4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

COPAXONE, relapsing-remitting multipl sklerozda, geçmiş iki yıl içinde geçirilmiş ve tam ya da kısmi düzelmenin izlendiği en az iki nörolojik disfonksiyon atağıyla karakterize ambulatuvar hastalarda (örn. yardımsız yürüyebilen hastalar) klinik atakların sıklığını azaltmak için endikedir.

COPAXONEprimer ve sekonder progresif MS'te endike değildir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

COPAXONE tedavisine bir nörolog veya MS tedavisinde deneyimli bir hekim gözetiminde başlanmalıdır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinlerde önerilen doz, 40 mg glatiramer asetat ihtiva eden COPAXONE'un haftada üç defa ve en az 48 saat ara ile subkütan enjeksiyonudur.

Hastaların ne kadar süre ile tedavi edilmesi gerektiği şu an için bilinmemektedir.

Uzun süreli tedavi hakkındaki karar, tedaviyi yürüten doktor tarafından izlenen hastaya bağlı olarak alınmalıdır.

Uygulama şekli:

COPAXONEsubkütan yolla enjekte edilmelidir.

Hastalar kendi kendine enjeksiyon teknikleri üzerinde eğitilmeli ve ilk kendi kendine enjeksiyon esnasında ve sonrasındaki 30 dakika için sağlık personeli tarafından denetlenmelidirler.

Her uygulamada farklı bir bölge seçilmelidir. Böylece enjeksiyon uygulanan bölgede herhangi bir iritasyon veya ağrı oluşma ihtimali azaltılacaktır. Enjeksiyon bölgeleri; karın, kollar, kalçalar ve uyluktur.

Her bir COPAXONE40 mg/mL PEN enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır kalem sadece tek kullanımlıktır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek/ Karaciğer yetmezliği: COPAXONEözel olarak renal fonksiyon yetersizliği olan hastalarda çalışılmamıştır (Bkz. Bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon: Çocuklarda ve ergenlerde glatiramer asetatın güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Glatiramer asetatın çocuklarda ve 18 yaş altındaki ergenlerde kullanımı hakkında herhangi bir öneride bulunmak için yeterli bilgi yoktur. Bunun için, COPAXONE bu popülasyonda kullanılmamalıdır.

Geriyatrik popülasyon: COPAXONEözel olarak yaşlılarda çalışılmamıştır.

4.3. Kontrendikasyonlar

COPAXONEglatiramer asetat veya mannitole karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

COPAXONE'un tek tavsiye edilen uygulama yolu subkütandır. İntravenöz veya intramüsküler yollardan uygulanmamalıdır.

Tedaviyi yapan doktor, COPAXONEenjeksiyonunun ardından bir kaç dakika içinde vazodilatasyon (kızarma), göğüs ağrısı, dispne, palpitasyon veya taşikardi gibi reaksiyonlardan en az birinin görülebileceği konusunda hastayı uyarmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8). Bu semptomların çoğu kısa sürelidir ve herhangi bir hasar bırakmadan kendiliğinden geçer. Şiddetli bir advers etki görüldüğünde hasta hemen COPAXONEtedavisini kesmeli ve kendi doktoru ile irtibata geçmeli veya acile başvurmalıdır. Doktorun değerlendirmesine göre semptomatik tedavi uygulanır.

Bu tür reaksiyonlar için özel risk taşıyan hasta gruplarının varlığı hakkında bir kanıt yoktur. Bununla birlikte, önceden mevcut kardiyak rahatsızlıkları olan hastalarda COPAXONEuygulanırken dikkatli olunmalıdır. Bu tür hastalar tedavi boyunca düzenli olarak gözlenmelidir.

Konvülsiyonlar ve/veya anaflaktoid veya alerjik reaksiyonlar nadiren bildirilmiştir.

Ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları (bronkospazm, anafilaksi, ürtiker) nadiren görülür. Eğer reaksiyonlar şiddetliyse, uygun tedavi uygulanmalı ve COPAXONEkullanımı kesilmelidir.

Glatiramer asetat-reaktif antikorlar, COPAXONEile günlük kronik tedavi gören hastaların serumlarında tespit edilmiştir. Antikorların en yüksek seviyeleri, tedavinin ortalama 3-4. aylarında tespit edilmiş olup, bu süreden sonra zamanla azalarak baz değerin biraz üstünde sabitlenmiştir.

Glatiramer asetat-reaktif antikorların nötralize edici olduklarını veya oluşumlarının COPAXONE'un klinik etkinliğini etkilediğini gösteren kanıtlar bulunmamaktadır.

Böbrek yetersizliği olan hastalarda, COPAXONE tedavisi sırasında böbrek fonksiyonları gözlem altında tutulmalıdır. Hastalarda immün komplekslerin glomerüllerde biriktiğine dair bilgi yoktur ancak bu olasılık göz ardı edilemez.

COPAXONEile nadir görülen ciddi karaciğer hasarı vakaları (sarılıklı hepatit, karaciğer yetmezliği ve izole vakalarda karaciğer transplantasyonu dahil) gözlemlenmiştir. (Bkz. Bölüm 4.8). COPAXONEile tedaviye başladıktan günler veya yıllar sonra karaciğer hasarı meydana gelmiştir. Şiddetli karaciğer hasarı vakalarının çoğu, tedavinin kesilmesiyle düzelmiştir. Bazı durumlarda, bu reaksiyonlar aşırı alkol tüketimi varlığında, karaciğer hasarı varlığında veya öyküsünde ve diğer potansiyel hepatotoksik ilaçların kullanımında meydana gelmiştir. Hastalar karaciğer hasarı belirtileri açısından düzenli olarak izlenmeli ve karaciğer hasarı semptomları olması durumunda derhal tıbbi yardım almaları konusunda bilgilendirilmelidir. Klinik olarak önemli karaciğer hasarı durumunda COPAXONE'un kesilmesi düşünülmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

COPAXONEile diğer ilaçlar arasındaki etkileşim tam olarak değerlendirilmemiştir. İnterferon beta etkileşimi ile ilgili veri yoktur.

Eşzamanlı kortikosteroid uygulaması alan glatiramer asetat hastalarında enjeksiyon yeri reaksiyonlarının insidansında bir artış görülmüştür.

İn-vitro çalışmalar kandaki glatiramer asetatın yüksek oranda plazma proteinlerine bağlandığını göstermektedir. Ancak glatiramer asetat fenitoin veya karbamazepini plazma proteinlerinden ayırmamakta, fenitoin veya karbamazepin tarafından da plazma proteinlerinden ayrılmamaktadır. Bununla birlikte teorik olarak COPAXONE, proteine bağlanan maddelerin dağılımını etkileme potansiyeline sahip olduğundan, bu tür ilaçlar ile beraber kullanıldığında hastaların dikkatlice gözlenmesi gerekir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi :B.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) COPAXONEkullanımı sırasında hamile kalmayı planlayan kadınlar doktorunu bilgilendirmelidirler.

Gebelik dönemi

Glatiramer asetat 20 mg/mL'nin gebe kadınlara yönelik mevcut verilerde herhangi bir malformatif veya fetal/neonatal toksisite olduğuna gösteren bir bulgu yoktur. Glatiramer asetat 40 mg/mL'nin kullanımına ilişkin veriler bu bulgularla tutarlıdır. Gebe kadınlara yönelik mevcut verilerde COPAXONE tedavisi ile herhangi bir malformatif veya fetal/ neonatal toksisite olduğuna gösteren bir bulgu yoktur. Bugüne kadar herhangi önemli bir epidemiyolojik veri elde edilmemiştir. Tedbir amaçlı olarak, anneye yararı fetüse oluşturacağı riske daha ağır basmadıkça, hamilelik süresince COPAXONE kullanımından kaçınılması tercih edilmelidir.

Laktasyon dönemi

Fiziko-kimyasal özellikleri ve düşük oral emilimi, yenidoğanların/ bebeklerin insan sütü yoluyla glatiramer asetata maruz kalmasının ihmal edilebilir olduğunu göstermektedir. Glatiramer asetata maruz kalan annelerin emzirilen 60 bebeği ile herhangi bir hastalık modifiye edici tedaviye maruz kalmayan annelerin emzirilen 60 bebeği'nin kıyaslandığı girişimsel olmayan retrospektif bir çalışma ve pazarlama sonrası sınırlı insan verileri, glatiramer asetatın olumsuz etkilerini göstermemiştir.

COPAXONE emzirme döneminde kullanılabilir.

Üreme yeteneği/ Fertilite

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesi göstermemiştir (Bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

COPAXONEun araç ve makine kullanmaya etkisi üzerine herhangi bir çalışma gerçekleştirilmemiştir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Bu bölüm, günde bir defa uygulanan COPAXONE20 mg/mL dört plasebo-kontrollü çalışmadan ve haftada üç defa uygulanan COPAXONE40 mg/mL ile bir plasebo-kontrollü çalışmadan toplanan güvenlilik verilerini sunmaktadır.

Aynı çalışmada COPAXONE20 mg/mL (günlük olarak uygulanır) ve 40 mg/mL (haftada üç kez uygulanır) arasında güvenlilik açısından doğrudan bir karşılaştırma yapılmamıştır.

Günde bir defa uygulanan Copaxone20 mg/mL

Tüm klinik çalışmalarda, en sık görülen yan etki enjeksiyon bölgesindeki reaksiyonlardır ve bu durum COPAXONEkullanan hastaların çoğu tarafından bildirilmiştir. Kontrollü çalışmalarda, bu reaksiyonları en az bir kez bildiren hastaların oranı, COPAXONE20 mg/mL ile tedavide

(%70) plasebo ile enjeksiyona (%37) kıyasla daha fazladır. Enjeksiyon bölgesinde en sık görülen reaksiyonlar; eritem, ağrı, kitle oluşumu, şiddetli kaşıntı, ödem, enflamasyon ve aşırı duyarlılıktır.

COPAXONEkullanan hastalarda, enjeksiyon sonrası birkaç dakika içinde vazodilatasyon, göğüs ağrısı, dispne, palpitasyon veya taşikardi semptomlarının en az biri veya daha fazlası görülebilir. Bu semptomlar, ani enjeksiyon sonrası reaksiyonlar olarak tanımlanır. Ani enjeksiyon sonrası reaksiyonların en az biri, COPAXONE20 mg/mL kullanan hastalar ile plasebo kullanan hastalar karşılaştırıldığında, COPAXONEkullananların %31'i, plasebo kullananların ise %13'ü tarafından bildirilmiştir.

COPAXONEile tedavi edilen hastalarda, Klinik araştırmalardan ve pazarlama sonrası deneyimlerden tespit edilen advers reaksiyonlar aşağıdaki tabloda sunulmaktadır. Klinik araştırmalardan elde edilen veriler, 36 aya kadar COPAXONE 20 mg/mL ile tedavi edilen toplam 512 hasta ve plasebo ile tedavi edilen 509 hastayla sürdürülen dört merkezi, çift kör, plasebo kontrollü klinik çalışmalardan elde edilmiştir. Tekrarlayan ataklar ile seyreden MS (relapsing-remitting MS: RRMS)'te yapılan üç çalışmaya, 35 ay kadar COPAXONE 20 mg/mL ile tedavi edilen 269 hasta ve plasebo ile tedavi edilen 271 hasta dahil edilmiştir. Birinci klinik epizodu yaşayan ve klinik olarak kesin MS geliştirmeye ilişkin yüksek risk taşıdığı belirlenen hastalarda yapılan dördüncü çalışmaya, 36 aya kadar COPAXONE 20 mg/mL ile tedavi edilen 243 hasta ve plasebo ile tedavi edilen 238 hasta dahil edilmiştir.

Çok yaygın (≥ 1/10); yaygın (a‰¥ 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (a‰¥ 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (a‰¥ 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Sistem Organ Sınıfı (SOS)	Çok Yaygın	Yaygın	Yaygın Olmayan	Seyrek	Bilinmiyor
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Enfeksiyon, Grip	Bronşit, Gastroenterit, Herpes Simplex, Otitis Media, Rinit, Dişte abse, Vajinal Kandidiyazis*	Abse, Selülit, Furonkül, Herpes zoster, Pyelonefrit
(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar		Ciltte benign neoplazm, Neoplazm	Cilt Kanseri
Kan ve lenf sistemi hastalıkları		Lenfadenopati*	Lökositoz, Lökopeni, Splenomegali, Trombositopeni, Anormal lenfosit morfolojisi
Bağışıklık sistemi hastalıkları		Hipersensitivite
Endokrin hastalıkları			Guatr, Hipertirodizm

Metabolizma ve beslenme hastalıkları		Anoreksi, Kilo Alımı*	Alkol İntoleransı, Gut, Hiperlipidemi, Kanda sodyum artışı, Serum ferritin azalması
Psikiyatrik hastalıklar	Anksiyete*, Depresyon	Sinirlilik	Anormal Rüyalar, Konfüzyonal Durum, Öfori, Halüsinasyon, Düşmanca Davranış, Mani, Kişilik Bozukluğu, İntihar Girişimi
Sinir sistemi hastalıkları	Baş Ağrısı	Disgözi, Hipertoni, Migren, Konuşma Bozukluğu, Senkop, Tremor*	Karpal tünel sendromu, Kognitif bozukluk, Konvülziyon, Disgrafi, Disleksi, Distoni, Motor Disfonksiyonu, Myoklonus, Nevrit, Nöromusküler blokaj, Nistagmus, Felç, Peroneal Sinir Felci, Stupor, Görme Alanı Defekti
Göz hastalıkları		Diplopi, Göz Bozukluğu*	Katarakt, Korneal Lezyon, Göz kuruluğu, Gözde Hemoraji, Göz Kapağı Ptosisi, Midriyazis, Optik Atrofi
Kulak ve iç kulak hastalıkları		Kulak hastalıkları
Kardiyak hastalıkları		Palpitasyonlar*, Taşikardi*	Ekstrasistoller, Sinüs bradikardisi, Proksismal taşikardi
Vasküler hastalıkları	Vazodilatasyo n*		Varikoz Ven
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları	Dispne*	Öksürük, Mevsimsel Rinit	Apne, Yutma güçlüğü, Epistaksis, Hiperventilasyon, Laringospazm, Akciğer Hastalığı, Boğulma hissi
Gastrointestinal hastalıkları	Bulantı*	Anorektal Bozukluk, Konstipasyon, Diş Çürüğü, Dispepsi, Disfaji, Fekal İnkontinens, Kusma*	Kolit, Kolonik polip, Enterokolit, Erüktasyon, Özofagus Ülseri, Peridontit, Rektal Hemoraji, Tükürük Bezinde Büyüme
Hepatobiliyer hastalıkları		Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik	Kolelityazis, Hepatomegali,	Toksik hepatit, Karaciğer hasarı	Karaciğer yetmezliği
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Döküntü*	Ekimoz, Hiperhidroz, Kaşıntı, Cilt Hastalığı*, Ürtiker	Anjiyoödem, Kontakt Dermatit, Eritema Nodosum, Cilt Nodülü

Kas-iskelet hastalıkları, bağ doku ve kemik hastalıkları	Artralji, Sırt Ağrısı*	Boyun Ağrısı	Artrit, Bursit, Yan Ağrısı, Kas atrofisi, Osteoartrit
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları		İdrar Tutamama, Pollaküri, Üriner Retansiyon	Hematüri, Nefrolityazis, Üriner Kanal Bozukluğu, İdrar Anormalliği
Üreme sistemi ve meme hastalıkları			Memede Dolgunluk, Erektil Disfonksiyon, Pelvik Prolaps, Priapizm, Prostat Rahatsızlığı, Servikal Smear Anormalliği, Testis Rahatsızlığı, Vajinal Hemoraji, Vulvovajinal Rahatsızlık
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları	Asteni, Göğüs Ağrısı*, Enjeksiyon Yeri Reaksiyonları *§, Ağrı*	Üşüme*, Yüzde Ödem*, Enjeksiyon yeri atrofisi, Lokal Reaksiyon*, Periferik Ödem*, Ödem, Pireksi	Kist, Sersemlik hissi, Hipotermi, Enjeksiyon sonrası erken reaksiyon, İnflamasyon, Enjeksiyon yeri nekrozu, Mukoz Membran Bozukluğu
Yaralanma, zehirlenme, prosedürel komplikasyonlar			Aşılama Sonrası Sendromu

* : COPAXONE tedavi grubundaki hastalarda plasebo grubuna kıyasla % 2'den daha (>2/100) fazla oranda görülmüştür. * Sembolü olmayan advers reaksiyonlar %2'ye eşit veya daha düşük olan farkları göstermektedir.

§ : a€˜Enjeksiyon yeri reaksiyonları' terimi (farklı çeşitler), tabloda ayrı şekilde verilmiş olan enjeksiyon yeri atrofisi ve enjeksiyon yeri nekrozu dışında enjeksiyon yerinde gerçekleşen tüm advers olayları içermektedir.

Yukarıda belirtilen dördüncü çalışmada, plasebo kontrollü çalışmadan sonra açık etiketli tedavi aşaması yürütülmüştür (Bkz. Bölüm 5.1). 5 yıla kadar süren açık etiketli takip döneminde COPAXONE 20 mg/mL'nin bilinen risk profilinde bir değişiklik gözlenmemiştir.

Kontrolsüz klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyimlerde glatiramer asetat ile tedavi edilen MS hastalarından seyrek görülen (a‰¥1 / 10.000 ila < 1 / 1.000) anafilaktoid reaksiyon raporları toplanmıştır.

Haftada üç defa uygulanan 40 mg/mL COPAXONE

COPAXONE 40 mg / mL'nin güvenliği, haftada üç kez 40 mg / mL glatiramer asetat ile tedavi edilen 943 hastanın ve plasebo ile 12 ay boyunca tedavi edilen 461 hastanın bulunduğu RRMS hastalarında çift kör, plasebo kontrollü bir klinik çalışmaya dayanarak değerlendirilmiştir.

Genel olarak, haftada üç kez glatiramer asetat 40 mg/mL ile tedavi edilen hastalarda görülen advers ilaç reaksiyonları, halihazırda bilinen 20 mg/mL glatiramer asetat için bilinen ve etiketlenmiş olanlardır. Günde 20 mg/mL uygulanan glatiramer asetat ile karşılaştırıldığında haftada üç kez uygulanan glatiramer asetat 40 mg/mL ile özellikle enjeksiyon bölgesi advers reaksiyonları (ISR) ve enjeksiyondan hemen sonra görülen reaksiyonlar (IPIR) daha az sıklıkta rapor edilmiştir (ISR için: % 70 ve %35,5 ve IPIR için: %31 ve %7,8).

Glatiramer asetat 40 mg/mL olan hastaların % 36'sında ve plasebo alan hastaların % 5'inde enjeksiyon bölgesi reaksiyonları rapor edilmiştir. Glatiramer asetat 40 mg/mL olan hastaların % 8'inde ve plasebo alan hastaların % 2'sinde enjeksiyon sonrası ani reaksiyonları rapor edilmiştir.

Az sayıda spesifik advers olay kaydedilmiştir:

Kontrolsüz klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyimlerde 20 mg/mL glatiramer asetat ile tedavi edilen MS hastalarında seyrek olarak (a‰¥ 1/10.000, < 1/1.000) anafilaktik yanıt görülmüştür. Bu oran 40 mg/mL glatiramer asetat alan hastalarda % 0,3 olarak rapor edilmiştir (Yaygın olmayan:  1/1.000 ila < 1/100).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

COPAXONE ile doz aşımı (300 mg/gün'e kadar) konusunda birkaç vaka bildirilmiştir. Bu vakalar yukarıda belirtilenler dışında herhangi bir istenmeyen etkiyle bağlantılı değildir (Bkz. Bölüm 4.8).

Tedavisi

Doz aşımı durumunda hastalar sıkı takibe alınmalı ve uygun semptomatik ve destekleyici tedaviler uygulanmalıdır.