4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

CORELAR, 34. haftadan önce doğmuş prematüre bebeklerde hemodinamik olarak anlamlı patent ductus arteriozus tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

CORELAR tedavisi sadece yenidoğanlara ait yoğun bakım ünitelerinde deneyimli bir pediatri uzmanı kontrolünde yürütülmelidir.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Tedavi rejimi, 24 saatlik aralıklarla üç kez verilen intravenöz CORELAR infüzyonundan oluşmaktadır. Birinci doz, yaşamın ilk 6 saatinden sonra uygulanmalıdır.

İbuprofen dozu aşağıdaki gibi vücut ağırlığına göre ayarlanır:

a”€ Birinci enjeksiyon: 10 mg/kg

a”€ İkinci ve üçüncü enjeksiyonlar: 5 mg/kg.

Birinci veya ikinci dozdan sonra anüri ya da oligüri bulguları ortaya çıkarsa, bir sonraki doz idrar çıkışı normal düzeylerine dönünceye kadar ertelenmelidir.

Eğer duktus arteriozus son enjeksiyondan sonraki 48 saat içerisinde kapanmazsa veya yeniden açılırsa, yukarıda belirtilen dozlardaki gibi ikinci bir 3 dozluk tedavi rejimi uygulanabilir.

İkinci tedavi rejiminde de durum değişmezse, patent duktus arteriozus cerrahisi gereklidir.

Uygulama şekli:

Sadece intravenöz olarak kullanılır.

CORELAR tercihen seyreltilmeden, 15 dakikadan daha uzun olacak en kısa infüzyon süresinde uygulanmalıdır. CORELAR eğer gerekliyse, %0,9 sodyum klorür ya da %5 dekstroz çözeltileri ile seyreltilebilir. İlacın kullanılmayan kısmı atılmalıdır.

Enjekte edilen toplam çözelti hacmi, uygulanan günlük toplam sıvı hacmi içerisinde dikkate alınmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Ciddi böbrek yetmezliğinde kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3).

4.3. Kontrendikasyonlar

a”€ Etkin madde ya da yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık;

a”€ Yaşamı-tehdit edici enfeksiyon;

a”€ Aktif kanama, özellikle intrakranial veya gastrointestinal hemoraji;

a”€ Trombositopeni veya koagülasyon bozuklukları;

a”€ Anlamlı böbrek bozukluğu;

a”€ Duktus arteriozus açıklığının yeterli pulmoner veya sistemik kan akışının sağlanması için gerekli olduğu konjenital kalp hastalıklarında (örn. pulmoner atrezi, ciddi fallot tetralojisi, şiddetli aort koarktasyonu);

a”€ Bilinen veya şüpheli nekrotizan enterokolit.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

CORELAR kullanılmadan önce hemodinamik olarak anlamlı patent duktus arteriozusun belirlenmesi ve pulmoner hipertansiyon ve duktal-bağımlı konjenital kalp hastalıklarının dışlanması için yeterli ekokardiyografik incelemeler yapılmalıdır.

Hamileliğin 28. haftasından daha önce doğan prematüre bebeklerde, yaşamın ilk üç günü (doğumdan sonraki 6 saat içerisinde başlayan) ibuprofen 5 mg/ml enjeksiyonluk çözeltisinin profilaktik kullanımı pulmoner ve renal advers reaksiyonların artması ile ilişkilendirildiğinden, CORELAR hiçbir gestasyon yaşında profilaksi amacıyla kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1). Özellikle, pulmoner hipertansiyon ile birlikte şiddetli hipoksemi 3 bebekte birinci infüzyonun ilk saati içerisinde ortaya çıkmış ve nitrik oksid inhalasyonu sonrasındaki 30 dakika içerisinde geri çevrilmiştir. Eğer CORELAR infüzyonu sırasında veya sonrasında hipoksemi meydana gelirse, pulmoner basınca özel dikkat gösterilmelidir.

İn vitro ibuprofenin bilirubini albumine bağlanma bölgesinden uzaklaştırdığı gösterildiğinden, prematüre yenidoğan bebeklerde bilirubin ensefalopati riski artmaktadır (Bkz. Bölüm 5.2). Bu nedenle, ibuprofen bilirubin konsantrasyonları belirgin olarak yükselmiş bebeklerde kullanılmamalıdır.

Bir NSAİİ olarak ibuprofen, enfeksiyonun olağan bulgu ve belirtilerini maskeleyebilir. Bu nedenle, CORELAR enfeksiyon varlığında dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.3).

CORELAR, ekstravazasyon ve dokuların tahriş olmasından kaçınmak için dikkatle uygulanmalıdır.

İbuprofen, trombosit agregasyonunu inhibe edebileceğinden, prematüre yenidoğanlar kanama bulguları açısından izlenmelidir.

İbuprofen, aminoglikozidlerin klerensini azaltabileceğinden, ibuprofen ile birlikte kullanılmaları durumunda serum düzeylerinin dikkatli bir şekilde izlenmesi önerilmektedir.

Böbrek ve gastrointestinal fonksiyonların dikkatle izlenmesi önerilmektedir.

Hamileliğin 27. haftasından önce doğan prematüre bebeklerde duktus arteriozus kapanma oranı (%33-50) önerilen doz rejiminde düşük bulunmuştur.

Bu tıbbi ürün her 2 ml dozunda 1 mmol (23 mg)'den daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında a€œsodyum içermeza€.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

CORELAR ile birlikte aşağıdaki ilaçların birlikte kullanılması önerilmemektedir: Diüretikler:

İbuprofen diüretiklerin etkisini azaltabilir; diüretikler dehidrate hastalarda NSAİİ'lerin nefrotoksisite riskini artırabilir.

Antikoagülanlar:

İbuprofen antikoagülanların etkilerini artırabilir ve kanama riskini yükseltebilir.

Kortikosteroidler:

İbuprofen gastrointestinal kanama riski artırabilir.

Nitrik oksit:

Her iki ilaç da trombosit fonksiyonlarını inhibe ettiğinden, iki ilacın kombinasyonu teorik olarak kanama riskini artırır.

Diğer NSAİİ'ler:

Birden fazla NSAİİ'nin birlikte kullanımı advers reaksiyon riskini artırdığından, bu kombinasyonlardan kaçınılmalıdır.

Aminoglikozidler:

İbuprofen aminoglikozidlerin klerensini azalttığından, birlikte kullanılmaları nefrotoksisite ve ototoksisite riskini artırır (Bkz. Bölüm 4.4).

4.6. Gebelik ve laktasyon

Endikasyonu nedeniyle geçerli değildir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Endikasyonu nedeniyle geçerli değildir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Yaklaşık 1000 prematüre yenidoğanın dahil olduğu literatür ve ibuprofen 5 mg/ml enjeksiyonluk çözeltisinin klinik çalışmalarından elde edilen veriler bulunmaktadır. Prematüre yenidoğanlarda bildirilen advers etkilerin nedenselliğini belirlemek, bu etkilerin ibuprofenin

doğrudan etkisi olabileceği gibi patent duktus arteriozusun hemodinamik sonuçlarıyla da ilişkili olabileceğinden, zordur.

İstenmeyen etkiler aşağıdaki sıklık derecelerine göre sıralanmıştır:

Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Advers etkiler her sıklık grubu içerisinde ciddiyetlerine göre azalan bir sıra ile sunulmuştur.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Trombositopeni, nötropeni

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: İntraventriküler hemoraji, periventriküler lökomalazi

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın: Bronkopulmoner displazi* Yaygın: Pulmoner hemoraji

Yaygın olmayan: Hipoksemi*

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Nekrotizan enterokolit, intestinal perforasyon Yaygın olmayan: Gastrointestinal hemoraji

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Oligüri, sıvı retensiyonu, hematüri Yaygın olmayan: Akut böbrek yetmezliği

Araştırmalar

Çok yaygın: Kreatinin düzeyinde artış, kan sodyum düzeyinde azalma

*Doğum yaşı 35 haftadan daha küçük olan 175 prematüre yenidoğan bebeğin dahil olduğu küratif bir klinik çalışmada, 36. haftada bronkopulmoner displazi insidansı indometazin için 13/81 (%16), ibuprofen için 23/94 (%24) olarak bildirilmiştir.

İbuprofen 5 mg/ml enjeksiyonluk çözeltisinin yaşamın ilk 6 saatinde profilaktik olarak uygulandığı bir klinik çalışmada, doğum yaşı 28 haftadan daha küçük olan 3 yenidoğan bebekte pulmoner hipertansiyon ile birlikte şiddetli hipoksemi bildirilmiştir. Bu, birinci infüzyonun ilk saati içerisinde ortaya çıkmış ve nitrik oksid inhalasyonu sonrasındaki 30 dakika içerisinde geri çevrilmiştir. Prematüre neonatlara uygulanan ibuprofen 5 mg/ml enjeksiyonluk çözeltisinin pazarlama sonrası pulmoner hipertansiyon bildirimleri de ayrıca bulunmaktadır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 9).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Prematüre yenidoğan bebeklerde intravenöz ibuprofen ile doz aşımı bildirimi bulunmamaktadır.

Ancak, bebek ve çocuklarda oral olarak uygulanan ibuprofen aşırı dozu tanımlanmıştır: SSS depresyonu, nöbetler, gastrointestinal bozukluklar, bradikardi, hipotansiyon, apne, anormal renal fonksiyon, hematuri gözlenmiştir.

Masif doz aşımlarında (1000 mg/kg'a kadar) koma, metabolik asidoz ve geçici böbrek yetmezliği bildirilmiştir. Tüm hastalar konvansiyonel tedavilerle iyileşmiştir. Sadece bir vakada ölüm kaydedilmiştir: 16 aylık bir bebekte 469 mg/kg doz aşımından sonra nöbet ile birlikte apne atakları ve fatal aspirasyon pnömonisi gelişmiştir.

İbuprofen doz aşımı yönetimi genellikle destekleyici tedavi şeklindedir.