte kullanılması önerilmez.

Östrojen içeren oral kontraseptiflerle birlikte kullanım:

Her ne kadar çok sık rapor edilmese de, bağırsak florası üzerine etkisinden dolayı oral östrojenik kontraseptiflerin etkinliği rifaksimin kullanımından sonra azalabilir. Eğer östrojen içeriği 50 µg'dan az olan bir oral kontraseptif kullanılacaksa, ek bir kontraseptif önlemin alınması önerilir.

P-Glikoprotein inhibitörleri ile birlikte kullanımı:

Rifaksiminin P-Glikoprotein inhibitörleri ile eş zamanlı kullanımı, rifaksimine sistemik maruziyeti önemli derecede artırır. Siklosporin gibi P-glikoprotein inhibitorleri ile eş zamanlı rifaksimin kullanımında dikkatli olmak gereklidir. Hepatik yetmezliği olan hastalarda; azalmış metabolizmanın potansiyel additif etkisi ve P- glikoprotein inhibitörlerinin eş zamanlı kullanımı, rifaksimine sistemik maruziyeti daha çok artırabilir.

İdrarda renk değişikliği:

Diğer tüm rifamisin türevlerinde olduğu gibi rifaksiminin sistemik absorpsiyonu da ihmal edilebilir düzeylerdedir (%1'den az). Her ne kadar ilacın absorpsiyonu çok düşük düzeylerde de olsa, hastalar ilaca bağlı olarak idrarda kırmızımsı renk değişikliği olabileceği konusunda bilgilendirilmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Bugüne kadar hiçbir etkileşim tanımlanmamıştır.

Sistemik bir bakteriyel enfeksiyonu tedavi etmek için başka bir rifamisin antibakteriyel ajan kullanan kişilere rifaksimin verilmesine ilişkin bir deneyim yoktur.

İn vitro veriler, rifaksiminin majör sitokrom P-450 (CYP) ilaç metabolizma enzimlerini (CYPslA2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 3A4) inhibe etmediğini göstermektedir. İn vitro indüksiyon çalışmalarında rifaksimin CYP1A2 ve CYP2B6'yı indüklememiş fakat CYP3A4'ü zayıf bir şekilde indüklemiştir.

Sağlıklı deneklerde yapılan klinik ilaç etkileşim çalışmalarında, rifaksiminin CYP3A4 substratlarının farmakokinetiğini anlamlı derecede etkilemediği gözlenmiştir. Fakat hepatik yetmezliği olan hastalarda rifaksimin kullanımında sağlıklı gönüllülere göre daha yüksek sistemik maruziyet görülmektedir. Bu nedenle hepatik yetmezliği olan hastalarda rifaksimin ile eşzamanlı kullanılan CYP3A4 substratlarının (örn. varfarin, antiepileptikler, antiaritmikler, oral kontraseptifler) maruziyeti azalabilir.

Uluslararası normalize oranlarındaki artış ve azalış varfarinden korunan ve rifaksimin reçete edilen hastalarda bildirilmiştir. Birlikte uygulama gerekli ise, uluslararası normalleştirilmiş oran rifaksimin eklenerek ya da kesilerek dikkatlice izlenmelidir. Oral antikoagülanların doz ayarlamaları gerekebilir.

Bir in vitro ça|ışmada, rifaksiminin p_glikoproteinin (p-gp) orta derecede substratl olduğu ve CYP3A4 ile metabolize edildiği ileri sürülmüştür. Rifaksiminin CYP3A4 enzimini inhibe eden ilaçlarla birlikte kullanımının rifaksimine sistemik maruziyeti artırıp artırmadığı bilinmemektedir.

Sağlıklı kişilerde, tek doz rifaksimin (550 mg) ile güçlü bir p-glikoprotein önleyici olan siklosporin (600 mg) eş zamanlı uygulanması, rifaksimin Cmaks ve AUC

değerlerinde ortalama 83 kat ve 124 kat artış ile sonuçlanmıştır. Sistemik maruziyetteki artışın klinik önemi bilinmemektedir.

İn vitro çalışmalarda taşıma sistemleri seviyelerinde meydana gelen potansiyel ilaç- ilaç etkileşimleri incelenmiştir ve bu çalışmalar rifaksimin ile p-gp ve diğer taşıma proteinleri ile atılan diğer bileşikler arasında klinik etkileşimin beklenmediğini ortaya koymaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi, C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlarda özel önerileri destekleyen veriler mevcut değildir. Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar, tedavi süresince tıbben etkili olduğu kabul edilen doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

Gebelerde rifaksimin kullanımına ilişkin klinik veri mevcut değildir ya da çok kısıtlıdır.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/ embriyonal/ fetal gelişim/ doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir (Bkz. kısım 5.3).

Rifaksimin, sıçan ve tavşanlarda teratojenik bulunmamıştır.

Gebe kadınlarda yapılmış yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar bulunmamaktadır. Tedbir olarak, gebelik sırasında rifaksimin kullanımı tavsiye edilmez.

COLİDUR FORT'un risk/yarar oranı doktor tarafından ayrıntılı bir şekilde değerlendirilmeli ve bunun sonucuna göre kullanımına karar verilmelidir.

Laktasyon dönemi

Rifaksiminin ya da metabolitlerinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Bu nedenle emzirilen çocuklardaki potansiyel risk göz ardı edilemez. Emzirmenin ya da COLİDUR FORT tedavisinin kesilmesine ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından zararı ve COLİDUR FORT tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

Rifaksiminin insanlardaki üreme yeteneği üzerine etkisi hakkında bir çalışma bulunmamaktadır.

Hayvan çalışmaları, erkek ve dişinin doğurganlığı açısından doğrudan veya dolaylı, zararlı etkileri belirtmez. (Bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Klinik çalışmalarda baş dönmesi yaptığı rapor edilmiştir fakat bu etki ihmal edilebilir. Bu nedenle araç ve makine kullanırken dikkatli olunması önerilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Advers olaylar sistem organ sınıfı ve sıklığa göre şu yaklaşımla sıralanmıştır: çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100,<1/10); yaygın olmayan ( ≥ 1/1.000, <1/100); seyrek (≥1/10.000, <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Klinik çalışmalar:

Rifaksimin, çift kör klinik çalışmalar ve klinik farmakoloji çalışmalarında plasebo ve diğer antibiyotiklerle karşılaştırılmıştır ve niceliksel güvenlik verisi bulunmaktadır.

Not: Listelenen istenmeyen etkilerin önemli bir bölümü (özellikle gastrointestinal olanlar) tedavi edilen hastalıktan da kaynaklanabilir. Klinik çalışmalarda plasebo ile bildirilenler ile aynı sıklıkla bildirilmiştir.

Diyarenin tedavisinde rifaksimin alan klinik araştırmaların rifaksimin ile ilişkili olduğu düşünülen advers reaksiyonları, organ sistemi ve sıklık ile kategorize edilmiştir.

Rifaksiminin remisyon gösteren hepatik ensefalopati hastalarındaki güvenliği iki çalışmada incelenmiştir. Bu çalışmalardan bir tanesi; randomize, çift kör, plasebo kontrollü faz 3 çalışması olan RFHE300l çalışması ve diğeri de uzun süreli, açık etiketli bir çalışma olan RFHE3002 çalışmasıdır.

RFHE300l çalışmasında 6 ay boyunca günde 2 kez 550 mg rifaksimin kullanan l40 hasta ile plasebo alan l59 hasta karşılaştırılırken; RFHE3002 çalışmasında 322 hastanın (152 hasta RFHE3001 çalışmasından) % 66'sı l2 ay boyunca, % 39'u ise 24

ay boyunca günde 2 kez 550 mg rifaksimin ile tedavi edilmiştir (ortalama maruziyet 512.5 gündür).

Ek olarak, üç destekleyici çalışmada toplam 152 hepatik ensefalopati hastası, 14 gün kadar süreyle günde 600 ila 2400 mg arasında değişen dozlarda rifaksimin tedavisi almıştır.

Aşağıdaki tabloda, plasebo kontrollü RFHE3001 çalışmasından, uzun süreli çalışma olan RFHE3002 çalışmasından ve pazarlama sonrası elde edilen ve rifaksimin ile tedavi edilen hastalarda > % 5 insidansta ve plasebo alan hastalardan daha yüksek insidansta (≥%1) ortaya çıkan tüm advers reaksiyonlar gösterilmiştir:

Enfeksiyon ve enfestasyonlar:

Yaygın olmayan : Clostridium enfeksiyonu, idrar yolu enfeksiyonu, kandidiyazis Seyrek : Pnömoni, selülit, üst solunum yolu enfeksiyonu, rinit

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

Yaygın olmayan : Anemi Bilinmiyor : Trombositopeni

Bağışıklık sistemi bozuklukları :

Bilinmiyor : Anafilaktik reaksiyonlar, anjiyoödem, hipersensitivite

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Yaygın olmayan : Anoreksi, hiperkalemi Seyrek : Dehidrasyon

Psikiyatrik hastalıklar:

Yaygın : Depresyon

Yaygın olmayan : Konfüzyonal durum, anksiyete, insomnia, hipersomnia

Sinir sistemi hastalıkları:

Yaygın : Baş dönmesi, baş ağrısı

Yaygın olmayan : Denge bozukluğu, amnezi, konvülsiyon, dikkat bozukluğu, hipoestezi, bellek bozukluğu

Vasküler hastalıklar:

Yaygın olmayan : Ani sıcak basması

Seyrek : Hipertansiyon, hipotansiyon Bilinmiyor : Presenkop, senkop

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar:

Yaygın : Dispne Yaygın olmayan : Plevral efüzyon

Seyrek : Kronik obstrüktif akciğer hastalığı

Gastrointestinal hastalıklar:

Yaygın : Üst abdominal bölgede ağrı, abdominal şişkinlik, diyare, bulantı, kusma, asit

Yaygın olmayan : Abdominal ağrı, özofageal varis kanaması,ağız kuruluğu, mide rahatsızlığı

Seyrek : Konstipasyon

Hepatobiliyer hastalıklar:

Bilinmiyor : Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Yaygın : Kaşıntı, döküntü Bilinmiyor : Dermatit, egzema

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları:

Yaygın : Kas spazmı, artralji Yaygın olmayan : Miyalji

Seyrek : Sırt ağrısı

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları:

Yaygın olmayan : Dizüri, pollaküri Seyrek : Proteinüri

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın : Periferal ödem Yaygın olmayan : Ödem, ateş Seyrek : Asteni

Yaralanma ve zehirlenme

Yaygın olmayan : Düşme

Seyrek : Konfüzyon,, prosedürel ağrı

Araştırmalar:

Bilinmiyor : Uluslararası normalleştirilmiş oran anormallikleri.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08;

faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Seyahat diyaresi olan hastalarda yapılan klinik çalışmalarda, l800 mg/gün'e kadar olan dozlar hastalar tarafından herhangi bir klinik belirti ortaya çıkmadan tolere edilmiştir. Hatta normal bağırsak florasına sahip hastalarda/deneklerde 7 gün süreyle günde 2400 mg dozunda rifaksimin verilmiş ve yüksek doz ile alakalı herhangi bir klinik semptom gözlenmemiştir.

Rifaksimin doz aşımının tedavisinde semptomatik tedavilerin ve uygun destekleyici tedavilerin uygulanması önerilir.