5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Göz ilaçları -antiinflamatuvar ve antiinfektif kombinasyonu; kortikosteroid ve antiinfektif kombinasyonları.

ATC kodu: S01C A01

Deksametazon: Gözün inflamatuvar durumlarının tedavisinde kortikosteroidlerin etkililiği tespit edilmiştir. Kortikosteroidler anti-inflamatuvar etkilerini, vasküler endotel hücre adezyon moleküllerinin, siklooksijenaz I veya II'nin ve sitokin ekspresyonunun baskılanması yoluyla gösterir. Bu etki, pro-inflamatuvar mediyatörlerin azalmasıyla ve dolaşımdaki lökositlerin vasküler endotele adezyonunun baskılanmasıyla sonuçlanır, böylece iltihaplı oküler dokuda toplanmalarını önler. Deksametazon diğer bazı steroidlere kıyasla mineralokortikoid etkinliği daha az olan, belirgin bir anti-inflamatuvar etki gösteren en güçlü anti-inflamatuvar ajanlardan biridir.

Tobramisin: Tobramisin güçlü, geniş spektrumlu, hızlı bakterisidal bir aminoglikozid antibiyotiktir. Ribozomda polipeptitlerin bir araya gelmesini ve sentezini inhibe ederek, bakteri hücreleri üzerindeki esas etkisini gösterir. Bu kombinasyonda tobramisin, duyarlı bakterilere karşı antibakteriyel koruma sağlamaktadır.

Duyarlı organizmaları orta duyarlı organizmalardan, orta duyarlı organizmaları da dirençli organizmalardan ayıran aşağıdaki MIC kırılma noktalarının S (≤ 4 mcg/mL, R (≥ 8 mcg/mL) olduğu varsayılır: Direnç prevalansı, coğrafi olarak ve belli türler için zamana göre farklılık

gösterebilir ve özellikle ciddi enfeksiyonların tedavisinde direnç ile ilgili yerel bilgi istenir. Direncin lokal prevalansının, en azından bazı enfeksiyon tiplerinde ajanın yararlılığının sorgulanabileceği şekilde olduğu durumlarda, gerektiğinde uzman tavsiyesi alınmalıdır. Aşağıdaki bilgi, bakterilerin COMBİDEX'te bulunan tobramisine karşı duyarlı olup olmayacağı olasılıkları ile ilgili sadece tahmini bir yönlendirmede bulunur.

İzolatları duyarlı ya da dirençli olarak sınıflandıran kırılma noktası tanımları, sistemik olarak uygulanan antibiyotiklerin klinik etkinliğini tahmin etmede faydalıdır. Bununla birlikte, antibiyotikler doğrudan enfeksiyon yerine topikal olarak çok yüksek konsantrasyonlarda uygulandığında, bu kırılma noktaları geçerli olmayabilir. Sistemik kırılma noktaları tarafından dirençli olarak sınıflandırılacak çoğu izolat, gerçekte topikal olarak başarıyla tedavi edilir.

İn vitro çalışmalar tobramisinin, aşağıdaki tabloda listelenen yaygın oküler patojenler ile yaygın deri flora bakterilerinin çoğu cinsine karşı aktif olduğunu göstermiştir.

Kategoriler	Avrupa'da Edinilmiş Direnç Sıklığı
DUYARLI TÜRLER Aerobik Gram-Pozitif Mikroorganizmalar Corynebacterium türleri Staphylococcus aureus Methicillin-S Staphylococcus epidermidis Methicillin-S Diğer koagülaz negatif stafilokoklar	%0-3 %0-3 %0-28 %0-40
Aerobik Gram-Negatif Mikroorganizmalar Acinetobacter türleri Citrobacter türleri	%0 %0
Escherichia coli Enterobacter türleri Haemophilus influenzae	%0 %0 %0
Klebsiella türleri Moraxella türleri Proteus türleri Pseudomonas aeruginosa	%0 %0 %0 %0
ORTA DERECEDE DUYARLI TÜRLER (İn vitro, orta duyarlılık) Aerobik Gram-Negatif Mikroorganizmalar Serratia marcesans
DOÐAL OLARAK DİRENÇLİ ORGANİZMALAR Aerobik Gram-Pozitif Mikroorganizmalar Enterococcus türleri Staphylococcus aureus Methicillin-R Staphylococcus epidermidis Methicillin-R Streptococcus pneumoniae Streptococcus türleri	%50-70 %30-40

Aerobik Gram-Negatif Mikroorganizmalar Burkholderia cepacia Stenotrophomonas maltophilia
Anaerobik Mikroorganizmalar Zorunlu anaerob bakteriler
Diğer Chlamydia türleri Mycoplasma türleri Rickettsia türleri

Metisiline duyarlı (S), Metisiline dirençli (R). Beta-laktam (yani, metisilin; penisilin) direnç fenotipi, aminoglikozit direnç fenotipi ile ilişkili değildir ve her ikisinin de virülans fenotipi ile ilişkisi yoktur. Metisiline dirençli (R) bazı S. aureus cinsleri (MRSA), tobramisine karşı duyarlıdır (MIC: S≤4); bunun aksine metisiline duyarlı (S) bazı S. aureus cinsleri (MSSA) de tobramisine karşı dirençlidir (MIC: S≥8).

Metisiline direnç (R) sıklığı, bazı Avrupa ülkelerinde tüm stafilokokların %50'sine kadar olabilir.

Pediyatrik Popülasyon

tobramisin-deksametazon kombinasyonunun çocuklardaki güvenliliği ve etkinliği, geniş klinik deneyimler ile belirlenmiştir; ancak sadece sınırlı sayıda veri mevcuttur. Bakteriyel konjonktivitlerin tedavisi için tobramisin-deksametazon kombine süspansiyonu ile yapılan bir klinik çalışmada, yaşları 1 ila 17 arasında değişen 29 çocuk hasta, 5 ila 7 gün süreyle her 4 ila 6 saatte bir 1 veya 2 damla tobramisin-deksametazon kombinasyonu ile tedavi edilmiştir. Bu çalışmada, yetişkin ve çocuk hastalar arasında güvenlilik profilinde farklılık gözlenmemiştir.

Diğer bilgiler

Gentamisin ve tobramisin gibi aminoglikozidler arasındaki çapraz direnç enzim modifikasyonları, Adeniltransferaz (ANT) ve Asetiltransferazın (ACC) özgüllüğüne bağlıdır. Bununla birlikte, aminoglikozid antibiyotikler arasındaki çapraz direnç, çeşitli modifiye edici enzimlerin farklılaşan özgüllüklerine bağlı olarak değişkenlik gösterir. Aminoglikozidlere karşı kazanılmış direncin en yaygın mekanizması, plazmid ve transpozonla kodlanmış modifiye edici enzimlerin antibiyotik inaktivasyonudur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Tobramisin, suda kolayca çözünen ve kloroform ve eter gibi organik çözücülerde hemen

hemen hiç çözünmeyen beyaz ya da beyazımsı tozdur.

Deksametazon, suda hemen hemen hiç çözünmeyen beyaz ya da beyazımsı, kristal tozdur.

Tobramisin:

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar tobramisinin, oküler uygulamayı takiben korneadan absorbe olduğunu göstermiştir. Renal fonksiyonu normal olan hastalara sistemik uygulama sonrasında, yaklaşık 2 saatlik bir plazma yarılanma ömrü gözlenmiştir. Tobramisin, varsa çok az biyotransformasyon ile neredeyse sadece glomerüler filtrasyon ile elimine edilir. 2 günlük topikal oküler tobramisin-deksametazon kombinasyon rejimini sonrasında tobramisinin plazma konsantrasyonları, çoğu gönüllüde ölçüm sınırının altında ya da düşük düzeyde (≤0,25 mikrogram/mL) olmuştur.

Deksametazon:

Oküler uygulamayı takiben, deksametazon, korneada ve göz sıvısında 1-2 saat içinde ulaşılan maksimum konsantrasyonlar ile göze absorbe olur. Deksametazonun plazma yarılanma ömrü yaklaşık 3 saattir. Deksametazon metabolitler gibi geniş ölçüde elimine edilir. Tobramisin- deksametazon kombinasyonunun topikal oküler uygulamasını takiben deksametazona sistemik maruziyet düşüktür. Son topikal dozdan sonraki deksametazon pik plazma seviyeleri, art arda iki gün boyunca günde dört kere her göze birer damla tobramisin-deksametazon kombinasyonu uygulanmasının ardından 220 ila 888 pg/mL (ortalama 555 ± 217 pg/mL) arasında değişmiştir.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:

Tobramisinin topikal oküler uygulamasının ardından artan tobramisin doz konsantrasyonlarıyla oküler veya sistemik maruziyet test edilmemiştir. Bu nedenle, topikal oküler dozla maruziyetin doğrusallığı belirlenememiştir. %0.3 tobramisinle %0.033 topikal oküler doz konsantrasyonunda Deksametazon için ortalama C, yaklaşık 25 ng/mL değerinde tobramisin-deksametazon kombinasyonundan daha düşük görünmüştür; fakat bu düşüş dozla orantılı olmamıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler Böbrek/karaciğer yetmezliği

Bu hasta gruplarında tobramisinin ve deksametazonun farmakokinetiği çalışılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon

Topikal oküler tobramisin dahil olmak üzere, aminoglikozitler çocuklar, bebekler ve yenidoğanlarda ciddi gram-negatif enfeksiyonları tedavi etmek için yaygın olarak kullanılmıştır. Tobramisinin çocuklardaki klinik farmakolojisi, sistemik uygulamanın ardından tanımlanmıştır.

İntravenöz dozlama ardından, deksametazon pediyatrik hastalardaki farmakokinetiğinin, yetişkinlerden farklılık göstermediği görülmektedir.

Geriyatrik popülasyon

Yetişkinler ve yaşlılar arasında klinik açından herhangi bir güvenlilik ve etkililik farkı gözlemlenmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı veriler, geleneksel yinelenen doz topikal oküler toksisite çalışmaları, genotoksisite veya karsinojenisite çalışmalarına dayanılarak, tobramisin veya deksametazona topikal oküler maruziyetin insanlar için özel bir tehlike oluşturmadığını göstermiştir. Tobramisin ve deksametazon ile klinik dışı reprodüktif ve gelişimsel çalışmalardaki etkiler, sadece maksimum insan oküler dozajından yeterli ölçüde fazla olduğu düşünülen maruziyetlerde gözlemlenmiştir ve düşük dozda kısa süreli tedavi seyirleri için klinik kullanım açısından az oranda anlamlılık ortaya koymuştur.

Tobramisinin, sıçanlarda veya tavşanlarda teratojenisiteye neden olduğu gösterilmemiştir. %

0.1 deksametazonun oküler uygulaması tavşanlarda fötal anomaliye neden olmuştur. Deksametazonun koryonik gonadotropin ile aşılanmış sıçan modelinde kadın fertilitesi üzerinde olumsuz bir etkisi yoktur.