4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

COVERSYL PLUS, halen aynı dozlarda ayrı ayrı perindopril ve indapamid kullanan, kan basıncı regülasyonu sağlanan hastalarda esansiyel hipertansiyonun ikame tedavisinde endikedir. (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5, 5.1)

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji / Uygulama sıklığı ve süresi:

Genel doz tercihen sabahları aç karnına olmak üzere günde tek doz COVERSYL PLUS film kaplı

tablettir. (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5, 5.1)

Uygulama şekli:

Oral kullanım içindir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

İleri derecede ve orta seviyede böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi < 60 ml/dk)

tedavi kontrendikedir.

Normal tıbbi kontrol olarak kreatinin ve potasyumun periyodik takibi gerekir. (bkz. Bölüm 4.4)

Karaciğer yetmezliği:

İleri derece karaciğer yetmezliği olan hastalarda tedavi kontrendikedir.

Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda pozolojiyi değiştirmek gerekmez. (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.2)

Pediyatrik popülasyon:

COVERSYL PLUS'ın pediyatrik popülasyonda etkililiği ve güvenliliği henüz ortaya konmamıştır. Veri bulunmamaktadır.

COVERSYL PLUS çocuklar ve adölesanlar tarafından kullanılmamalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda plazma kreatinin seviyesi yaş, kilo ve cinsiyete göre belirlenmelidir. Tedaviye kan

basıncı ve böbrek fonksiyonlarının kontrol edilmesinden sonra başlanır (bkz. Bölüm 4.4).

4.3. Kontrendikasyonlar

Perindopril ile ilişkili:

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Özel uyarılar

Perindopril ve indapamidde ortak:

Lityum:

Lityum ile perindopril ve indapamid kombinasyonu genel olarak tavsiye edilmemektedir. (bkz. Bölüm 4.5).

Perindopril ile ilişkili:

Renin- anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı:

ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması durumunda hipotansiyon, senkop, hiperkalemi riskinin arttığı ve böbrek fonksiyonunun azaldığına (akut böbrek yetmezliği dahil) dair kanıtlar bulunmaktadır. RAAS'ın dual blokajına yol açtığından ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

Eğer dual blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülürse sadece uzman gözetimi altında yapılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takip edilmelidir.

Diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri birlikte kullanılmamalıdır.

Potasyum tutucu ilaçlar, potasyum takviyeleri veya potasyum içeren tuz ikameleri: Perindoprilin potasyum tutucu ilaçlar, potasyum takviyeleri veya potasyum içeren tuz ikameleri ile kombinasyonu genellikle tavsiye edilmemektedir (bkz. Bölüm 4.5)

Nötropeni/Agranülositoz/Trombositopeni/Anemi:

ADE inhibitörleri kullanan hastalarda nötropeni/agranülositoz, trombositopeni ve anemi vakaları rapor edilmiştir. Böbrek fonksiyonları normal olan ve başka komplikasyonlar bulunmayan hastalarda nötropeni çok nadir görülür. Kollajen vasküler hastalığı olan, immünosüpresan tedavisi gören, allopurinol veya prokainamid kullanan veya bu komplikasyonların birlikte görüldüğü hastalarda, özellikle önceden böbrek fonksiyonlarında sorun varsa, perindopril çok dikkatli kullanılmalıdır. Bu tür hastaların bazılarında ciddi enfeksiyonlar gelişmiş ve birkaç vakada yoğun antibiyotik tedavisine cevap alınamamıştır. Bu tür hastalarda perindopril kullanıldığı takdirde periyodik beyaz kan hücre sayımı yapılması tavsiye edilmektedir ve hastalara herhangi bir enfeksiyon olduğunda (örn. boğaz ağrısı, ateş) hemen bildirmeleri gerektiği anlatılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5 ve 4.8).

Renovasküler hipertansiyon:

ADE inhibitörleriyle tedavi edilmiş bilateral renal arter stenozu veya fonksiyonel tek böbrekte arter stenozu olan hastalarda hipotansiyon ve böbrek yetmezliği riski artmaktadır (bkz. Bölüm 4.3). Diüretikler ile tedavi yukarıda belirtilenleri artıran bir faktör olabilir. Unilateral renal arter stenozu olan hastalarda bile sadece serum kreatinindeki küçük değişiklikler ile böbrek fonksiyon kaybı oluşabilir.

Hipersensitivite/Anjiyoödem:

Perindoprilin de aralarında bulunduğu ADE inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda, nadiren yüzde, ekstremitelerde, dudaklarda, dilde, glottiste ve/veya larinkste anjiyonörotik ödem görülebildiği bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Bu durum tedavi sırasında herhangi bir zamanda görülebilmektedir. Böylesi vakalarda perindopril tedavisi derhal kesilmeli ve hasta ödem ortadan kaybolana dek yakın gözlem altına alınmalıdır.

Ödemin yalnızca yüz ve dudakları etkilediği hallerde, semptomları gidermek üzere antihistaminik ajanlar kullanılabilse de genellikle tedavisiz düzelir.

Anjiyonörotik ödem larinks ödemi ile birlikte ise öldürücü olabilir. Dil, glottis veya larinks etkilenmişse bu havayollarında tıkanmaya neden olabilir. Bu durumda derhal 1/1000'lik subkutanöz adrenalin enjeksiyonu (0,3 - 0,5 ml) yapılmalı ve diğer uygun tedaviler başlatılmalıdır.

ADE inhibitörü kullanan siyah ırka mensup hastalarda, siyah ırka mensup olmayan hastalara

oranla daha fazla anjiyoödem vakası bildirilmiştir.

Önceden ADE inhibitör tedavisi ile ilişkili olmayan anjiyoödem öyküsü bulunan hastalarda ADE inhibitörü tedavisi ile anjiyoödem oluşma riski yüksektir (bkz. Bölüm 4.3).

ADE inhibitörü kullanan hastalarda nadiren intestinal anjiyoödem bildirilmiştir. Bu hastalarda karın ağrısı (kusma veya bulantı ile birlikte veya olmaksızın) görülmüştür; bazı vakalarda öncesinde gelişen fasiyal anjiyoödem yoktu ve C-1 esteraz seviyeleri normaldi. Anjiyoödem teşhisi abdominal CT tarama, veya ultrason veya cerrahi müdahale sonucu konulmuş ve ADE inhibitörü tedavisi kesildikten sonra semptomlar kaybolmuştur. Karın ağrısı şikayeti olan ADE inhibitörü kullanan hastaların ayırıcı tanısına intestinal anjiyoödem dahil edilmelidir.

Perindoprilin sakubitril/valsartan ile kombinasyonu anjiyoödem riskindeki artış nedeniyle kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Perindopril tedavisinin son doz alımının üzerinden 36 saat geçene kadar sakubitril/valsartan tedavisine başlanılmamalıdır. Eğer sakubitril/valsartan tedavisi kesilirse, sakubitril/valsartan'ın son doz alımının üzerinden 36 saat geçene kadar perindopril tedavisi başlatılmamalıdır (bkz.Bölüm 4.3 ve 4.5). ADE inhibitörlerinin NEP (nötral endopeptidaz) inhibitörleri (örn. rasekadotril), mTOR inhibitörleri (örn. sirolimus, everolimus,

temsirolimus) ve DPP-4 inhibitörleri (örn. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) ile birlikte kullanımı anjiyoödem (örn. solunum bozukluğunun eşlik ettiği veya etmediği solunum yolları veya dil şişmesi) riskini artırabilir (bkz. bölüm 4.5). Halihazırda ADE inhibitörü alan bir hastada rasekadotril, mTOR inhibitörleri (örn. sirolimus, everolimus, temsirolimus) ve DPP-4 inhibitörleri (örn. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) başlatılırken dikkatli olunmalıdır.

Desensitizasyon sırasında anafilaktoid reaksiyonlar:

Hymenoptera (arı, eşekarısı) venom desensitizasyon tedavisi uygulanan hastalarda ADE inhibitörleri ile tedavi sırasında nadir olarak hayatı tehlikeye sokabilecek anafilaktik reaksiyonlar gözlemlenmiştir. Desensitizasyon uygulanan alerji hastalarında ADE inhibitörü çok dikkatli olarak başlatılmalı ve venom immünoterapisi uygulanan hastalarda kullanılmamalıdır.

Hem ADE inhibitörü tedavisi hem de desensitizasyon gereken hastalarda en azından geçici olarak ADE inhibitörü tedavisine en az 24 saat ara vermek bu reaksiyonların meydana gelmesini engellemiştir.

LDL aferezi sırasında anafilakttoid reaksiyonlar:

Dekstran sülfat emilimi yoluyla düşük yoğunlukta lipoprotein aferezi ile diyaliz sırasında ADE inhibitörü alan hastalarda nadiren hayatı tehlikeye sokabilecek anafilaktoid reaksiyonlar gözlemlenmiştir. Hem ADE inhibitörü tedavisi hem de düşük yoğunlukta lipoprotein aferezi gereken hastalarda en azından geçici olarak ADE inhibitörü tedavisine 24 saat ara vermek bu reaksiyonların meydana gelmesini engellemiştir.

Hemodiyaliz hastaları:

Yüksek geçirgenlikte membran (örn. AN 69) ile diyaliz sırasında ADE inhibitörü alan hastalarda anafilaktoid reaksiyonlar görüldüğü bildirilmiştir. Bu hastaların diyalizinde farklı bir membran veya farklı sınıf bir antihipertansif ilaç kullanılmalıdır.

Primer aldosteronizm:

Primer hiperaldosteronizmi olan hastalar renin anjiyotensin-aldosteron sistemi üzerinden etki gösteren antihipertansif ilaçlara genellikle yanıt vermezler. Bu nedenle, bu hastalarda bu ürünün kullanımı önerilmemektedir.

Gebelik:

Gebelik sırasında ADE inhibitörü ile tedaviye başlanmamalıdır. ADE inhibitörü ile sürekli tedavinin gerekli görüldüğü haller dışında gebelik planlayan hastalar gebelikte kullanımına ilişkin güvenlilik profili bulunan alternatif bir antihipertansif ile tedaviye başlamalıdır. Gebelik teşhisi konduğunda ADE inhibitörü tedavisi hemen kesilmeli ve uygunsa alternatif tedaviye başlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.6).

İndapamid ile ilişkili:

Hepatik ensefalopati:

Karaciğer hastalığı bulunan hastalarda tiazid diüretikler ve tiazid benzeri diüretikler özellikle elektrolit dengesizliğinde hepatik komaya ilerleyebilen hepatik ensefalopatiye yol açabilir. Bu hastalarda diüretik uygulaması derhal kesilmelidir.

Fotosensitivite:

Tiazid ve tiazid benzeri diüretiklerin kullanımına ilişkin fotosensitivite reaksiyonları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Tedavi sırasında fotosensitivite reaksiyonu görüldüğü takdirde tedavi kesilmelidir. Eğer tekrar diüretik kullanımı gerekli görülürse maruz kalan bölgelerin güneş veya yapay UVA ışınlardan korunması önerilmektedir.

Özel kullanım önlemleri Perindopril ve indapamidde ortak:

Böbrek yetmezliği:

İleri derece ve orta seviyede böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi < 60 ml/dak)

tedavi kontrendikedir.

Önceden bariz böbrek lezyonu bulunmamasına rağmen, biyolojik tarama sonucu fonksiyonel böbrek yetmezliği tespit edilen bazı hipertansif hastalarda tedavi kesilmeli ve daha sonra tedaviye tekrar ya düşük bir dozla ya da bileşenlerinin biri ile başlanmalıdır.

Bu hastalarda, güncel tıbbi uygulama, tedavinin 2. haftasından sonra ve terapötik stabilite dönemi boyunca her iki ayda bir, potasyum ve kreatinin seviyelerinin periyodik kontrolü yönündedir. Böbrek yetmezliği daha çok, ileri derecede kalp yetmezliği veya böbrek arter stenozu ile böbrek yetmezliği olan hastalarda gözlemlenmektedir.

İlaç, iki taraflı böbrek arter stenozu veya tek taraflı çalışan böbrek vakalarında genellikle tavsiye

edilmemektedir.

Hipotansiyon ve su ve elektrolit kaybı:

Daha önceden sodyum kaybı (özellikle de böbrek arter stenozu) olan hastalarda ani hipotansiyon riski bulunmaktadır. Bu nedenle araya giren ishal ve kusma nöbetleri ile meydana gelen su ve elektrolit kaybının klinik belirtileri sistematik olarak araştırılmalıdır. Bu tür hastalarda plazma elektrolit düzeyleri düzenli olarak izlenmelidir.

Belirgin hipotansiyon durumunda, intravenöz izotonik salin infüzyonu gerekebilir.

Geçici hipotansiyon tedavinin devamı açısından bir kontrendikasyon oluşturmaz. Tatmin edici düzeyde kan volümü ve kan basıncı sağlandıktan sonra tedaviye tekrar ya daha azaltılmış bir dozla ya da bileşenlerinin yalnızca biri ile başlanabilir.

Potasyum düzeyleri:

Perindopril ve indapamid kombinasyonu, özellikle diyabet veya böbrek yetmezliği olan hastalarda potasyum düzeylerinin düşmesini engellemez. Diüretik içeren bütün antihipertansif ilaçlarla olduğu gibi plazma potasyum düzeylerinin düzenli olarak izlenmesi gereklidir.

Perindopril ile ilişkili:

Öksürük:

ADE inhibitörü kullanımı ile kuru bir öksürük ortaya çıkabildiği bildirilmiştir. Bu, ilacın verildiği sürece devam eden ve ilaç kesilince kaybolan bir öksürüktür. Bu semptomun varlığında iyatrojenik bir etiyoloji düşünülmelidir. Eğer ADE inhibitörü tedavisinin vazgeçilemez olduğu kararına varılmışsa, tedavinin sürdürülmesi düşünülebilir.

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklar ve ergenlik çağındaki gençler üzerinde perindoprilin tek başına veya kombinasyon şeklinde etkililiği ve güvenliliği ortaya konmamıştır.

Arteriyel hipotansiyon ve/veya böbrek yetmezliği riski (Kalp yetmezliği, su-elektrolit kaybı, vs.

olan hastalarda):

Başlangıçtaki kan basıncı düşük olan hastalarda, renal arter stenozu, konjestif kalp yetmezliği veya ödemli ve asitli sirozda belirgin su-elektrolit kaybı durumlarında (tuz kısıtlayıcı katı rejim veya uzamış diüretik tedavisi) renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminde belirgin uyarılma gözlenmiştir. Bu nedenle, bu sistemin bir ADE inhibitörü ile baskılanması, özellikle ilk uygulama sırasında ve tedavinin ilk iki haftasında kan basıncında ani bir düşüşe yol açabilir ve/veya bazen akut olabilen fonksiyonel böbrek yetmezliği olarak ortaya çıkan kreatinin düzeylerinde artışa yol açabilir; ancak bu ikincisi oldukça nadirdir ve ortaya çıkması için gereken süre oldukça değişkendir.

Bu nedenle, bu tür vakalarda tedavi daha düşük doz ile başlamalı ve yavaş yavaş artırılmalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Tedaviye başlanmadan önce böbrek fonksiyonları ve potasyum düzeyleri incelenmelidir. Başlangıç dozu, özellikle su-elektrolit kaybı olan hastalarda, kan basıncında ortaya çıkabilecek ani düşüşü önlemek için, kan basıncındaki yanıta göre ayarlanmalıdır.

Ateroskleroz:

Bütün hastalarda hipotansiyon riski bulunmaktadır ancak iskemik kalp hastalığı veya serebral dolaşım yetmezliği bulunan hastalara özel dikkat gösterilmeli ve tedaviye daha düşük dozla başlanmalıdır.

Renovasküler hipertansiyon:

Renovasküler hipertansiyonun tedavisi revaskülarizasyondur. Bununla beraber, ADE inhibitörleri cerrahi için bekleyen veya cerrahi girişimin mümkün olmadığı renovasküler hipertansiyon hastalarında yararlı olabilir.

Bilinen renal arter stenozu olan veya şüphe edilen hastalarda COVERSYL PLUS kullanımı uygun değildir çünkü tedavi hastane ortamında COVERSYL PLUS'dan daha düşük bir dozla başlatılmalıdır.

Kardiyak yetmezlik/ciddi kardiyak yetersizlik:

İleri derece kalp yetmezliği olan (Evre IV) hastalarda COVERSYL PLUS kullanımı uygun değildir çünkü tedavi yakın tıbbi gözlem altında ve daha düşük bir dozla başlatılmalıdır. Koroner yetmezliği olan hipertansif hastalarda beta blokör tedavisi kesilmemelidir: ADE inhibitörü beta bloköre eklenmelidir.

Diyabetik hastalar:

İnsüline bağımlı diyabetes mellitusu olan hastalarda (artmış potasyum düzeylerine kendiliğinden eğilim) COVERSYL PLUS kullanımı önerilmemektedir, çünkü tedavi daha düşük başlangıç dozları ile ve tıbbi gözetim altında başlatılmalıdır.

Daha önce oral antibiyotikler veya insülin tedavisi gören diyabetik hastaların glisemi düzeyleri ADE inhibitörü ile tedavinin ilk ayında yakından takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.5).

Etnik farklılıklar:

Diğer ADE inhibitörlerinde olduğu gibi, perindopril, muhtemelen siyah ırka mensup hipertansif popülasyonda düşük-renin düzeylerinin yüksek prevalansı nedeniyle siyah ırka mensup insanlarda, siyah ırka mensup olmayanlara oranla, kan basıncını düşürmede daha az etkilidir.

Ameliyat / anestezi:

ADE inhibitörleri, özellikle uygulanan anestetik hipotansiyon potansiyeline sahip bir madde ise anestezi verildiğinde hipotansiyona yol açabilirler. Bu nedenle, perindopril gibi uzun etkili ADE inhibitörlerinin mümkünse ameliyattan önceki akşam kesilmesi önerilmektedir.

Aortik veya mitral valf stenozu / hipertrofik kardiyomiyopati:

Sol ventrikülün dış akış kanalında tıkanma bulunan hastalarda ADE inhibitörleri kullanımında dikkatli olunmalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Nadir olarak ADE inhibitörleri kolestatik sarılık ile başlayan, süratle kötüleşen hepatik nekroza dönüşen ve (bazen) ölümle sonuçlanan sendroma yol açabilir. Bu sendromun mekanizması anlaşılamamıştır. ADE inhibitörleri kullanan ve sarılık veya hepatik enzimlerinde belirgin artış görülen hastaların ADE inhibitörü kullanımını kesmeleri ve uygun medikal tedavi görmeleri gerekmektedir (bkz. Bölüm 4.8)

Hiperkalemi:

Perindoprilin de dahil olduğu ADE inhibitörleri ile tedavi gören bazı hastalarda serum potasyumunda artış gözlenmiştir. ADE inhibitörleri aldosteron salınımını inhibe ettiği için hiperkalemiye neden olabilir. Böbrek fonksiyonu normal olan hastalardaki etki genellikle anlamlı değildir. Hiperkalemi gelişmesine neden olan risk faktörleri: böbrek yetmezliği, böbrek fonksiyonlarının bozulması, yaş (>70), diyabet, eklenen olaylar, özellikle dehidrasyon, akut kardiyak dekompansasyon, metabolik asidoz ve potasyum tutucu diüretikler (spironolkaton, eplerenon, triamteren, amilorid vs), potasyum takviyeleri veya potasyum içeren tuz ikamelerinin birlikte kullanımı; veya serum potasyum artışına yol açan başka ilaçlar (örneğin heparinler, trimetoprim/sülfometoksazol olarak da bilinen kotrimoksazol, diğer ADE inhibitörleri, anjiyotensin-II reseptör antagonistleri, asetil salisilik asit≥ 3 g/gün, COX-2 inhibitörleri ve selektif olmayan NSAİD'ler, siklosporin, takrolimus gibi immunosupresan ajanlar, trimetoprim) kullanan ve özellikle aldosteron antagonistleri veya anjiyotensin-reseptör blokerleri kullananhastalar. Özellikle böbrek fonksiyonları sorunlu olan hastalarda potasyum tutucu diüretikler, potasyum süplemanları veya tuz yerine geçen potasyum içeren ilaçların birlikte kullanımı serum potasyum düzeylerinde önemli bir artışa neden olur. Hiperkalemi ciddi, bazen fatal aritmiye yol açabilir. ADE inhibitörleri alan hastalarda potasyum tutucu diüretikler ve anjiyotensin reseptör blokerleri dikkatli kullanılmalı ve serum potasyum ve böbrek fonksiyonu izlenmelidir. Yukarıda belirtilen ilaçların birlikte kullanımının gerekli görüldüğü durumlarda serum potasyumun düzenli olarak izlenmesi tavsiye edilmektedir (bkz. Bölüm 4.5).

İndapamid ile ilişkili:

Su ve elektrolit Dengesi:

Sodyum düzeyleri:

Sodyum düzeyleri tedaviye başlanmadan önce ve daha sonra da düzenli aralıklarla ölçülmelidir. Bütün diüretik tedavileri sodyum düzeylerinde düşüşe neden olabilir ve bu durum ciddi sonuçlar doğurabilir. Başlangıçta sodyum azalması asemptomatik olabilir, bu nedenle düzenli aralarla ölçülmesi önemlidir. Bu ölçümler, yaşlı veya sirozlu hastalar gibi daha yüksek risk altındaki hastalarda daha sık tekrarlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.8 ve 4.9). Herhangi bir diüretik tedavisi bazen çok ciddi sonuçlara sebebiyet veren hiponatremiye neden olabilir. Hipovoleminin eşlik ettiği hiponatremi dehidratasyon veya ortostatik hipotansiyondan sorumlu olabilir. Eş zamanlı klorür iyonu kaybı sekonder kompensatuar metabolik alkaloza neden olabilir: bu etkinin insidansı ve derecesi hafiftir.

Potasyum düzeyleri:

Tiazid diüretikler ve tiazide bağlı diüretiklerin kullanımı sırasında potasyum kaybı ile birlikte hipokalemi önemli bir tehlikedir. Hipokalemi kas hastalıklarına neden olabilir. Çoğunlukla şiddetli hipokalemi kapsamında rabdomiyoliz vakaları bildirilmiştir. Azalmış potasyum düzeylerinin (< 3,4 mmol/L) ortaya çıkma riski, birden fazla ilaç alıyor olsun veya olmasın,

yaşlılar ve beslenme yetmezliği olan hastalar, ödem ve asitli siroz hastaları, koroner hastaları ve kalp yetmezliği bulunan hastalar gibi yüksek riskli hastalarda göz önünde bulundurulmalıdır. Hipokalemi bu tür vakalarda kardiyak glikozidlerin kalp toksisitesini ve ritm bozuklukları riskini artırır.

Uzun QT aralığı ile başvuran hastalar, kaynağı ister konjenital, ister iyatrojenik olsun, artmış risk altındadırlar. Hipokalemi, bradikardide olduğu gibi, ileri derece ritm bozukluklarını, özellikle fatal bir durum olabilen a€œtorsades de pointea€yi ortaya çıkaran bir faktör olabilir.

Bütün hastalarda potasyum düzeylerinin çok sık takibi gereklidir. Plazma potasyum düzeylerinin ilk ölçümü tedavinin başlanmasından sonraki ilk hafta içinde yapılmalıdır.

Eğer düşük potasyum düzeyi saptanırsa düzeltilmesi gerekir. Düşük serum magnezyum konsantrasyonu ile ilişkili olarak bulunan hipokalemi, serum magnezyumu düzeltilmedikçe tedaviye dirençli olabilir.

Kalsiyum düzeyleri:

Tiazid diüretikler ve tiazid benzeri diüretikler idrarla kalsiyum atılımını azaltabilirler ve kalsiyum düzeylerinde hafif ve geçici bir artışa yol açabilirler. Belirgin derecede yüksek kalsiyum düzeyleri ise henüz tanısı konmamış hiperparatiroidizm ile ilişkili olabilir. Bu hastalarda, paratiroid işlevleri araştırılmadan önce tedavi kesilmelidir.

Plazma magnezyum:

Tiyazidler ve indapamid dahil ilgili diüretiklerin, magnezyumun idrarla atılımını artırdığı ve bunun da hipomagnezemi ile sonuçlanabileceği gösterilmiştir (bkz. bölüm 4.5 ve 4.8).

Kan şekeri:

Diyabetik hastalarda özellikle potasyum düzeyleri düşükse, kan şekerinin izlenmesi yaşamsal önem taşır.

Ürik asit:

Ürik asit düzeyi yükselmiş olan hastalarda gut gelişme eğilimi artmış olabilir.

Böbrek fonksiyonları ve diüretikler:

Tiazid diüretikler ve tiazid benzeri diüretikler sadece böbrek fonksiyonları normalse veya yalnızca hafifçe bozulmuşsa tam etkilidirler (erişkin biri için kreatinin düzeyleri < yaklaşık 25 mg/l, yani < 220 mol/l). Yaşlı hastalarda, kreatinin değerleri hastanın yaş, ağırlık ve cinsiyetine göre Cockroft formülü doğrultusunda ayarlanmalıdır:

Cl= (140 - yaş) x ağırlık / 0,814 x plazma kreatinini

yaş, yıl olarak ağırlık, kg olarak

kan kreatinini, mol / l olarak ifade edilmektedir.

Bu formül yaşlı erkekler içindir ve kadınlar için sonuç 0,85 ile çarpılmalıdır.

Tedavinin başlangıcında, diüretik kullanımı sonucu oluşan su ve sodyum kaybından kaynaklanan hipovolemi, glomerül filtrasyonunda azalmaya yol açar. Bu da kan üre ve kreatinin düzeylerinde

artışa yol açabilir. Bu fonksiyonel böbrek yetmezliği geçicidir ve böbrek fonksiyonu normal olan hastalarda yan etkiye yolaçmaz. Bununla beraber, önceden var olan böbrek yetmezliğini kötüleştirebilir.

Koroid efüzyonu, akut miyopi ve sekonder açı kapanması glokomu:

Sülfonamid veya sülfonamid kaynaklı ilaçlar görme alanı defektli koroid efüzyonu, geçici miyopi ve akut açı kapanması glokomu ile sonuçlanan idiyosenkratik reaksiyonlara neden olabilir. Semptomlar, akut başlangıçlı görme keskinliğinde azalma veya oküler ağrıyı içerir ve tipik olarak ilaca başlanmasından saatler ila haftalar içinde ortaya çıkar. Tedavi edilmeyen açı kapanması glokomu kalıcı görme kayıplarına yol açabilir. Öncelikli tedavi, mümkün olduğunca hızlı bir şekilde ilaç alımının kesilmesidir. İntraoküler basınç kontrol edilemez ise acil medikal veya cerrahi tedaviler düşünülebilir. Akut açı kapanması glokomu gelişimi için risk faktörleri sülfonamid veya penisilin alerjisi öyküsünü içerebilir.

Atletler:

Atletler, bu ilacın doping testlerinde pozitif sonuç verebilecek bir aktif madde (indapamid)

içerdiği konusunda bilgilendirilmelidir.

COVERSYL PLUS 142,66 mg laktoz monohidrat içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Perindopril ve indapamidde ortak:

ÖNERİLMEYEN kombinasyonlar:

Lityum:

ADE inhibitörleri ile lityumun birlikte kullanımı sırasında kanda lityum yoğunluğunda ve toksisitede tersine çevrilebilir artışlar bildirilmiştir. Perindopril ve indapamid kombinasyonunun lityum ile birlikte kullanılması tavsiye edilmez ancak kombinasyon kullanımı kaçınılmaz ise, lityum düzeylerinin yakından takibi ve doz ayarlanması gereklidir (bkz. Bölüm 4.4).

Kullanımı sırasında özel dikkat gerektiren kombinasyonlar:

Baklofen:

Antihipertansif etkiyi güçlendirir. Gerekirse kan basıncının izlenmesi ve antihipertansif dozun ayarlanması gereklidir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Veri bulunmamaktadır. ADE inhibitörü ile sürekli tedavi gerekli görülmediği takdirde gebelik planlayan hastalar gebelikte kullanımına ilişkin güvenilirlik profili bulunan alternatif bir antihipertansif tedaviye başlamalıdır.

Gebelik dönemi

Perindopril ile ilişkili:

ADE inhibitörlerinin kullanımı gebeliğin tüm trimesterlerinde kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Gebeliğin birinci trimesterinde ADE inhibitörlerine maruz kalınması sonucu teratojenisite riskine ilişkin epidemiyolojik kanıt kesin değildir; yine de riskte ufak bir artış olabileceği gözardı edilmemelidir. Gebelik teşhisi konduğunda ADE inhibitörü tedavisi hemen kesilmeli ve uygunsa alternatif tedaviye başlanmalıdır.

Gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterlerinde ADE inhibitörü kullanıldığında fetotoksisite (böbrek fonksiyonlarında azalma, oligohidramnios, kafatası kemik oluşumunda gecikme) ve neonatal toksisiteye (böbrek yetmezliği, hipotansiyon, hiperkalemi) neden olur. (bkz. Bölüm 5.3) Gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterlerinde ADE inhibitörü tedavisine maruz kalınmışsa böbrek fonksiyonları ve kafatasının ultrason ile kontrol edilmesi tavsiye edilir.

Anneleri ADE inhibitörü kullanan bebekler hipotansiyon riskine karşı yakından izlenmelidir

(bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4) İndapamid ile ilişkili:

Gebe kadınlarda indapamidin kullanımına ilişkin veri yoktur ya da sınırlı veri bulunmaktadır. (300'den daha az sayıda gebelik sonuçları) Gebeliğin üçüncü trimesterinde uzun süreli tiazide maruz kalınırsa maternel plazma hacmi ve uteroplasental kan akışında azalma ve buna bağlı olarak feto-plasental iskemi ve gelişmede gecikmeye neden olabilir.

Hayvan deneyleri üreme toksisitesi üzerinde doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler bulunduğunu

göstermemektedir. (bkz. Bölüm 5.3)

Tedbir olarak, hamilelik boyunca indapamid kullanımından kaçınılması tercih edilir

Laktasyon dönemi

COVERSYL PLUS'ın emzirme döneminde kullanımı önerilmemektedir.

Perindopril ile ilişkili:

Emzirme dönemi boyunca perindopril kullanımıyla ilişkili bir bilgi bulunmadığından emziren kadınlarda perindopril kullanımı önerilmemektedir ve özellikle yenidoğan veya erken doğmuş bebek emziren kadınlarda daha iyi güvenlilik profiline sahip alternatif tedavi tercih edilmelidir.

İndapamid ile ilişkili:

İndapamid/metabolitlerinin insan sütüne geçişine ilişkin yeterli bilgi yoktur. Sülfonamid kaynaklı ilaçlara aşırı duyarlılık ve hipokalemi meydana gelebilir. Yenidoğanlarda/bebeklerde risk dışlanamaz.

İndapamid, emzirme döneminde süt oluşumunu azaltan hatta baskılayan tiazid diüretikleri ile yakından ilişkilidir.

İndapamidin emzirme dönemi boyunca kullanımı önerilmemektedir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Perindopril ve indapamidde ortak

Reprodüktif toksisite çalışmaları dişi ve erkek sıçanlarda fertilite üzerinde bir etki bulunmadığını göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlarda fertilite üzerine bir etki beklenmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

İki etkin maddenin tek başına veya kombinasyon halinde araç ve makine kullanımı üzerinde uyanıklığı bozucu etkisi yoktur, ancak bazı hastalarda, özellikle tedavinin başlangıcında veya başka bir antihipertansif ilaçla birlikte kullanımında düşük kan basıncına bağlı olarak bireysel reaksiyonlar görülebilir. Bunun sonucu olarak da araç veya makine kullanma yetisi bozulabilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti:

Perindopril, renin-anjiyotensin-aldosteron aksını baskılayarak indapamid tarafından ortaya çıkan potasyum kaybını azaltma eğilimindedir. COVERSYL PLUS ile tedavi edilen hastaların

%6'sında hipokalemi görülmüştür (potasyum seviyesi < 3.4 mmol/l).

En sık bildirilen advers reaksiyonlar:

Perindopril ile: , baş dönmesi, baş ağrısı, parestezi, , disgözi, görme bozukluğu, vertigo, tinnitus, hipotansiyon, öksürük, dispne, abdominal ağrı, kabızlık, diyare, dispepsi, bulantı, kusma, kaşıntı, döküntü, kas spazmları, asteni

İndapamid ile: hipokalemi, alerjiye yatkınlığı olan kişilerde başlıca dermatolojik hipersensitivite reaksiyonları, astmatik reaksiyonlar ve makulopapular döküntüler

Advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi:

Klinik çalışmalar ve pazarlama sonrasında kullanım sırasında aşağıdaki advers olaylar gözlenmiş ve aşağıdaki sıklıklar altında sıralanmıştır:

Çok yaygın (a‰¥1/10); yaygın (a‰¥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (a‰¥1/1.000 ila <1/100); seyrek (a‰¥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

MedDRA Sistem Organ Sınıfı	4.8. İstenmeyen etkiler	Görülme sıklığı
		Perindopril	İndapamid
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Rinit	Çok seyrek	-
Endokrin hastalıkları	Uygunsuz antidiüretik hormon salınımı sendromu (UADHS)	Seyrek	-

Kan ve lenfatik sistem hastalıkları	Eozinofili	Yaygın olmayan*	-
	Agranülositoz (bkz. Bölüm 4.4)	Çok seyrek	Çok seyrek
	Aplastik anemi	-	Çok seyrek
	Pansitopeni	Çok seyrek	-
	Lökopeni	Çok seyrek	Çok seyrek
	Nötropeni (bkz. Bölüm 4.4)	Çok seyrek	-
	Hemolitik anemi	Çok seyrek	Çok seyrek
	Trombositopeni (bkz. Bölüm 4.4)	Çok seyrek	Çok seyrek
Bağışıklık sistemi hastalıkları	Hipersensitivite (alerjiye ve astmaya yatkınlığı olan kişilerde başlıca dermatolojik reaksiyonlar)	-	Yaygın
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Hipokalemi	-	Yaygın
	Hipoglisemi (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5)	Yaygın olmayan*	-
	Tedavi kesildiğinde geriye dönüşlü hiperkalemi (bkz. Bölüm 4.4)	Yaygın olmayan*	-
	Hiponatremi (bkz. Bölüm 4.4)	Yaygın olmayan*	Yaygın olmayan*
	Hipokloremi	-	Seyrek
	Hipomagnezemi	-	Seyrek
	Hiperkalsemi	-	Çok seyrek
Psikiyatrik hastalıklar	Duygudurum dalgalanmaları	Yaygın olmayan	-
	Depresyon	Yaygın olmayan*	-
	Uyku bozuklukları	Yaygın olmayan	-
	Konfüzyon	Çok seyrek	-
Sinir sistemi ile ilgili hastalıklar	Baş dönmesi	Yaygın	-
	Baş ağrısı	Yaygın	Seyrek
	Parestezi	Yaygın	Seyrek
	Disgözi	Yaygın	-
	Somnolans	Yaygın olmayan*	-

	Senkop	Yaygın olmayan*	Bilinmiyor
	Yüksek risk grubu hastalarda olası aşırı hipotansiyona sekonder olarak inme (bkz. Bölüm 4.4	Çok seyrek	-
	Karaciğer yetmezliğine bağlı hepatik ensefalopati başlangıcı olasılığı (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4)	-	Bilinmiyor
Göz hastalıkları	Görme bozuklukları	Yaygın	Bilinmiyor
	Miyopi (bkz. Bölüm 4.4)	-	Bilinmiyor
	Akut açı kapanması glokomu	-	Bilinmiyor
	Koroid efüzyonu	-	Bilinmiyor
	Bulanık görme	-	Bilinmiyor
Kulak ve iç kulak hastalıkları	Vertigo	Yaygın	Seyrek
	Tinnitus	Yaygın	-
Kardiyak hastalıklar	Palpitasyonlar	Yaygın olmayan*	-
	Taşikardi	Yaygın olmayan*	-
	Angina pektoris (bkz. Bölüm 4.4)	Çok seyrek	-
	Aritmi (bradikardi, ventriküler taşikardi, atriyal fibrilasyon dahil)	Çok seyrek	Çok seyrek
	Yüksek risk grubu hastalarda olası aşırı hipotansiyona sekonder olarak miyokard infarktüsü (bkz. Bölüm 4.4).	Çok seyrek	-
	Torsade de pointes (potansiyel olarak ölümcül) (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5)	-	Bilinmiyor
Vasküler hastalıklar	Hipotansiyon (ve hipotansiyona bağlı etkiler) (bkz. Bölüm 4.4)	Yaygın	Çok seyrek
	Vaskülit	Yaygın olmayan*	-
	Yüzde kızarma	Seyrek*	-
	Raynaud fenomeni	Bilinmiyor	-
	Öksürük (bkz. Bölüm 4.4)	Yaygın	-

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar	Dispne	Yaygın	-
	Bronkospazm	Yaygın olmayan	-
	Eozinofilik pnömoni	Çok seyrek	-
Gastro-intestinal hastalıklar	Abdominal ağrı	Yaygın	-
	Kabızlık	Yaygın	Seyrek
	Diyare	Yaygın	-
	Dispepsi	Yaygın	-
	Bulantı	Yaygın	Seyrek
	Kusma	Yaygın	Yaygın olmayan
	Ağız kuruluğu	Yaygın olmayan	Seyrek
	Pankreatit	Çok seyrek	Çok seyrek
Hepato-bilier hastalıklar	Hepatit (bkz. Bölüm 4.4)	Çok seyrek	Bilinmiyor
	Anormal karaciğer fonksiyonu	-	Çok seyrek
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Kaşıntı	Yaygın	-
	Döküntü	Yaygın	-
	Makulo-papular döküntü	-	Yaygın
	Ürtiker (bkz. Bölüm 4.4)	Yaygın olmayan	Çok seyrek
	Anjiyoödem (bkz. Bölüm 4.4)	Yaygın olmayan	Çok seyrek
	Purpura	-	Yaygın olmayan
	Hiperhidroz	Yaygın olmayan	-
	Fotosensitivite reaksiyonları	Yaygın olmayan*	Bilinmiyor
	Pemfigoid	Yaygın olmayan*	-
	Psöriyazisin kötüleşmesi	Seyrek*	-
	Eritema multiforme	Çok seyrek	-
	Toksik epidermal nekroliz	-	Çok seyrek
	Stevens Johnson sendromu	-	Çok seyrek
Kas, iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları	Kas spazmları	Yaygın	Bilinmiyor
	Önceden var olan akut yaygın lupus eritematözün olası kötüleşmesi	-	Bilinmiyor

	Artralji	Yaygın olmayan*	-
	Miyalji	Yaygın olmayan*	Bilinmiyor
	Kas güçsüzlüğü	-	Bilinmiyor
	Rabdomiyoliz	-	Bilinmiyor
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları	Böbrek yetmezliği	Yaygın olmayan	Çok seyrek
	Anüri/oligüri	Seyrek*	-
	Akut böbrek yetmezliği	Seyrek	-
Üreme sistemi ve hastalıkları	Erektil disfonksiyon	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
Genel ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Asteni	Yaygın	-
	Göğüs ağrısı	Yaygın olmayan*	-
	Keyifsizlik	Yaygın olmayan*	-
	Periferik ödem	Yaygın olmayan*	-
	Ateş	Yaygın olmayan*	-
	Yorgunluk	-	Seyrek
Araştırmalar	Plazma üresinde artış	Yaygın olmayan*	-
	Plazma kreatininde artış	Yaygın olmayan*	-
	Serum bilirubinde artış	Seyrek	-
	Karaciğer enzimlerinde artış	Seyrek	Bilinmiyor
	Hemoglobin azalması ve hematokrit azalması (bkz. Bölüm 4.4)	Çok seyrek	-
	Kanda glukoz düzeyinde artış	-	Bilinmiyor
	Kanda ürik asit düzeyinde artış	-	Bilinmiyor
	Elektrokardiyogramda QT uzaması (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5)	-	Bilinmiyor
Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar	Düşme	Yaygın olmayan*	-

* Sıklıklar klinik çalışmalardaki spontan advers reaksiyon bildirimlerinden hesaplanmıştır

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı:

1,5 mg ve 2,5 mg indapamidi karşılaştıran faz II ve III çalışmaları sırasında, plazma potasyum analizi, indapamidin doza bağlı bir etkisini göstermiştir:

İndapamid 1,5 mg: 4 ila 6 haftalık tedaviden sonra plazma potasyumu hastaların %10'unda <3,4 mmol/l ve hastaların %4'ünde < 3,2 mmol/l görülmüştür. 12 haftalık tedavi sonrasında plazma potasyumundaki ortalama düşüş 0,23 mmol/l olmuştur.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar

Doz aşımı durumunda görülmesi en muhtemel yan etki hipotansiyondur. Beraberinde bulantı, kusma, kramplar, halsizlik, uykuya eğilim, konfüzyon, anüriye kadar ilerleyebilen oligüri (hipovolemiye bağlı) olabilir. Su ve elektrolit dengesizliği (düşük sodyum düzeyleri, düşük potasyum düzeyleri) oluşabilir.

Tedavi

Yapılması gereken ilk müdahale, gastrik lavaj ve/veya aktif kömür ile alınmış olan ilacın hızla atılmasını sağlamaktır, daha sonra da bu konuda uzmanlaşmış bir merkezde sıvı-elektrolit dengesi sağlanmalı ve normale döndürülmelidir.

Eğer belirgin hipotansiyon varsa, hastanın başı biraz aşağıda olacak şekilde sırtüstü yatırılması uygun olur. Eğer gerekiyorsa İV izotonik salin infüzyonu veya diğer hacim genişletici tedaviler uygulanabilir.

Perindopril'in aktif formu olan perindoprilat diyaliz edilebilir (bkz. Bölüm 5.2, Farmakokinetik özellikler).