5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Psikostimülanlar, ADHD tedavisinde kullanılan ajanlar; Santral etkili sempatomimetikler

ATC Kodu: N06BA04

Etki mekanizması:

Metilfenidat HCl santral sinir sistemi stimulanıdır. Dikkat Eksikliği-Hiperaktivite Bozukluğu'ndaki (DEHB) terapötik etki mekanizması bilinmemektedir. Metilfenidatın, presinaptik nöronlara noradrenalinin ve dopaminin gerialımını bloke ettiği ve bu monoaminlerin ekstranöronal aralığa salımını arttırdığı düşünülmektedir. Metilfenidat, - D ve L- izomerlerinden oluşan rasemik bir karışımdır. D-izomeri, L-izomerinden farmakolojik olarak daha aktiftir.

Klinik etkililik ve güvenlik:

Temel klinik çalışmalarda, CONCERTA, hızlı salım IR metilfenidat (IR) ile halihazırda stabilize edilen 321 hastada ve IR metilfenidat ile daha önceden tedavi edilmemiş 95 hastada değerlendirilmiştir.

Klinik çalışmalar, sabah bir kez CONCERTA uygulaması ile ilacın ekinliğinin, izleyen 12 saat boyunca sürdüğünü göstermiştir.

18 ila 65 yaşları arasındaki DEHB'li sekiz yüz doksan dokuz (899) erişkin, 5 ila 13 haftalık üç çift-kör, plasebo kontrollü çalışmada değerlendirilmiştir. CONCERTA için, 18 ila 72

mg/gün'lük bir dozaj aralığında bir miktar kısa süreli etkililik gösterilmiştir, ancak bu, 5 haftanın ötesinde sürekli olarak gösterilmemiştir. Bir çalışmada yanıt tanımlaması, Conners'ın Yetişkin DEHB Derecelendirme Ölçeklerinde (CAARS) DEHB belirtilerinin 5. haftadaki toplam skorun (sonlanım noktası) başlangıçtan en az % 30 oranında azalması olarak yapılmıştır. Son ziyaretlerinde eksik verileri olan kişilerin yanıt alınamayan kişiler olduğu yaklaşımıyla analiz edilen bu çalışmada, plaseboya kıyasla anlamlı derecede daha yüksek oranda hasta, 18, 36 veya 72 mg / gün dozlarda CONCERTA tedavisine yanıt vermiştir. Diğer iki çalışmada, son ziyaretlerinde eksik verilere sahip olan kişiler yanıt verici olmadığı varsayımıyla analiz edildiğinde, CONCERTA'nın plaseboya kıyasla sayısal avantajları olduğu, ancak CONCERTA ve plasebo arasında önceden tanımlanmış yanıt kriterlerini karşılayan hasta oranında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık gösterilmediği belirtilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Günde bir kez olmak üzere tek ve çoklu doz uygulamalarını takiben CONCERTA'nın farmakokinetiğinde hiçbir değişiklik kaydedilmemiştir.

Emilim:

Metilfenidat kolayca emilir. Yetişkinlerde CONCERTA'nın oral yolla uygulanmasını takiben, plazma metilfenidat konsantrasyonları hızla artarak 1 ile 2 saat içerisinde bir başlangıç maksimumuna ulaşır. Bundan sonra birkaç saat içinde konsantrasyon giderek artmaya devam eder. Doruk plazma konsantrasyonlarına 6 ile 8 saatte ulaşılır. Bu aşamanın ardından plazma metilfenidat düzeyleri yavaş yavaş düşmeye başlar. Günde üç kez alınan çabuk salımlı metilfenidatla ilişkili olarak gözlenen doruk ve çukur konsantrasyonları arasındaki dalgalanmalar, günde bir kez alınan CONCERTA ile en aza indirilir. Günde bir kez kullanılan CONCERTA ile çabuk salımlı metilfenidat formülasyonlarının bağıl biyoyararlanımı karşılaştırılabilirdir.

36 yetişkin hastaya günde bir kez 18 mg CONCERTA uygulamasından sonraki ortalama farmakokinetik parametreler Tablo 1'de özetlenmiştir.

Tablo 1 Ortalama ± SS Farmakokinetik Parametreler
PARAMETRELER	CONCERTA (günde tek doz 18 mg) (n=36)
C(ng/ml)	3,7 ± 1
T(saat)	6,8 ± 1,8
EAA(ng.saat/ml)	41,8 ± 13,9
t(saat)	3,5 ± 0,4

Günde bir kez olmak üzere tek ve çoklu doz uygulamalarını takiben CONCERTA'nın farmakokinetiğinde hiçbir değişikliğin kaydedilmemiş olması anlamlı bir ilaç birikiminin olmadığını göstermektedir. Günde bir kez olmak üzere çoklu doz uygulaması sonucu elde edilen EAA ve tdeğerleri 18 mg CONCERTA'nın ilk dozundan sonra elde edilenlerle benzerdir.

CONCERTA'nın tek doz 18, 36 ve 54 mg/gün yetişkinlere uygulanmasını takiben metilfenidatın Cve EAAdeğerleri doz ile doğru orantılıdır.

Dağılım:

Yetişkinlerde plazma metilfenidat konsantrasyonları oral uygulamayı takiben bi- eksponensiyal olarak azalmaktadır. CONCERTA'nın oral yolla uygulanmasını takiben metilfenidatın yetişkinlerdeki yarılanma ömrü yaklaşık 3,5 saattir. Metilfenidat ve metabolitlerinin proteinlere bağlanma oranı yaklaşık % 15'tir. Metilfenidatın sanal dağılım hacmi yaklaşık 13 L/kg'dır.

Biyotransformasyon:

Metilfenidat insanlarda, esas olarak de-esterifikasyon yolu ile çok az veya farmakolojik aktiviteye sahip olmayan alfa-fenil piperidin asetik aside (PPA, değişmemiş maddenin yaklaşık 50 katı düzeyde) metabolize edilir. Yetişkinlerde günde bir kez uygulanan PPA'ya metabolize olan CONCERTA'nın metabolizması günde üç kez uygulanan metilfenidatınkine benzerdir. CONCERTA'nın günde bir kez uygulanan tek ve çoklu dozlarının metabolizması benzerdir.

Eliminasyon:

İnsanlara radyoaktif-işaretli metilfenidatın oral yoldan uygulanmasından sonra radyoaktivitenin yaklaşık % 90'ı idrarda saptanmıştır. İdrardaki ana metabolit, dozun yaklaşık

% 80'ine karşılık gelen PPA'dır.

CONCERTA verilmesinden sonra yetişkinlerde metilfenidat eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 3,5 saattir. Oral uygulamanın ardından, 48 - 96 saat içinde dozun yaklaşık olarak % 90'ı idrar,

% 1-3'ü dışkı ile metabolitleri halinde atılır. Az miktarda değişmemiş metilfenidat idrarda (% 1'den az) bulunmuştur. İdrardaki ana metabolit, alfa-fenil-piperidin asetik asit (% 60 - 90)'tir.

Doğrusallık /Doğrusal olmayan durum:

CONCERTA'nın günde bir kez, 18, 36 ve 54 mg dozlarda sağlıklı yetişkinlere uygulanmasının ardından, d-metilfenidat için Cve EAAdeğerleri doz-orantılı iken l- metilfenidat'ın Cve EAAdeğerleri dozla orantılı olarak artmamıştır. CONCERTA uygulamasından sonra, l-izomerinin plazma konsantrasyonları, d-izomerinin plazma konsantrasyonlarının yaklaşık 1/40'ıdır.

Sağlıklı yetişkinlerde, 54-144 mg/gün dozda, günde bir kez uygulanan CONCERTA dozlarının tek ve çoklu doz uygulaması doğrusaldır ve toplam metilfenidat ve ana metaboliti olan PPAA için Cve EAA değerleri doza bağımlıdır. Tek doz ve kararlı durum (4.gün) klerens ve yarı-ömür parametreleri benzerdir ve metilfenidatın farmakokinetiğinin zamana bağımlı olmadığını göstermektedir. 54-144 mg/gün dozlarda metabolitin ana ilaca oranı tek doz ve çoklu doz uygulaması sonrasında sabittir.

18-72 mg/gün CONCERTA uygulanan, 13a€“16 yaş arasındaki DEHB'li adolesanlarda yapılan çoklu doz çalışmasında, d- ve toplam metilfenidatın ortalama Cve EAAdeğerleri, doz ile orantılı olarak artış göstermiştir.

Besinlerin etkisi :

Yağ açısından zengin bir kahvaltıdan sonra veya aç karnına hastalara CONCERTA verildiğinde ilacın farmakokinetiğinde ya da farmakodinamik özelliklerinde farklılık gözlenmemiştir. Yiyecek varlığında veya yokluğunda doz ayarlanmasına ilişkin bir veri yoktur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet:

Sağlıklı yetişkinlerde CONCERTA'nın doza-uyarlanmış ortalama EAAdeğerleri, erkeklerde 36,7 ng.saat/ml ve kadınlarda 37,1 ng.saat/ml'dir; iki grup arasında fark görülmemiştir.

Irk:

CONCERTA alan sağlıklı yetişkinlerde doza-uyarlanmış EAAetnik gruplar arasında tutarlılık göstermiştir; bununla birlikte, çalışmaya katılan hasta gruplarının büyüklükleri, farmakokinetikteki etnik farklılıkları saptamaya yetecek boyutta olmayabilir.

Yaş:

6 yaşından küçük çocuklarda CONCERTA'nın farmakokinetiğine ilişkin çalışma yapılmamıştır. 7-12 yaş arası çocuklarda CONCERTA'nın farmakokinetiği 18, 36, 54 mg

sonrası şu şekildedir (ort. +/- SH): Sırasıyla C6  1,3, 11,3  2,6 ve 15  3,8 ng/mL,

sırasıyla T9,4  0,02, 8,1  1,1, 9,1  2,5 saat ve sırasıyla EAA -50,4  7,8, 87,7

 18,2, 121,5  37,3 ng.saat/mL.

Böbrek yetmezliği:

CONCERTA'nın böbrek yetmezliği olan hastalarda kullanımına ilişkin deneyim mevcut değildir. İnsanlara radyoaktif olarak işaretlenmiş metilfenidat uygulanmasından sonra metilfenidat büyük ölçüde metabolize olmuştur ve radyoaktivitenin yaklaşık % 80'i idrarda PPA olarak atılmıştır. Metilfenidatın klerensinde renal klerens önemli bir yol olmadığı için, böbrek yetmezliğinin CONCERTA'nın farmakokinetiği üzerinde çok az bir etki yaratması beklenir.

Karaciğer yetmezliği:

CONCERTA'nın karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanımına ilişkin deneyim mevcut değildir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenisite

Farelerde ve sıçanlarda yürütülen yaşam boyu karsinojenisite çalışmalarında, sadece erkek farelerde malign karaciğer tümörleri sayısında artış kaydedilmiştir. Bu bulgunun insanlardaki önemi bilinmemektedir.

Metilfenidatın, klinik dozdan düşük çeşitli dozlarında fertilite veya üreme performansına etkisi bulunmamaktadır.

Hamilelik- embriyonal/ fötal gelişme

Metilfenidatın sıçanlarda ve tavşanlarda teratojenik olduğu düşünülmemektedir. Sıçanlarda maternal toksik dozlarda fötal toksisite (toplam yavru kaybı) ve maternal toksisite saptanmıştır.