CONVULEX CR 500 mg 50 tablet Farmakolojik Özellikler
Liba Laboratuarları A.Ş.
[ 3 February 2012 ]
Liba Laboratuarları A.Ş.
[ 3 February 2012 ]
Farmakoterapötik grubu: Antiepileptikler, yağ asidi türevleri
ATC kodu: N03AG01
Etki mekanizması:
Valproat etkisini esas olarak merkezi sinir sistemi üzerinde oluşturur.
İnsanda birçok değişik nöbet tipinde ve hayvanlarda birçok farklı konvülziyon tipinde antikonvülzan etki göstermektedir.
Valproatın en olası etki mekanizması beyinde gama amino bütirik asit (GABA) sentezi veya metabolizması üzerine etkiyerek GABA'nın inhibitör etkisinin güçlendirilmesidir.
Valproatın etki mekanizmasının, GABA metabolizmasına presinaptik etkiyle ve/veya nöron zarındaki iyon kanallarına doğrudan postsinaptik etkiyle, GABA'nın aracılık ettiği inhibisyonun güçlendirilmesine bağlı olduğu kabul edilmektedir.
Farmakodinamik etkiler:
Valproat üzerinde yapılan deneysel ve klinik çalışmalar iki tip antikonvülsan etkinin olduğunu öne
sürmektedir.
Klinik etkililik:
Birincisi, valproatın plazma ve beyindeki konsantrasyonlarına bağlı direkt farmakolojik etkidir. İkincisi ise, muhtemelen beyinde bulunan valproatın metabolitlerine, nörotransmiterlerin değişimlerine veya doğrudan membran etkilerine bağlı olduğu gözüken dolaylı etkidir. Bu hipotez genellikle valproat kullanımından sonra artan konsantrasyonlardaki gama - aminobütirik asit (GABA) nedeniyle ortaya atılmıştır.
Yavaş dalga uykusunun artması sonucunda uyku ara fazının sürekliliği valproat ile azalır.
Sodyum valproatın bazı in vitro çalışmalarda HIV virüsünün replikasyonunu stimüle ettiği gösterilmiştir; bununla birlikte bu etki hafif olup, dozla ilişkili değildir ve insanlarda gösterilmemiştir.
Emilim: Sodyum valproatın oral uygulama sonrasındaki biyoyararlanımı %100'e yakındır. Oral uygulama sonrasında hızla absorbe olur ve sabit plazma yoğunluğuna 3-4 günde ulaşılır.
Doruk serum konsantrasyonuna ulaşması için geçen süre farmasötik formuna bağlıdır. Bir adet CONVULEX CR tablet alındıktan sonra doruk serum konsantrasyonuna 6.3 ± 0.95 saat içinde ulaşılır. Total ve serbest doruk plazma konsantrasyonları (Cmaks) enterik kaplı kapsül formuna göre daha düşüktür (verilişten sonraki 4. ile 14. saatler arasında Cmaks %25 azalır, ancak görece olarak stabil bir plato izler). Bu düzleşmiş piklerin bir sonucu olarak valproik asit konsantrasyonları daha düzenlidir ve gece gündüz boyunca daha homojen bir dağılım gösterir. Dozun günde 2 defa verilmesini takiben plazma düzeyindeki değişmeler yarıya düşer. Dozlar ile (total ve serbest) plazma konsantrasyonları arasında daha lineer bir ilişki vardır.
Dağılım: Dağılım hacmi esas olarak kanla ve hızlı geçişli hücre dışı sıvılarla sınırlıdır. Valproat
BOS 'a ve beyine geçer.
Valproat başta albümin olmak üzere plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır. Bu bağlanma doza bağlı ve doyurulabilir özelliktedir. Yüksek dozlarda proteinlere bağlanma azalır. Yaşlı hastalarda ve böbrek veya karaciğer fonksiyonları bozuk olan hastalarda plazma proteinlerine bağlanması daha düşüktür.
Terapötik etki için gerekli olan minimum serum konsantrasyonu 40-50 mg/l olup aralık 40 mg/l - 100 mg/l arasındadır. Eğer daha yüksek plazma seviyelerinin gerekli olduğu tespit edilirse, beklenen faydalara karşı, özellikle doza bağımlı etkiler olmak üzere yan etki oluşma riski değerlendirilmedir. Bununla beraber 150 mg/l'nin üstünde seyreden düzeylerde doz azaltılması gereklidir.
Plasenta transferi (Bkz. Bölüm 4.6):
Valproat, hayvan türlerinde ve insanlarda plasenta bariyerini geçer:
hayvan türlerinde valproat plasentayı insanlarda olduğu gibi aşıyor,
Akut toksisite
Valproatla farklı hayvan türlerinde gerçekleştirilen akut toksisite testlerinde saptanan LD50 değerleri, oral uygulama sonrasında 1.200-1.600 mg/kg, intravenöz uygulama sonrasında 750-950 mg/kg olarak bulunmuştur.
Tekrarlanan doz toksisitesi
Oral uygulamada toksik olmayan doz, sıçanlarda 150-200 mg/kg/gün (diyetle) ve köpeklerde 90 mg/kg/gün'dür. Bu yüksek dozlarda sıçanlarda ve köpeklerde, testis dejenerasyonu, lenfoid foliküllerde atrofi ve nörolojik bozukluklar (sedasyon, ataksi, tremor) gözlenmiştir.
Mutajenik ve karsinojenik potansiyel
In vitro ve in vivo mutajenisite testlerinin bazıları negatif bulunmuştur.
Sıçanlarda ve farelerde yapılan karsinojenisite çalışmaları, tolere edilen maksimum doza yakın dozlarda uygulanan valproatın karsinojenik potansiyelinin olmadığını göstermiştir. Sprague Dawley sıçanlarına ve ICR (HA/ICR) farelerine 2 yıl boyunca oral yoldan 80-170 mg/kg/gün dozunda valproik asit uygulanmıştır. Her iki türde de farklı neoplazmlar gözlenmiştir. Başlıca bulgular, yüksek dozda valproik asit alan erkek sıçanlarda, subkutan fibrosarkomaların insidansında istatistiksel açıdan anlamlı bir artış ve valproik asit alan erkek farelerde, selim akciğer adenomları için istatistiksel açıdan anlamlı bir doza-bağlı eğilimdi. Bu bulguların insanlar için önemi bilinmemektedir.
Hayvan çalışmaları, uterus içine valproat maruziyetinin, sıçan ve farelerin işitsel sistemlerinde fiziksel ve fonksiyonel anormalliklerle sonuçlandığını göstermiştir.