5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Oftalmolojik, diğer oftalmolojikler ATC kodu: S01XA21

Etki Mekanizması:

Sisteamin, sistin ve sisteinden karışık disülfür oluşturmak için sistein ile reaksiyona girerek korneal sistin kristallerinin birikimini azaltır.

Klinik etkililik ve güvenlik:

Oküler uygulamada kullanılan sisteamin için, 8 çocuk ve yetişkinlerden oluşan tek kollu klinik çalışma (OCT-1 çalışması) ve 32 hasta üzerinde yapılan randomize, çok merkezli, açık etiketli, aktif kontrollü faz III klinik çalışma (CHOC çalışması) olmak üzere iki klinik çalışma gerçekleştirilmiştir.

OCT-1 çalışması

Bu çalışma 5 yıl boyunca oküler uygulamada kullanılan sisteaminin güvenilirliğini ve etkinliğini değerlendirmiştir. Oküler muayeneden sonra doz ayarlaması yapılmış olup, hastaların hiçbiri 5 yıllık takip süresinde tedaviyi bırakmamıştır.

Etkinlik, korneanın 7 tabakasındaki sistin kristalleri hesaplanarak In-Vivo Konfokal Mikroskopi toplam skoru (IVCM skoru) ile değerlendirilmiştir.

30 günlük tedaviden sonra ve günde 4 kez uygulanan damla uygulama sıklığında, IVCM toplam skorunda ortalama %30 azalma gözlenmiştir. Kornea sistin kristal birikintilerinde %30'luk bir azalma görülmüştür, 8 hastanın 7'si için ortalama 3 damla/göz/gün (1-3 damla aralığında) bir dozlama rejimi ile korunmuştur. Fotofobinin ise zamanla düzelme eğiliminde olduğu gözlenmiştir.

CHOC çalışması

4 damla/göz/gün doz rejimi esasına dayanan 90 günlük bir tedavi döneminden sonra oküler uygulamada kullanılan sisteaminin etkinliğini ve güvenlik profilini değerlendirmek için randomize ve kontrollü yapılan ve 15 hastanın dahil edildiği bir çalışmadır. Ortalama IVCM toplam skoru 11 hasta üzerinden hesaplanmıştır. 30. günde oküler uygulamada kullanılan sisteaminin kolunda daha düşük bir IVCM toplam skoruna doğru bir eğilim gözlenmiştir. Oküler uygulamada kullanılan sisteaminin kolunda ortalama %40 azalma 90. günde doğrulanmıştır.

Pediyatrik popülasyon

Güvenlilik ve etkililik ile ilgili klinik veriler 2 klinik deney ile toplanmıştır (OCT-1 ve CHOC çalışmaları). Toplam 15 pediyatrik hasta oküler uygulamalı sisteamine maruz bırakılmış olup,

bunlardan 3'ünün (2 yaş ve 3 yaşları arasında olmak üzere) 6 yaşından küçük olduğu kayıtlandırılmıştır. Etkinlik ve güvenlik sonuçlarının hem pediyatrik hem de yetişkin popülasyonlarında benzer olduğu gözlenmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

CYSTAMİN'in oküler uygulamasını takiben insan farmakokinetik değerlendirmesi yapılmamıştır.

Topikal olarak uygulanan diğer oküler ürünlere benzer şekilde, sistemik absorpsiyon meydana gelmesi muhtemeldir.

Bununla birlikte, göz damlası olarak uygulanan önerilen günlük sisteamin dozunun, herhangi bir yaş grubunda önerilen en yüksek günlük oral sisteamin dozunun yaklaşık %0,4'ünden fazla olmadığı dikkate alınmalıdır.

Genel özellikler

Emilim:

Veri bulunmamaktadır.

Dağılım:

Veri bulunmamaktadır.

Biyotransformasyon:

Veri bulunmamaktadır.

Eliminasyon:

Veri bulunmamaktadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Oküler uygulama sonrası sistemik maruziyetin düşük olması beklenmektedir. Oküler sisteamin ile oral sisteamin tedavilerinin birlikte kullanılması durumunda, oküler uygulamadan kaynaklanacak herhangi bir riskin sistemik riske katkısının önemsiz olduğu düşünülmektedir.

Oral sisteamin ile ilgili klinik öncesi veriler

Genotoksisite çalışmaları yapılmıştır: kültürlenmiş ökaryotik hücre soylarında kromozom anormalliklerinin indüksiyonu bildirilmiş ve sisteamin ile yapılan spesifik çalışmalar Ames

testinde herhangi bir mutajenik etki veya fare mikronükleus testinde herhangi bir klastojenik etki göstermemiştir.

Üreme çalışmaları, 100 mg/kg/gün doz seviyesinde sıçanlarda ve 50 mg/kg/gün sisteamin alan tavşanlarda embriyofoetotoksik etkiler (rezorpsiyonlar ve implantasyon sonrası kayıplar) göstermiştir. 100 mg/kg/gün dozunda organogenez süresi boyunca sisteamin uygulandığında sıçanlarda teratojenik etkiler tarif edilmiştir.

Sıçandaki 0,6 g/m/gün dozuna eşdeğer olup, bu da sisteaminin önerilen klinik bakım dozunun yarısından daha azdır, yani önerilen klinik bakım dozu 1,30 g/m/gün'dür. Sıçanlarda vücut ağırlığı artışının geciktiği bir doz olan 375 mg/kg/gün dozunda doğurganlığın azaldığı gözlemlenmiştir. Bu dozun alımında, emzirme döneminde yavruların kilo alımı ve hayatta kalması da azalmıştır. Yüksek dozda sisteamin, emziren annelerin yavrularını besleme yeteneğini bozar. İlacın tek dozları hayvanlarda prolaktin sekresyonunu inhibe eder.

Yenidoğan sıçanlarda sisteamin uygulamasının kataraktı indüklediği gözlemlenmiştir.

Oral veya parenteral yollarla yüksek dozlarda sisteamin, sıçanlarda ve farelerde duodenal ülserlere sebep olmuş, ancak maymunlarda bu etki gözlemlenmemiştir. İlacın deneysel uygulanması, çeşitli hayvan türlerinde somatostatinin tükenmesine neden olmuştur. Bu durumun ilacın klinik kullanımı için sonucu bilinmemektedir.

Sisteamin ile kanserojen çalışma yapılmamıştır.