5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Güçlü kortikosteroidler (grup III) ATC kodu: D07AC17

Etki mekanizması

Topikal kortikosteroidler antienflamatuvar, antipruritik ve vazokonstriktif özelliklere sahiptir.

Topikal kortikosteroidler, mast hücre yoğunluğunun azaltılmasını, kemotaksis ve eozinofil aktivasyonunun azaltmasını, lenfosit, monosit, mast hücreleri ve eozinofiller tarafından sitokin üretiminin azaltılmasını ve araşidonik asit metabolizması baskılanmasını içeren geç evre alerjik reaksiyonları çok sayıda mekanizmayla baskılayan antienflamatuvar ilaçlardır.

Flutikazon propiyonat, güçlü topikal antienflamatuvar özellik gösteren bir glukokortikoiddir. Bununla birlikte dermal uygulamayı takiben HPA eksenini baskılayıcı etkisi düşüktür. Bundan dolayı yaygın olarak kullanılan steroidlerin çoğundan daha yüksek bir terapötik endekse sahiptir.

Subkutan uygulamayı takiben güçlü sistemik glukokortikoid potens gösterir; fakat oral etkinliği muhtemelen metabolik inaktivasyondan ötürü zayıftır. İn vitro çalışmalarda insan glukokortikoid reseptörlerine kuvvetli afinite ve agonist etkinlik göstermiştir.

Flutikazon propiyonatın beklenmeyen hormonal etkisi yoktur. Flutikazon propiyonat, merkezi ve periferik sinir sistemi, gastrointestinal sistem veya kardiyovasküler veya solunum sistemi üzerinde çok belirgin bir etkiye sahip değildir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Flutikazon propiyonatın oral veya topikal verilmesini takiben biyoyararlanımı, deri veya gastrointestinal kanaldan sınırlı emilim göstermesi ve geniş ölçüde ilk geçiş metabolizmasına uğraması nedeniyle çok düşüktür. Bu nedenle, CUTIVATE'ın herhangi bir şekilde emiliminden dolayı flutikazon propiyonata sistemik olarak maruz kalma oranı düşüktür.

Dağılım:

Dağılım çalışmaları oral uygulanan bileşiğin sistemik dolaşıma sadece çok düşük miktarlarda ulaştığını ve kısa sürede safra ve feçes ile vücuttan atıldığını göstermiştir.

Flutikazon herhangi bir dokuda bulunmaz, melanine bağlanmaz. Biyotransformasyon:

Sıçan ve köpeklerde yapılan çalışmaların sonucunda elde edilen farmakokinetik datalara göre, bileşik geniş ölçüde metabolik klerense ve hızlıca eliminasyona uğrar. İnsanda da metabolik klerensi fazladır ve eliminasyon da buna bağlı olarak hızlıdır. Bu sayede, sistemik dolaşıma deri yoluyla giren ilaç hızla inaktive olacaktır. Başlıca metabolizma yolu karboksilik asit bileşiğine hidroliz olmak şeklindedir ki bu bileşik çok zayıf glukokortikoid ve antienflamatuvar etkinlik gösterir.

Eliminasyon:

Test hayvanlarında yapılan çalışmalar, bileşiğin atılım yolunun uygulanma yolundan bağımsız olduğunu göstermiştir. Atılım ağırlıklı olarak fekaldir ve 48 saat içerisinde tamamlanır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Veri bulunmamaktadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinogenez / Mutagenez Karsinogenez

Flutikazonun karsinojenik potansiyelini araştıran uzun süreli topikal ve oral çalışmalar

karsinojenite kanıtı göstermemiştir.

Genotoksisite

Flutikazon in vitro bakteriyel ve memeli hücre tayinlerinde mutajenik bulunmamıştır.

Fertilite

Sıçanlarda yürütülen fertilite ve genel üreme performansı çalışmasında flutikazon subkutan yol ile dişilere 50 mikrogram/kg/gün ve erkeklere 100 mikrogram/kg/gün doza dek uygulanmıştır. Çiftleşme performansı ya da fertilite üzerinde etki saptanmamıştır.

Gebelik

Gebelik sırasında fare (150 mikrogram/kg/gün), sıçan (100 mikrogram/kg/gün) ya da tavşanlarda (300 mikrogram/kg/gün) subkutan uygulanan flutikazon yarık damak dahil olmak üzere fetal anormalliklere yol açmıştır. Oral uygulama ise fetal anormalliklere yol açmamıştır; oral flutikazonun düşük biyoyararlanımı ile uyumludur.