4.1. Terapötik endikasyonlar

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Ramucirumab tedavisi onkoloji alanında deneyimli hekimler tarafından başlatılmalı ve takip edilmelidir.

Mide kanseri ve gastroözofagial bileşke (GEJ) adenokarsinomu

Paklitaksel ile kombinasyon halinde CYRAMZA

Ramucirumabın önerilen dozu 28 günlük siklusun 1. ve 15. günlerinde, paklitaksel infüzyonu öncesinde 8 mg/kg’dır. Paklitakselin önerilen dozu 28 günlük siklusun 1., 8. ve 15. günlerinde yaklaşık 60 dakika boyunca intravenöz infüzyon yoluyla uygulanan 80 mg/m²’dir. Her bir paklitaksel infüzyonu öncesinde, hastaların karaciğer fonksiyonunun değerlendirilmesi için tam kan sayımı ve kan kimyası testlerinin yapılması gerekir. Her bir paklitaksel infüzyonu öncesinde yerine getirilmesi gereken kriterler Tablo 1’de sunulmaktadır.

Tedavi süresi

Tedavinin hastalık progresyonuna kadar veya kabul edilemeyen toksisite görülene kadar sürdürülmesi tavsiye edilir.

Premedikasyon

Ramucirumab infüzyonu öncesinde bir histamin H1 antagonisti (örneğin difenhidramin) ile premedikasyon tavsiye edilir. Hasta Grade 1 veya 2 infüzyon kaynaklı reaksiyon yaşarsa, takip eden tüm infüzyonlar için premedikasyon verilmelidir. Hasta ikinci bir Grade 1 veya 2 infüzyon kaynaklı reaksiyon (IRR) yaşarsa, deksametazon (veya eşdeğeri) uygulanır; sonrasında takip eden infüzyonlar için, aşağıda belirtilen veya eşdeğeri tıbbi ürünlerle premedikasyon uygulanır: bir intravenöz histamin H1 antagonisti (örneğin difenhidramin hidroklorür), parasetamol ve deksametazon.

Premedikasyon gereklilikleri ve ilave bilgiler için paklitakselin kullanma talimatına bakınız.

Ramucirumabın pozoloji ayarlamaları

İnfüzyon kaynaklı reaksiyonlar

Eğer hasta Grade 1 veya 2 IRR yaşarsa, infüzyon süresince ve takip eden tüm infüzyonlarda ramucirumabın infüzyon hızı %50 azaltılmalıdır. Grade 3 veya 4 IRR yaşanması halinde ramucirumab hemen ve kalıcı olarak kesilmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Hipertansiyon

Hastaların kan basıncı her bir ramucirumab uygulaması öncesinde ölçülmeli ve hastalar klinik olarak endike olduğu şekliyle tedavi edilmelidir. Şiddetli hipertansiyon durumunda, tıbbi tedavi ile kontrol altına alınana kadar ramucirumab tedavisi geçici olarak kesilmelidir. Antihipertansif tedavi ile güvenli şekilde kontrol edilemeyen tıbben anlamlı hipertansiyon olması durumunda, ramucirumab tedavisi kalıcı olarak sonlandırılmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Proteinüri

Hastalar ramucirumab tedavisi sırasında proteinürinin gelişimi veya kötüleşmesi yönünden izlenmelidir. İdrarda dipstick protein testinde ≥2+ bulunması halinde 24 saatlik idrar toplama yapılmalıdır. İdrar protein seviyesinin ≥2 g/24 saat olması halinde, ramucirumab tedavisinin geçici olarak kesilmesi gerekir. İdrar protein seviyesi bir kez <2 g/24 saat seviyesine döndüğünde, tedavi azaltılan bir doz seviyesinde (bkz. Tablo 2) sürdürülmelidir. ≥2 g/24 saat idrar protein seviyesi yeniden ortaya çıkarsa, ikinci bir doz azaltması yapılması tavsiye edilir (bkz. Tablo 2).

İdrar protein seviyesinin >3 g/24 saat olması halinde veya nefrotik sendrom durumunda, ramucirumab tedavisinin kalıcı olarak kesilmesi gerekir.

Elektif cerrahi veya yara iyileşmesinde bozulma

Ramucirumab tedavisi elektif cerrahisinden önce en az 4 hafta süreyle geçici olarak kesilmelidir. Ramucirumab tedavisi yara iyileşmesi komplikasyonları olması halinde yara tamamen iyileşene kadar geçici olarak kesilmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Ramucirumab tedavisi aşağıdaki durumlarda kalıcı olarak kesilmelidir:

Şiddetli arteriyel tromboembolik olaylar (bkz. bölüm 4.4).

Gastrointestinal perforasyonlar (bkz. bölüm 4.4).

Şiddetli kanama: NCI CTCAE Grade 3 veya 4 kanama (bkz. bölüm 4.4).

Spontan fistül gelişimi (bkz. bölüm 4.4).

Paklitaksel doz ayarlamaları

Hastanın yaşadığı toksisite derecesine dayanarak paklitaksel doz azaltmaları uygulanabilir. NCI CTCAE Grade 4 hematolojik toksisitesi veya Grade 3 paklitaksel kaynaklı hematolojik olmayan toksisitede, paklitaksel dozunun takip eden tüm sikluslarda 10 mg/m² oranında düşürülmesi tavsiye edilir. Bu toksisitelerin devamlılık göstermesi veya yeniden ortaya çıkması halinde 10 mg/m² oranında ikinci bir azaltma yapılması önerilir.

Uygulama şekli:

Seyreltme sonrasında, CYRAMZA yaklaşık 60 dakika süreyle intravenöz infüzyon olarak uygulanmaktadır. İntravenöz bolus veya puşe olarak uygulanmamalıdır. Yaklaşık 60 dakikalık gereken infüzyon süresine ulaşmak için, 25 mg/dakika maksimum infüzyon hızı aşılmamalıdır, bunun yerine infüzyon süresi artırılmalıdır. Hasta infüzyon sırasında infüzyon reaksiyonlarına ilişkin işaretler açısından izlenmelidir (bkz. bölüm 4.4) ve uygun resüsitasyon ekipmanının mevcut olduğundan emin olunmalıdır.

Söz konusu tıbbi ürünün uygulama öncesinde seyreltilmesi hakkındaki talimatlar için bölüm 6.6’ya bakınız.

Özel popülasyonlara ilişkin bilgiler

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda CYRAMZA ile yapılan hiçbir klinik araştırma bulunmamaktadır. Klinik veriler hafif, orta veya şiddetli derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda hiçbir doz ayarlamasına gerek olmadığını öne sürmektedir. (bkz. bölüm 4.4 ve

• 5.2). Doz azaltması önerilmez.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda CYRAMZA ile yapılan hiçbir klinik araştırma bulunmamaktadır. Klinik veriler hafif veya orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda hiçbir doz ayarlamasına gerek olmadığını öne sürmektedir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda ramucirumab uygulamasına ilişkin hiçbir veri bulunmamaktadır (bkz. bölüm 4.4 ve

• 5.2). Doz azaltması önerilmez.

Pediyatrik popülasyon:

CYRAMZA’nın çocuklarda ve adolesanlardaki (<18 yaş) güvenliliği ve etkililiği saptanmamıştır. Herhangi bir veri mevcut değildir.

Ramucirumabın ileri evre mide kanseri veya gastroözofagial adenokarsinomu endikasyonlarıyla ilişkili pediyatrik popülasyonda kullanımı bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Arteriyel tromboembolik olaylar

Klinik çalışmalarda miyokard enfarktüsü, kardiyak arrest, serebrovasküler olay ve serebral iskemi dahil ciddi, bazen de fatal olabilen arteriyel tromboembolik olaylar (ATO’lar) bildirilmiştir. Ramucirumab şiddetli ATO yaşayan hastalarda kalıcı olarak kesilmelidir (bkz. bölüm 4.2.).

Gastrointestinal perforasyonlar

Ramucirumab antianjiyojenik bir tedavi olup, gastrointestinal perforasyon riskini artırabilir. Gastrointestinal perforasyon vakaları ramucirumab ile tedavi gören hastalarda rapor edilmiştir. Ramucirumab gastrointestinal perforasyon yaşayan hastalarda kalıcı olarak kesilmelidir (bkz. bölüm 4.2).

Şiddetli kanama

Ramucirumab antianjiyojenik bir tedavi olup, şiddetli kanama riskini artırabilir. Ramucirumab Grade 3 veya 4 kanama yaşayan hastalarda kalıcı olarak kesilmelidir (bkz. bölüm 4.2). Kanamaya zemin hazırlayan durumu bulunan hastalarda ve antikoagülanlarla veya kanama riskini artıran diğer eşzamanlı tıbbi ürünler ile tedavi edilen hastalarda kan sayımları ve koagülasyon parametreleri izlenmelidir.

Paklitaksel ile kombinasyon halinde ramucirumab ile tedavi edilen mide kanseri hastalarında fatal olaylar da dahil olmak üzere şiddetli gastrointestinal kanama rapor edilmiştir.

İnfüzyon kaynaklı reaksiyonlar

Ramucirumab ile yapılan klinik çalışmalarda infüzyon kaynaklı reaksiyonlar rapor edilmiştir. Olayların büyük çoğunluğu ilk veya ikinci ramucirumab infüzyonu sırasında veya bu infüzyonları takiben ortaya çıkmıştır. Hastalar infüzyon sırasında aşırı duyarlılık belirtileri açısından izlenmelidir. Bulgular arasında ürperme/titreme, sırt ağrısı/spazm, göğüs ağrısı ve/veya daralması, üşüme, cilt kızarması, dispne, hırıltılı solunum, hipoksi ve parestezi yer almıştır. Şiddetli vakalarda bulgular bronkospazmı, supraventriküler taşikardiyi ve hipotansiyonu içermiştir. Ramucirumab, Grade 3 veya 4 infüzyon kaynaklı reaksiyon yaşayan hastalarda derhal ve kalıcı olarak kesilmelidir (bkz. bölüm 4.2).

Hipertansiyon

Ramucirumab alan hastalarda plaseboya kıyasla şiddetli hipertansiyon insidansında artış rapor edilmiştir. Vakaların çoğunda, hipertansiyon standart antihipertansif tedavisi kullanılarak yönetilmiştir. Kontrol edilemeyen hipertansiyonu olan hastalar çalışmalarda kapsam dışı bırakılmıştır: önceden var olan hipertansiyonu kontrol edilene kadar, bu tip hastalarda ramucirumab tedavisi başlatılmamalıdır. Ramucirumab ile tedavi edilen hastaların kan basıncı izlenmelidir. Şiddetli hipertansiyon durumunda tıbbi tedavi ile kontrol sağlanana kadar ramucirumab geçici olarak kesilmelidir. Tıbben anlamlı hipertansiyonun antihipertansif tedavi ile kontrol edilememesi halinde ramucirumab kalıcı olarak kesilmelidir (bkz. bölüm

• 4.2).

Yara iyileşmesinde bozulma

Ciddi veya iyileşmeyen yaraları olan hastalarda ramucirumab etkisi değerlendirilmemiştir. Hayvanlarda yürütülen bir çalışmada, ramucirumab yara iyileşmesini azaltmamıştır. Ancak, ramucirumabın antianjiyojenik bir tedavi olması ve yara iyileşmesini olumsuz etkileme potansiyelinin bulunması nedeniyle, planlanmış cerrahi operasyon öncesinde en az 4 hafta süreyle ramucirumab tedavisi verilmemelidir. Cerrahi müdahalenin ardından ramucirumaba yeniden başlama kararı yeterli yara iyileşmesine ilişkin klinik değerlendirmeye dayalı olmalıdır.

Bir hastanın tedavi sırasında yara iyileşmesi komplikasyonları geliştirmesi halinde, ramucirumab tedavisinin yara tamamen iyileşene kadar kesilmesi gerekir (bkz. bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği

Ramucirumab ciddi karaciğer sirozu (Child-Pugh B veya C), hepatik ensefalopatinin eşlik ettiği sirozu, sirozdan kaynaklanan klinik olarak anlamlı assit veya hepatorenal sendromu olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Bu hastalarda, ramucirumab yalnızca tedavinin potansiyel yararlarının progresif karaciğer yetmezliğine yönelik potansiyel riske karşı ağır bastığı yönünde değerlendirme yapılması halinde kullanılmalıdır.

Fistül

CYRAMZA ile tedavi edildiklerinde hastalarda fistül geliştirme riski artmış olabilir. Ramucirumab tedavisi fistül geliştiren hastalarda kesilmelidir (bkz. bölüm 4.2).

Proteinüri

Ramucirumab alan hastalarda plasebo ile karşılaştırıldığında proteinüri insidansında artış rapor edilmiştir. Hastalar ramucirumab tedavisi sırasında proteinüri gelişimi veya kötüleşmesi bakımından izlenmelidir. İdrarda dipstick protein testinde ≥2+ bulunması halinde, 24 saatlik idrar toplama yapılmalıdır. İdrar protein seviyesinin ≥2  g/24 saat olması halinde,

ramucirumab tedavisi geçici olarak kesilmelidir. İdrar protein seviyesi <2 g/24 saat’e döndüğünde, tedavi azaltılan bir doz seviyesinde sürdürülmelidir. İdrar protein seviyesi yeniden ≥2 g/24 saat’e çıkarsa, ikinci bir doz azaltması yapılması tavsiye edilir. İdrar protein seviyesinin >3 g/24 saat olması halinde veya nefrotik sendrom durumunda, ramucirumab tedavisinin kalıcı olarak kesilmesi gerekir (bkz. bölüm 4.2).

Stomatit

Kemoterapi ile kombine halde ramucirumab alan hastalar plasebo artı kemoterapi ile tedavi gören hastalarla karşılaştırıldığında stomatit insidansında artış rapor edilmiştir. Stomatit gelişmesi durumunda derhal semptomatik tedaviye başlanmalıdır.

Böbrek yetmezliği

Ramucirumab ile tedavi edilen ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda sınırlı güvenlilik verisi bulunmaktadır (kreatinin klerensi 15 ila 29 mL/dak) (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).

Sodyum kısıtlı diyet

Bu tıbbi ürün her ml’sinde 1 mmol (23 mg)’dan az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez”. Her 10 ml’lik flakon yaklaşık 17 mg sodyum içerir. Sodyum kısıtlı diyet uygulanan hastalarda bu durum dikkate alınmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi C’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar/doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara CYRAMZA tedavisi sırasında hamile kalmaktan kaçınmaları tavsiye edilmelidir ve gebeliğe ve fetusa yönelik potansiyel tehlike hakkında bilgilendirme yapılmalıdır. Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar ramucirumab tedavisi sırasında ve tedavinin son dozundan sonra 3 aya kadar etkin bir kontrasepsiyon kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

Ramucirumabın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermistir (bkz. kısım 5.3). İnsanlara yonelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Gebeliğin sürdürülmesi ve fötal gelişim açısından anjiyogenezin kritik olması nedeniyle, ramucirumab uygulamasını takiben anjiyogenez inhibisyonu fetus da dahil olmak üzere gebelik üzerine olumsuz etkilerle sonuçlanabilmektedir. CYRAMZA yalnızca anneye yönelik potansiyel faydaların gebelik sırasında potansiyel riski mazur göstermesi halinde kullanılabilir. Hasta ramucirumab ile tedavi edilirken hamile kalırsa, gebeliğin sürmesine yönelik potansiyel risk ve fetusa yönelik risk hakkında bilgilendirilmelidir. CYRAMZA gebelik sırasında ve kontrasepsiyon kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda tavsiye edilmez.

Laktasyon dönemi

Ramucirumabın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Sütle atılımının ve oral emiliminin düşük olması beklenir. Yeni doğanlara/bebeklere yönelik risk göz ardı edilemeyeceğinden, CYRAMZA ile tedavi sırasında ve son dozdan sonra en az 3 ay süreyle emzirme kesilmelidir.

Üreme yeteneği (fertilite)

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

Ramucirumab tedavisi (sitotoksik kemoterapi ile kombinasyon halinde) ile ilişkili en ciddi advers reaksiyonlar şunlar olmuştur:

Gastrointestinal perforasyon (bkz. bölüm 4.4)

Şiddetli gastrointestinal kanama (bkz. bölüm 4.4)

Arteriyel tromboembolik olaylar (bkz. bölüm 4.4)

Ramucirumab ile tedavi edilen hastalarda gözlenen en yaygın advers reaksiyonlar nötropeni, yorgunluk/asteni, lökopeni, epistaksis, diyare ve stomatittir.

İleri evre mide kanseri olan hastalarda raporlanmış Advers İlaç Reaksiyonları (ADR’ler) MedDRA sistem organ sınıfına, sıklığına ve şiddetine göre listelenmiştir: Çok yaygın (≥ 1/10); yaygın (≥ 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (≥ 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (≥ 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Her bir sıklık grubunda, ADR’ler azalan şiddet düzeyine göre sıralanmıştır.

Mide Kanseri

Paklitaksel ile kombinasyon halinde ramucirumab

Aşağıdaki tabloda paklitaksel ile kombinasyon halinde ramucirumab tedavisine veya plasebo artı paklitaksel tedavisine randomize edilen ileri evre mide kanseri olan yetişkin hastaların faz 3 çalışması olan RAINBOW çalışmasından elde edilen sonuçlara dayalı olarak, ADR’lerin sıklığı ve şiddeti sunulmaktadır.

Tablo 3 RAINBOW çalışmasında ramucirumab ile tedavi edilen hastaların ≥ %5’inde