CUTMIRAT 7.5 mg/5 ml þurup Farmakolojik Özellikler

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: immünosupresanlar, interlökin inhibitörleri

ATC Kodu: L04AC08

Etki mekanizması

Canakinumab, IgGl/K izotipinin tamamen insan monoklonal bir anti-human interlökin-1 beta (IL-1 beta) antikorudur. Canakinumab yüksek bir afinite ile spesifik olarak insan IL-1 betaya bağlanır ve insan IL-1 betanın biyolojik aktivitesini onun IL-1 reseptörleri ile etkileşimini engelleyerek nötralize eder; bu şekilde IL-1 beta ile indüklenen gen aktivasyonu ve interlökin-6 ya da siklooksigenaz-2 gibi enflamatuar aracıların üretimi engellenir.

Farmakodinamik etkiler

CAPS:

Klinik çalışmalarda, kontrolsüz aşırı IL-1 beta üretimine sahip CAPS hastaları canakinumab ile tedaviye hızlı ve sürekli bir yanıt göstermiştir. (Örneğin; yüksek C-reaktif protein (CRP) ve serum amiloid A (SAA) yüksek nötrofil ve trombosit sayıları ve lökositoz hızla normale dönmüştür.)

SJİA:

Sistemik Jüvenil idiopatik Artrit başlıca IL-1-beta olmak üzere pro-inflamatuvar sitokinler aracılığıyla doğal immünitenin neden olduğu şiddetli bir otoinflamatuar hastalıktır.

SJİA’nın yaygın özellikleri ateş, döküntü, hepatosplenomegali, lenfadenopati, poliserozit ve artrittir. Canakinumab ile tedavi, SJİA’mn hem artiküler hem de sistemik özelliklerinde hızlı ve kalıcı bir iyileşme sağlamış ve buna çoğu hastada inflamasyonlu eklem sayısında anlamlı bir azalma, ateşte hızlı düzelme ve akut faz reaktanlarında azalma eşlik etmiştir (bkz. Klinik etkililik ve güvenlilik).

Klinik etkililik ve güvenlilik

CAPS:

Canakinumab etkililiği ve güvenliliği, çeşitli şiddetlerde hastalığa ya da farklı CAPS fenotiplerine (FCAS/FCU, MWS ve NOMID/CINCA gibi) sahip 211 yetişkin ve pediyatrik hastalarda gösterilmiştir. Sadece NLRP3 mutasyonu doğrulanan hastalar pivotal çalışmalara dahil edilmiştir.

Faz I/II çalışmada, canakinumab tedavisinin etkileri hemen ortaya çıkmış ve doz uygulamasından bir gün sonra semptomlar ortadan kalkmış ya da semptomlarda klinik olarak anlamlı iyileşme sağlanmıştır. Yüksek CRP ve SAA gibi laboratuar parametreleri, yüksek nötrofil ve trombosit sayıları, canakinumab enjeksiyonundan sonraki birkaç gün içinde hızlıca normale dönmüştür.

Pivotal çalışma, 48 haftalık, üç bölümlü çok merkezli bir çalışmadır; yani, 8 haftalık açık etiketli dönem (Kısım I), 24 haftalık randomize, çift kör, plasebo kontrollü bırakma dönemi (Kısım II) ve bunu takip eden 16 haftalık açık etiketli dönem (Kısım III). Çalışmanın amacı, CAPS’li hastalarda canakinumabm (her 8 haftada 150 mg ya da 2 mg/kg) etkililik, güvenlilik ve tolere edilebilirliğinin değerlendirilmesidir.

Kısım I: Tedavi başlatıldıktan sonra 7 gün içinde, hastaların %97’sinde canakinumaba tam bir klinik yanıt ve biyomarker yanıtı (hekimin otoenflamatuar ve cilt hastalığı üzerindeki bileşik değerlendirmesi < minimal ve CRP ya da SAA değerleri <10 mg/litre olarak tanımlanmıştır) gözlenmiştir. Hekimin otoenflamatuar hastalık aktivitesi ile ilgili klinik değerlendirmesinde anlamlı iyileşmeler olmuştur: genel otoenflamatuar hastalık aktivitesi değerlendirmesi, cilt hastalığı (ürtiker tipi cilt döküntüsü), artralji, miyalji, baş ağrısı/migren, konjonktivit, yorgunluk/huzursuzluk değerlendirmesi, diğer bağlantılı semptomlarla ilgili değerlendirme, hastanın semptom değerlendirmesi.

Kısım II: Pivotal çalışmanın bırakma döneminde, birincil sonlamın noktası hastaların hastalık nüksü/alevlenme oranı olarak tanımlanmıştır; canakinumaba randomize hastaların hiçbirinde (%0) alevlenme görülmezken, plaseboya randomize edilenlerin %81’inde alevlenme meydana gelmiştir.

Kısım III: Kısım Il’de plaseboyla tedavi edilmiş ve canakinumab tedavisinin uygulandığı açık etiketli uzatma dönemine kaydolmuş hastalarda da, sürekli canakinumab ile tedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığında, hastalık aktivitesinde anlamlı klinik ve serolojik iyileşmeler meydana gelmiştir.

Faz III çalışma, pivotal plasebo kontrollü geri çekme döneminde (II. Kısım) gözlenen etkililiğin tablo haline getirilmiş özeti

İki açık etiketli, kontrollü olmayan, uzun vadeli faz III çalışma yürütülmüştür. Biri, CAPS hastalarında canakinumaba ilişkin bir güvenlilik, tolerabilite ve etkililik çalışmasıdır. Toplam tedavi süresi 6 ay ila 2 yıl arasında değişmiştir. Diğeri Japon CAPS hastalarında 48 haftaya varan uzatma fazı ile birlikte, 24 hafta boyunca etkililik ve güvenliliği değerlendirmek üzere canakinumab ile yürütülen açık etiketli bir çalışmadır. Birincil hedef dozun artırıldığı hastalar da dahil olmak üzere 24. haftada relapssız hasta oranını değerlendirmektir.

Bu iki çalışma için birleştirilmiş etkililik analizinde, daha önce canakinumab ile tedavi edilmemiş hastaların %65,6’sı 150 mg veya 2 mg/kg’da tam yanıt elde ederken, hastaların %85,2’si hiçbir dozda tam yanıt elde etmemiştir. 600 mg veya 8 mg/kg (veya hatta daha yüksek) ile tedavi edilen hastalardan %43,8’i tam yanıt elde etmiştir. Daha büyük pediatrik ve yetişkin hastalara kıyasla 2 ila <4 yaşındaki daha az hasta tam yanıt (%57,1) elde etmiştir. Tam yanıt elde eden hastalardan %89,3’ünde yanıt relapssız korunmuştur.

Dozun her 8 haftada bir 600 mg’a (8 mg/kg) artırılmasını takiben tam yanıt elde eden bireysel hastalardan edinilen deneyim, önerilen dozlar ile (>15 kg ve <40 kg ağırlığındaki hastalar için 150 mg veya 2 mg/kg) tam yanıt elde etmeyen ya da tam yanıtı koruyamayan hastalarda daha yüksek bir dozun faydalı olabileceğini düşündürmektedir. Artırılmış bir doz FCAS veya MWS’ye kıyasla NOMID/CINCA semptomları olan hastalara ve 2 ila <4 yaşındaki hastalara daha sık uygulanmıştır.

Rutin klinik uygulamada pediyatrik ve yetişkin CAPS hastalarında ILARİS tedavisinin uzun süreli güvenliliği ve etkililiği hakkında veri sağlamak için 6 yıllık bir gözlemsel veritabanı çalışması yapılmıştır. Çalışmaya 243 CAPS hastası dahil edilmiştir (18 yaşından küçük 85 hasta dahil). Hastalık aktivitesi, çalışmadaki tüm başlangıç sonrası zaman noktalarında hastaların % 90’mdan fazlasında mevcut değil veya hafif/orta dereceli olarak değerlendirilmiştir ve ortalama serolojik enflamasyon belirteçleri (CRP ve S AA) başlangıç sonrası tüm zaman noktalarında normaldir (<10 mg / litre). ILARİS alan hastaların yaklaşık % 22’sinde doz ayarlaması gerekmesine rağmen, terapötik etkinin olmaması nedeniyle hastaların sadece küçük bir bölümü (% 1,2) ILARIS’i kesmiştir.

Pediyatrik popülasyon

ILARİS ile yürütülen CAPS çalışmaları 2 ila 17 yaş aralığında toplamda 80 pediyatrik hasta içermiştir (yaklaşık yarısı mg/kg bazında tedavi edilmiştir). Genelde, genel CAPS popülasyonuna kıyasla pediyatrik hastalarda ILARİS’in etkililik, güvenlilik ve tolerabilite profilinde klinik olarak anlamlı farklar söz konusu değildir. Pediyatrik hastaların çoğu klinik semptomlarda ve objektif enflamasyon belirteçlerinde (örn., SAA ve CRP) iyileşme elde etmiştir.

SJİA:

ILARİS’in aktif SJİA tedavisi için etkililiği iki pivotal çalışmada (G2305 ve G2301) değerlendirilmiştir. Kaydedilen hastalar 2 ila 20 yaşın altındadır (başlangıçta ortalama yaş 8,5 ve ortalama hastalık süresi 3,5 yıl) ve aktif artritli >2 eklem, ateş ve yükselmiş CRP ile tanımlanan aktif hastalığa sahiptir.

Çalışma G2305:

Çalışma G2305 4 mg/kg’hk (300 mg’a kadar) tek bir subkutan ILARIS dozu veya plasebo kullanımına randomize edilmiş 84 hastada ILARIS’in kısa vadeli etkililiğini değerlendirmek üzere yürütülen randomize, çift kör, plasebo kontrollü, tek dozlu, 4 haftalık bir çalışmadır (43 hasta ILARIS ve 41 hasta plasebo kullanmıştır). Bu çalışmanın primer amacı, 15. günde ateş görülmemesini (ateş <38°C) içerecek şekilde uyarlanmış pediyatrik ACR—(Amerikan Romatoloji Demeği) yanıt kriterlerinde en az %30 iyileşme elde eden hasta oranı açısından ILARIS’in plaseboya karşı üstünlüğünü göstermektir.

Ayrıca “inaktif hastalık” (SJİA’ya bağlanabilecek aktif artrit, ateş, döküntü, serozit, hepatomegali veya lenfadenopati yokluğu, normal CRP ve hekimin, hastalık aktivitesine işaret etmeyen genel değerlendirmesi olarak tanımlanır) değerlendirilmiştir.

Pediyatrik ACR yanıtları 6 temel sonuç değişkeninin 3’ünde başlangıca göre yüzde iyileşme (%30, %50, %70, %90 ve %100) ve geri kalan değişkenlerden >1 ’inde >%30 kötüleşme olarak tanımlanır. Temel sonuç değişkenleri hekimin genel hastalık aktivitesi değerlendirmesi, ebeveynin veya hastanın genel sağlık değerlendirmesi, aktif artrit görülen eklem sayısı, kısıtlı hareket açıklığına sahip eklem sayısı, CRP ve fonksiyonel kapasiteyi (Çocukluk Çağı Sağlık Değerlendirme Anketi - CHAQ) içermiştir.

Tüm primer ve sekonder sonlamın noktaları karşılanmıştır. Pediyatrik ACR yanıtı ve inaktif hastalığa göre hasta yüzdesi aşağıda sunulmaktadır.

ILARIS tedavisi, 15 ve 29. günlerde plasebo ile karşılaştırıldığında tüm pediatrik ACR yanıt puanlarını iyileştirmiştir.

• 15.    ve 29. günde pediyatrik ACR yanıtı ve hastalık durumu

Tüm ACR skorları için tedavi farkılığı p< 0,0001 olup, inaktif hastalık için mevcut değildir.

Sistemik ve artritik bileşenleri içeren uyarlanmış pediatrik ACR bileşenleri için bulgular genel yanıt bulguları ile tutarlıdır. 15. günde, aktif artrit ve kısıtlı hareket açıklığı görülen eklem sayısında başlangıca göre medyan değişiklik Haris için (n=43) sırasıyla %67 ve %73 iken, plasebo için (N=41) medyan değişiklik %0 ve %0’dır. 15. günde hasta ağrı skorundaki ortalama değişiklik (0 100 mm görsel analog ölçeği) plasebo (N=25) için +4.5 mm’ye kıyasla ILARIS (N=43) için 50 mm’dir. ILARIS ile tedavi edilen hastalarda ağrı skorunda ortalama değişiklik 29. günde tutarlıdır.

Çalışma G2301:

Çalışma G2301 aktif SJİA’lı hastalarda ILARİS ile alevlenmelerin önlenmesine ilişkin randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir geri çekme çalışmasıdır. Çalışma iki bağımsız primer sonlamın noktasına sahip iki ana kısımdan oluşmuştur. Kısım I’e (açık etiket) 177 hasta kaydedilmiş ve 32 haftaya kadar 4 haftada bir uygulanan 4 mg/kg (300 mg’a kadar) ILARİS almışlardır. Kısım II’deki (çift kör) hastalar, 37 alevlenme olayı meydana gelene kadar her 4 haftada bir ILARİS 4 mg/kg ya da plasebo almıştır.

Kortikosteroid dozunun azaltılması

Kortikosteroidi azaltmayı denemiş 92 hastadan, 57’sinde (%62) kortikosteroidler başarılı bir şekilde azaltılmış, 42’si (%46) kortikosteroid kullanmayı bırakmıştır.

Alevlenmeye kadar geeen süre

Kısım Il’de canakinumab alan hastalarda, plasebo grubuna kıyasla %64 daha düşük alevlenme olayı riski söz konusu olmuştur (tehlike oranı 0,36; %95 GA: 0,17 ila 0,75; p=0,0032). Plasebo veya canakinumaba atanmış olmaları fark etmeksizin, Kısım Il’ye giren 100 hastanın 63’ü gözlem süresi boyunca (maksimum 80 haftaya kadar) bir alevlenme yaşamamıştır.

Çalışma G2305 ve G2301’de sağlıkla bağlantılı yasam kalitesi sonuçları:

ILARİS ile tedavi hastaların yaşam kalitesi ve günlük işlev gösterme kapasitelerinde hızlı, kalıcı ve klinik olarak ilgili iyileşmelerle sonuçlanmıştır. Çocukluk Çağı Sağlık Değerlendirme Anketi En Küçük Kareler ortalamalarındaki iyileşme plaseboya karşı ILARİS için 0,69 olup, bu değer 0,19’luk minimum klinik olarak önemli farkın 3,6 katını temsil etmektedir (p=0,0002). Çalışma G2301’in I. Kısmının sonunda başlangıca göre medyan iyileşme 0,88’dir (%79). Çalışma G2305’te plaseboya karşı ILARİS için Çocuk Sağlık Anketi-PF50 skorlarında istatistiksel olarak anlamlı iyileşmeler bildirilmiştir (fiziksel p=0,0012; psikososyal sağlık p =0,0017).

Havuzlanmış etkililik analizi:

Çalışma G2305, G2301 ve uzatma çalışmalarından ILARİS tedavisinin ilk 12 haftasına ilişkin veriler, etkililiğin korunup korunmadığını değerlendirmek üzere birleştirilmiştir. Bu veriler pediyatrik ACR yanıtları ve her bir pediyatrik ACT temel bileşeninde ayrı ayrı çalışmalarda gözlenene benzer iyileşmeleri göstermiştir (Aşağıdaki tablo). 12. haftada uyarlanmış pediyatrik ACR30, 50, 70, 90 ve 100 cevapları sırasıyla %70, %69, %61, %49 ve %30’du, hastaların %28’inde inaktif hastalık mevcuttu (N=178).

Sınırlı olmakla birlikte klinik çalışmalardan elde edilen kanıtlar, tocilizumab veya anakinraya yanıt vermeyen hastaların ILARİS’e yanıt verebileceğini göstermiştir.

Çalışma G2301E1:

G2305 ve G2301 çalışmalarında gözlemlenen etkililik, açık etiketli uzun süreli uzatma çalışması G2301El’de korunmuştur. Çalışmadaki 270 SJIA hastasının 147’si, G2305 veya G2301 (Kohort I) çalışmalarında canakinumab ile tedavi görmüştür ve 123 hasta önceden hiç canakinumab kullanmamıştır (Kohort II). Kohort I’deki hastalar ortanca 3,2 yıl (5,2 yıla kadar) ve Kohort Il’deki hastalar ortanca 1,8 yıl (2,8 yıla kadar) süreyle tedavi edilmiştir. Uzatma çalışmasında, tüm hastalar 4 haftada bir 4 mg/kg (maksimum 300 mg’a kadar) canakinumab almıştır. Her iki kohortta da, iyi kontrollü yanıt veren hastaların (geriye dönük olarak uyarlanmış pediatrik ACR > 90 olarak tanımlanır) ve eş zamanlı kortikosteroid gerektirmeyen hastaların canakinumab dozlarını 4 haftada bir 2 mg/kg’a düşürmelerine izin verilmiştir (62/270; %23).

Çalışma G2306:

Çalışma G2306, 4 haftada bir 4 mg/kg canakinumab alan SJIA hastalarında canakinumab dozunun azaltılması (4 haftada bir 2 mg/kg) veya doz aralığının uzatılması (8 haftada bir 4 mg/kg) ile tedavi yanıtının sürdürülmesini değerlendirme amaçlı açık etiketli bir çalışmadır En az 4 hafta boyunca eşzamanlı kortikosteroid ve/veya metotreksat kullanımının kesilmesiyle inaktif hastalık durumunu sürdürebilen hastalar dahil olmak üzere canakinumab monoterapisi ile arka arkaya en az 6 ay boyunca inaktif hastalık durumunu sürdüren (klinik remisyon) 2 ila 22 yaşları arasındaki 75 hasta, 4 haftada bir 2 mg/kg canakinumab (N=38) veya her 8 haftada bir 4 mg/kg canakinumab (N=37) almak üzere randomize edilmiştir. 24 hafta sonra, azaltılmış doz (4 haftada bir 2 mg/kg) alan hastaların %71’i (27/38) ve uzatılmış doz aralığı uygulanan hastaların %84’ü (31/37) (8 haftada bir 4 mg/kg) 6 ay boyunca inaktif hastalık durumunu koruyabilmiştir. Daha fazla doz azaltma (4 haftada bir 1 mg/kg) veya doz aralığı uzatma (12 haftada bir 4 mg/kg) ile devam eden ve klinik remisyonda olan hastaların %93’ü (26/28) ve %91’i (30/33) 6 ay boyunca inaktif hastalık durumunu koruyabilmiştir. Bu en düşük doz rejiminde 6 ay daha inaktif hastalık durumunu koruyan hastaların canakinumabı kesmesine izin verilmiştir. Genel olarak, doz azaltma veya doz aralığı uzatma kollarına randomize edilen hastaların %33’ü (25/75) canakinumab tedavisini sonlandırmayı ve 6 ay boyunca inaktif hastalık durumunu korumayı başarmıştır. Her iki tedavi kolundaki advers olayların oranı, 4 haftada bir 4 mg/kg canakinumab ile tedavi edilen hastalarda görülen orana benzer olmuştur.

İmmünojenisite:

CAPS ve SJİA için ILARİS ile tedavi edilen hastaların sırasıyla yaklaşık %1.5 ve %3’ünde ILARİS’e antikor gelişmiştir. SJİA klinik çalışmalarının çoğunda daha yüksek duyarlılığa sahip köprüleme analizi kullanılmıştır. Nötralizan antikor tespit edilmemiştir. Antikor gelişimi ve klinik yanıt veya advers olaylar arasında belirgin bir korelasyon gözlenmemiştir.

• 5.2. Farmakokinetik özellikler

  CAPS

  Emilim

  Yetişkin CAPS hastalarında 150 mg tek bir cilt altı uygulamayı takiben yaklaşık 7 gün içinde pik serum canakinumab konsantrasyonlarına (Cmaks) ulaşılmıştır. Ortalama terminal yarı ömür 26 gündür. Tipik bir yetişkin CAPS hastasında (70 kg) tek bir subkutan 150 mg dozdan sonra Cmaks ve EAAinfiçin ortalama değerler 15,9 mcg / mL ve 708 mcg *d / mL olarak belirlenmiştir. CAPS popülasyonunda yürütülen popülasyon farmakokinetik analizine dayalı olarak, cilt altı yoldan uygulanan canakinumabın mutlak biyoyararlanımı %66 olarak hesaplanmıştır. Maruziyet parametreleri (EAA ve Cmaks) intravenöz infüzyon olarak verilen 0,3 ila 10 mg/kg veya subkutan enjeksiyon olarak verilen 150 ila 600 mg doz aralığında dozla orantılı olarak artmıştır. 8 haftada bir 150 mg (ya da 2 mg/kg) subkutan uygulamadan sonra öngörülen kararlı durum maruziyet değerleri (Cmin,ss, Cmaks,ss, EAAss,8w) <40 kg (4 mcg / mL, 19,9 mcg / mL, 566 mcg *d/ mL) ve >70 kg (4,6 mcg / mL, 17,8 mcg / mL, 545 mcg *d/ mL) kilo kategorileri ile karşılaştırıldığında 40-70 kg kilo kategorisinde (6,6 mcg / mL, 24,3 mcg / mL, 767 mcg *d/ mL) biraz daha yüksek olmuştur. 6 ay boyunca 8 haftada bir 150 mg subkutan canakinumab uygulamasını takiben beklenen birikim oranı 1,3 kattır.

  Dağılım

  Canakinumab serum IL-1 betaya bağlanır. Canakinumabın dağılım hacmi (Vss) vücut ağırlığına göre değişiklik göstermiştir. 70 kg vücut ağırlığına sahip bir CAPS hastasında 6,2 litre olduğu hesaplanmışır.

  Eliminasyon

  Canakinumabm klirensi (CL) vücut ağırlığı ile artış göstermiştir. Vücut ağırlığı 70 kg olan bir CAPS hastasında 0,17 L/gün ve 33 kg ağırlığında bir SJİA hastasında 0,11 L/gün olduğu hesaplanmıştır. Vücut ağırlığındaki farklılıklar hesaba katıldığında, CAPS ve SJİA hastaları arasında canakinumabm farmakokinetik özellikleri açısından klinik olarak anlamlı farklılıklar gözlenmemiştir.

  Canakinumabm farmakokinetik özelliklerinde, tekrarlanan uygulama sonrasında hızlandırılmış klirens veya zamana bağlı değişiklik belirtisi yoktur. Vücut ağırlığı için düzeltme yapıldıktan sonra cinsiyet veya yaşa bağlı farmakokinetik farklılık gözlenmemiştir.

  Doğrusallık/ doğrusal olmayan durum

  Tekrarlı uygulamayı takiben canakinumabm farmakokinetik parametrelerinde hızlanmış klirens ya da zamana bağlı değişim işaretlerine rastlanmamıştır. Vücut ağırlığına göre düzeltme yapıldıktan sonra, cinsiyet ya da yaşa bağlı farmakokinetik değişiklikler gözlenmemiştir.

  SJİA

  SJİA hastalarında biyoyararlanım bağımsız olarak belirlenmemiştir. Kg vücut ağırlığı başına belirgin klirens (kg başına CL/F) SJİA ve CAPS popülasyonunda benzerdir (kg başına 0,004 L/d). Kg başına belirgin dağılım hacmi (kg başına V/F) 0,14 L/kg’dır.

  • 4    haftada bir 4 mg/kg tekrarlı uygulamadan sonra, SJİA hastalarında canakinumab birikim oranı 1,6 kat olmuştur. Kararlı duruma 110 gün sonra ulaşılmıştır. Cmin,ss, Cmaks,ss ve EAA,_SS4w için genel öngörülen ortalama (± SD) sırasıyla 14,7 ± 8,8 mcg/ mL, 36,5 ± 14,9 mcg/ mL ve 696,1 ± 326,5 mcg*d/ mL olarak belirlenmiştir.

  Her yaş grubundaki EAA_SS4w, 2-3, 4-5, 6-11 ve 12-19 yaşları için 692, 615, 707 ve 742 mcg *d/ mL ’dir. Ağırlığa göre sınıflandırıldığında, daha yüksek vücut ağırlığı (>40 kg) kategorisi ile karşılaştırıldığında, daha düşük vücut ağırlığı kategorisinde (<40 kg), Cmin,ss (11,4 karşısında 19 mcg/ mL) ve EAAss (594 karşısında 880 mcg*d/ mL) için daha düşük bir (%30-40) medyan maruziyet gözlenmiştir.

  Popülasyon farmakokinetik modelleme analizine dayanarak, 16 ila 20 yaş arasındaki genç yetişkin SJİA hastalarındaki canakinumab farmakokinetiği, 16 yaşından küçük hastalardakine benzerdir. 20 yaşın üzerindeki hastalarda 4 mg/kg (maksimum 300 mg) doz düzeyinde öngörülen canakinumab kararlı durum maruziyetleri, 20 yaşın altındaki SJİA hastalarında gözlenenle benzer olmuştur.

  Pediyatrik popülasyon

  • 4    yaş ve üstü pediyatrik hastalarda tek bir subkutan canakinumab 150 mg veya 2 mg/kg uygulamasının ardından, 2 ila 7. günler (Tmaks) arasında pik canakinumab konsantrasyonlarına ulaşılmıştır. Terminal yarı ömür aralığı 22,9-25,7 gün olarak belirlenmiştir ve bu değerler yetişkinlerde gözlenen farmakokinetik özelliklere benzerdir. Popülasyon farmakokinetik modelleme analizine dayanarak, 2-4 yaş arası çocuklardaki canakinumabm farmakokinetiği, 4 yaş ve üstü hastalardakine benzerdir. Subkutan emilim oranının yaşla birlikte azaldığı ve en genç hastalarda en hızlı olduğu görülmüştür. Buna göre, daha genç SJİA hastalarında (2-3 yıl) Tmaks, daha yaşlı SJİA hastalarına (12-19 yıl; Tmaks 6 gün) göre daha kısa olmuştur (3.6 gün). Biyoyararlanım (EAAss) etkilenmemiştir.

  İlave bir farmakokinetik analiz, 2 yaşın altındaki 6 pediyatrik CAPS hastasındaki canakinumabm farmakokinetiğinin 2-4 yaş arası pediyatrik hastalarda gözlenen farmakokinetiğe benzer olduğunu göstermiştir. Popülasyon farmakokinetik modelleme analizine dayanarak, 2 mg/kg’hk bir dozdan sonra beklenen maruziyetler CAPS pediyatrik yaş grupları boyunca benzerdir; ancak çok düşük vücut ağırlığına sahip pediyatrik hastalarda (örneğin, 10 kg) yetişkin hastalardakine (150 mg doz) göre yaklaşık %40 daha düşüktür. Bu, CAPS hastalarında daha yüksek vücut ağırlığı gruplarında daha yüksek maruziyetlerin olduğuna dair gözlemlerle tutarlıdır.

  CAPS ve SJİA pediyatrik popülasyonlannda farmakokinetik özellikler benzerdir.

  SJİA’da, maruziyet parametreleri (EAA ve Cmaks gibi), 2 ila <20 yaş grupları arasında her 4 haftada bir 4 mg/kg’hk subkutan canakinumab uygulamasını takiben benzerdir.

  Yaşlı popülasyon

  Yaşlı hastalar ve 65 yaşın altındaki yetişkin hastalar arasında kürense dayalı farmakokinetik parametreler açısından değişiklik gözlenmemiştir.

  • 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

    Çapraz reaktivite, tekrarlanan doz toksisitesi, immünotoksisite, üreme ve gelişme toksisitesi ile ilgili geleneksel çalışmalara dayanan klinik olmayan veriler, insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamaktadır. Canakinumab ile resmi karsinojenisite çalışmaları yapılmamıştır.

    Gebe kadınlarda ILARİS kullanımına ilişkin pazarlama sonrası raporlardan sınırlı insan verileri, ilaçla ilişkili riske dair bilgi vermek için yeterli değildir. Canakinumab gibi monoklonal antikorlar gebelik ilerledikçe doğrusal bir şekilde plasentadan geçerler, böylece potansiyel fetal maruziyet gebeliğin ikinci ve üçüncü trimestreleri sırasında muhtemelen daha yüksektir.

    Marmoset maymunları ile hayvan embriyo-fetal gelişim çalışmalarında organogenez periyodu sırasında ve gestasyonda daha ileri dönemde maksimum önerilen insan dozunda (MÖİD) maruziyetin yaklaşık 11 katı veya daha yüksek maruziyetler üreten dozlarda subkutan canakinumab uygulaması ile embriyotoksisite veya fetal malformasyon kanıtına rastlanmamıştır. Marmoset maymunlarında MÖİD’nin yaklaşık 11 katı veya daha yüksek konsantrasyonlarda ILARİS’e prenatal maruziyeti takiben fetal iskelet gelişiminde gecikmeler gözlenmiştir. ILARİS’in murin analoğunun uygulandığı farelerde organogenez periyodu sırasında fetal iskelet gelişiminde benzer gecikmeler gözlenmiştir, iskelet osifıkasyonundaki gecikmeler diğer türlü normal yapıda/kemikte beklenen osifikasyon durumundan değişikliklerdir: bu bulgular genellikle geri dönüşümlü veya geçici olup, postnatal sağkalıma zarar vermez [bkz. Hayvan Verileri].

    Belirtilen popülasyon(lar) için majör doğum kusurları ve düşük açısından hesaplanan arka plan riski bilinmemektedir. ABD genel popülasyonunda klinik onaylı gebeliklerde majör doğum kusurları ve düşük için hesaplanan arka plan risk sırasıyla %2 ila %4 ve %15 ila %20’dir.

    Hayvan Verileri

    Embriyo-fetal gelişim çalışmalarında, gebe marmoset maymunları 25. ila 140. gestasyon günleri arasında MÖİD ile ulaşılanın yaklaşık 11 katı ve daha yüksek maruziyetler (haftada iki kere 15, 50 ya da 150 mg/kg matemal subkutan dozlar ile plazma eğri altındaki alan (EAA) temelinde) oluşturan dozlarda canakinumab almıştır. ILARİS ile embriyotoksisite ya da fetal malformasyon kanıtına rastlanmamıştır. Bütün doz seviyelerinde, eşzamanlı kontrollerle karşılaştırıldığında, marmosette iskelet gelişiminde bir gecikmeye işaret edecek şekilde, fetüslerde terminal kaudal vertebrada eksik osifikasyon ve yanlış hizalanmış ve/veya bipartit vertebra insidansmda artışlar olmuştur. ILARİS, fare veya sıçan IL-1Ş ile çapraz reaksiyona girmediğinden, gebe farelere, gestasyonun 6., 11. ve 17. günlerinde organogenez döneminde, 15, 50 veya 150 mg/kg dozlarında subkutan yoldan ILARİS murin analogu uygulanmıştır. Test edilen tüm doz düzeylerinde doza bağlı bir şekilde, fetüslerin parietal ve frontal kafatası kemiklerinde eksik osifikasyon insidansmda artış olmuştur.