CROXILEX-BID 200/28 süspansiyon Farmakolojik Özellikler
MENARİNİ İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş
[ 30 December 1899 ]
MENARİNİ İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş
[ 30 December 1899 ]
Farmakoterapötik grup: Beta-laktamaz inhibitörlerini de içeren penisilin
kombinasyonları
ATC kodu: J01C R02
Etki mekanizması:
Amoksisilin, geniş spektrumlu yarısentetik, Gram-pozitif ve Gram-negatif
mikroorganizmalara karşı antibakteriyel aktiviteye sahip bir antibiyotiktir. Ancak, amoksisilin beta-laktamazlar tarafından parçalanmaya duyarlı olduğundan tek başına kullanıldığında etki spektrumu beta-laktamaz üreten organizmaları kapsamaz.
Klavulanik asit, penisilinlere yapısal olarak benzer bir beta-laktam olup, penisilin ve sefalosporinlere dirençli mikroorganizmalarda sıklıkla karşılaşılan geniş yelpazedeki beta-laktamaz enzimlerini inaktive etme yeteneğine sahiptir. Özellikle direnç gelişiminde etkili olan plazmid aracılı beta-laktamazlara karşı iyi bir aktiviteye sahiptir. Genel olarak kromozomal aracılı tip 1 beta-laktamazlara karşı etkililiği daha düşüktür. Klavulanik asitin CROXİLEX formülasyonlarındaki varlığı, amoksisilini beta-laktamaz
enzimlerince parçalanmaktan korur ve amoksisilinin etki spektrumunu amoksisilin, penisilin ve sefalosporinlere normalde dirençli olan çok sayıda bakteriyi de içine alacak şekilde genişletir. Böylece CROXİLEX geniş spektrumlu bir antibiyotik ve beta-laktamaz inhibitörünün özelliklerine sahip olur. CROXİLEX geniş bir yelpazedeki organizmalara karşı bakterisid etkilidir.
Bir çok antibiyotiğe direncin nedeni olan bakteriyel enzimler, antibiyotiği, patojen üzerinde herhangi bir etki gösteremeden harap ederler, CROXİLEX içindeki klavulanat, beta-laktam enzimlerini bloke ederek savunma mekanizması oluşturur; bu da vücutta hali hazırda elde edilmiş olan konsantrasyonlarda, organizmalarla amoksisilinin hızlı bakterisid etkisine duyarlı olmasını mümkün kılar.
Klavulanatın kendisi düşük bir antibakteriyel etkiye sahiptir. Bununla birlikte CROXİLEX’de olduğu gibi amoksisilin ile birlikte kullanıldığında genel kullanımda ve hastanede geniş kullanım bulan, geniş spektrumlu bir antibiyotik oluşturur.
Farmakodinamik etkiler:
Organizmalar, amoksisilin/klavulanata karşı in vitro duyarlılıklarına göre aşağıda kategorize edilmektedir.
Klinik çalışmalarda amoksisilin-klavulanatın klinik etkililiği kanıtlanmışsa, bu durum bir yıldız işareti (*) ile gösterilmektedir.
Beta-laktamaz üretmeyen organizmalar (*) işareti ile tanımlanmıştır. Bir izolatın amoksisiline karşı duyarlı olması durumunda, amoksisilin/klavulanata karşı da duyarlı olduğu düşünülebilir.
Genellikle duvarlı türler
Aerobik Gram-pozitif mikroorganizmalar
Bacillius anthracis
Enterococcus faecalis
Listeria monocytogenes
Nocardia asteroides
Staphylococcus aureus (m eti siline duyarlı)*
Streptococcus agalactiae *
Streptococcuspyogenes* ve diğer beta hemolitik streptokoklar*
Streptococcus viridans grubu
Staphylococcus saprophyticus (meti siline duyarlı)
Koagülaz negatif stafılokoklar (metisiline duyarlı)
Aerobik Gram-negatif mikroorganizmalar Bordetella pertussis Haemophilus influenzae1 Haemophilus parainfluenzae Helicohacter pylori Moraxella catarrhalis *
Neisseria gorıorrhoeae Pasteurella multocida Vibrio cholera
Diğer
Borrelia burgdorferi Leptospira ictterohaemorrhagiae Treponema pallidum
Anaerobik Gram-pozitif mikroorganizmalar Clostridium türleri Peptococcus niger Peptostreptococcus magnus Peptostreptococcus micros Peptostreptococcus türleri
Anaerobik Gram-negatif mikroorganizmalar Bacteroides fragilis Bacteroides türleri
Capnocytophaga türleri Eikenella corrodens Fusobacterium nucleatum Fusobacterium türleri Porphyromonas türleri
Prevotella türleri_
Edinilmiş direncin bir sorun oluşturabileceği türler
Aerobik Gram-negatif mikroorganizmalar Escherichia coli*
Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae *
Klebsiella türleri Proteus mirabilis Proteus vulgaris Proteus türleri Salmonella türleri Shigella türleri
Aerobik Gram-pozitif mikroorganizmalar Corynebacterium türleri Enterococcus faecium’
Streptococcus pneumoniae*’2
Viridans grup streptococcus_
Doğası gereği dirençli organizmalar
Aerobik Gram-negatif mikroorganizmalar
Acinetobacter türleri
Citrobacter freundii
Enterobacter türleri
Hafiıia alvei
Legionella pneumophila
Morganella morganii
Providencia türleri
Pseudomonas türleri
Serratia türleri
Stenotrophomonas maltophilia Yersinia enterolitica
Diğer mikroorganizmalar Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Chlamydia türleri Coxiella burnetii Mycoplasma pneumoniae
Mycoplasma türleri_
A Edinilmiş direnç mekanizmasının yokluğunda orta düzeyde doğal duyarlılık B Metisiline dirençli tüm stafılokoklar amoksisilin/klavulanik asite dirençlidir.
1 Bazı AB ülkelerinde duyarlılığı azalmış suşlar, %10’dan daha yüksek bir sıklıkta bildirilmiştir.
2 Penisiline dirençli olan Streptococcuspneumoniae amoksisilin/klavulanik asitin bu
sunumuyla tedavi edilmemelidir (bkz. Bölüm 4,2 ve 4,4),_
Genel özellikler:
Emilim:
CROXİLEX’in her iki bileşeni, hem amoksisilin hem de klavulanik asit, fizyolojik pH’da sulu çözeltilerde tamamen dissosiye olurlar. İki bileşik de oral uygulama sonrası hızla ve iyi absorbe olur.
CROXİLEX’in iki bileşeninin farmakokinetikleri birbirine benzer. Oral uygulamadan 1 saat sonra serum doruk seviyelerine ulaşırlar.
CROXİLEX’in dozu ikiye katlandığında ulaşılan serum seviyeleri de iki katma çıkar, Klavulanat ve amoksisilinin serum proteinlerine bağlanma oranlan düşüktür. Her ikisi de %70 oranında serumda serbest halde bulunur.
Yapılan bir çalışmanın sonuçlanna göre, sağlıklı erişkinlerde aç karnına amoksisilin/klavulanik asit 875/125 mg tabletin günde iki kere uygulanması sonucunda aşağıdaki sonuçlar elde edilmiştir.
Ortalama (±SS) farmakokinetik parametreler | |||||
Uygulanan etkin | Doz | Cmaks | Tmaks* | EAA(0-24sa) | T1/2 |
madde(ler) | (mg) | (pg/ml) | (sa) | (pg.sa/ml) | (sa) |
Amoksisilin | |||||
AMK/KA | 875 | 11.64 | 1.50 | 53.52 | 1.19 |
875mg/125mg | ±2.78 | (1.0-2.5) | ±12.31 | ±0.21 | |
Klavulanik asit | |||||
AMK/KA | 125 | 2.18 | 1.25 | 10.16 | 0.96 |
875mg/125mg | ±0.99 | (1.0-2.0) | ±3.04 | ±0.12 | |
AMK: Amoksisilin, KA: Klavulanik asit | |||||
* Ortanca | |||||
Amoksisilin/klavulanik asit ile elde edilen amoksisilin ve klavulanik asit serum konsantrasyonlan, amoksisilin ve klavulanik asitin tek başlarına oral yolla verilişi ile elde edilen konsantrasyonlarla benzerlik göstermektedir.
Dağılım:
Toplam plazma klavulanik asitinin %25 ve toplam plazma amoksisilinin %18 kadarı proteine bağlanır. Görünürdeki dağılım hacmi amoksisilinde 0.3-0.4 1/kg ve klavulanik asitte 0.2/1/kg dolayındadır.
İntravenöz uygulamadan sonra safra kesesinde; abdominal dokularda; deri, yağ, kas dokularında; sinoviyal ve peritoneal sıvılarda; safra ve iltihapta hem amoksisilin hem de klavulanik asit bulunmuştur. Amoksisilinin beyin omurilik sıvısına dağılımı yeterli değildir.
Hayvan çalışmalarında, bileşenlerden herhangi biri için ilaçtan kaynaklanan materyallerle önemli doku tutulumuna ilişkin kanıt yoktur. Penisilinlerin çoğu gibi amoksisilin de anne sütünde saptanabilir. Anne sütünde eser miktarda klavulanik asit de saptanabilmektedir (bkz. Bölüm 4.6).
Hem amoksisilin hem de klavulanik asitin plasenta bariyerini geçtiği gösterilmiştir (bkz. Bölüm 4.6).
Biyotransformasvon:
Amoksisilin kısmen idrarla, başlangıç dozunun yaklaşık %10-25’i oranında inaktif penisiloik asit şeklinde atılır. Klavulanik asit insanda geniş oranda 2,5-dihidro-4-(2-hidroksietil)-5-okso- lH-pirol-3-karboksilik asit ve
l-amino-4-hidroksi-bütan-2-ona metabolize olarak, idrar ve feçes içinde ve karbondioksit şeklinde hava ile atılır.
Eliminasvon:
Amoksisilinin başlıca eliminasyon yolu böbreklerdir, buna karşılık klavulanik asit hem renal hem de renal olmayan mekanizmalarla atılır.
Amoksisilin/klavulanik asitin ortalama eliminasyon yanlanma ömrü yaklaşık bir saattir ve ortalama total klerens sağlıklı kişilerde yaklaşık 25 1/saattir. 250 mg/125 mg ya da 500 mg/125 mg’lık tek bir CROXİLEX tabletinin uygulanmasından sonraki ilk 6 saatte amoksisilinin yaklaşık %60-70’i ve klavulanik asitin yaklaşık %40-65’i idrarla değişikliğe uğramadan atılır. Çeşitli çalışmalarda, 24 saatlik bir dönemde amoksisilinin idrarla atılım miktarının %50-85 ve klavulanik asitin %27-60 arasında olduğu bulunmuştur. Klavulanik asitte, ilacın en büyük miktarı uygulamadan sonraki ilk 2 saatte atılmaktadır.
Eşzamanlı probenesid kullanılması, amoksisilin atılmasını geciktirmekle birlikte klavulanik asitin böbreklerden atılmasını geciktirmez (bkz. Bölüm 4.5).
Hastalardaki karakteristik özellikler
Böbrek yetmezliği:
Böbrek işlevinin azalmasıyla doğru orantılı olarak amoksisilin/klavulanik asitin total serum klerensi de azalır. İlaç klerensindeki azalma, amoksisilinin daha büyük bir bölümünün böbrek yoluyla atılması nedeniyle, amoksisilinde klavulanik asitten daha belirgindir. Bu yüzden, böbrek yetmezliğinde dozlar, amoksisilinin fazla birikmesini önlerken, yeterli klavulanik asit düzeylerinin sürdürülmesini sağlamalıdır (bkz. Bölüm 4.2).
Karaciğer yetmezliği:
Karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda doz dikkatle belirlenmeli ve karaciğer işlevleri düzenli aralıklarla izlenmelidir.
Yas:
Amoksisilinin eliminasyon yarılanma ömrü 3 aylıktan 2 yaşma kadar olan çoçuklarda ve daha büyük çocuklarda aynıdır. Yaşlı hastalarda böbrek işlevlerinde azalma olasılığı daha fazla olduğundan, doz seçiminde dikkatli olunmalıdır ve böbrek işlevinin izlenmesi yararlı olabilir.
Cinsiyet:
Sağlıklı erkek ve kadınlara oral yoldan amoksisilin/klavulanik asit uygulanmasından sonra cinsiyetin amoksisilin ya da klavulanik asitin farmakokinetikleri üzerinde önemli bir etkisi görülmemiştir.
Klinik öncesi veriler, farmakoloji, genotoksisite ve üreme toksisitesi güvenliliğine yönelik çalışmalar temelinde insanlar açısından özel bir tehlike ortaya koymamıştır.
Köpeklerde amoksisilin/klavulanik asitle yapılan tekrarlanan doz toksisitesi çalışmalarında, gastrik tahriş, kusma ve dilde renk bozukluğu görülmüştür.
CROXİLEX ya da bileşenleriyle karsinoj eni site çalışmaları yapılmamıştır.