DAILIPORT 2 mg 50 uzatýlmýþ salýnýmlý 50 sert kapsül Klinik Özellikler
Sandoz İlaç San. ve Tic. A.Ş.
[ 10 January 2023 ]
Sandoz İlaç San. ve Tic. A.Ş.
[ 10 January 2023 ]
Böbrek veya karaciğer nakli uygulanan erişkin hastalarda organ reddinin profilaksisinde endikedir.
Diğer immünosüpresif ilaçlarla yapılan tedavilere dirençli erişkin hastalarda allograft reddinin tedavisinde kullanılır.
DAİLİPORT takrolimusun günde bir kez uygulanan oral formülasyonudur. DAİLİPORT tedavisi, yeterli deneyime ve ekipmana sahip hekimler tarafından yapılan dikkatli izlemeyi gerektirmektedir. Bu tıbbi ürün sadece immünosüpresif tedavide ve transplant hastalarının tedavisinde deneyimli hekimler tarafından reçete edilmeli ve yalnızca bu hekimler tarafından immünosüpresif tedavideki değişiklikler uygulanmalıdır.
Aşağıda önerilen başlangıç dozları yalnızca bir kılavuz olarak görülmelidir. DAİLİPORT rutin olarak ameliyat sonrası dönemin başında diğer immünosüpresif ajanlarla birlikte kullanılabilir. Doz, seçilen immünosüpresan rejime bağlı olarak değişebilir. DAİLİPORT dozları primer olarak, kan seviyelerinin izlenmesi yardımıyla her bir hastadaki reddin ve tolere edilebilirliğin, klinik değerlendirmelerine dayanmalıdır (Bkz. Terapötik ilaç izlemi). Eğer reddin klinik işaretleri belirgin ise, immünosüpresif rejimin değiştirilmesi düşünülmelidir.
De novo böbrek ve karaciğer nakli yapılan hastalarda, 1. gün takrolimus uzatılmış salımlı sert kapsüller için takrolimus EAA'ı eşdeğer dozlarda hızlı salım kapsüller için bulunana kıyasla sırasıyla, % 30 ve % 50 daha düşük olmuştur. Çukur seviyeleri ile ölçülen sistemik maruziyet
4. günden itibaren hem böbrek hem karaciğer nakli yapılan hastalarda her iki formülasyon için de benzerdir. Takrolimus uzatılmış salımlı sert kapsül kullanan hastalarda, transplantasyon sonrası erken dönemde uygun ilaç maruziyetinden emin olmak amacıyla ilk iki hafta süresince takrolimus çukur seviyelerinin dikkatli ve sık takibi önerilmektedir. Takrolimus düşük klerensli bir madde olduğu için, kararlı duruma ulaşmadan önce DAİLİPORT dozunun ayarlanması birkaç gün sürebilir.
Organ reddini baskılamak için, bağışıklık sisteminin baskılanması sürdürülmelidir. Bu nedenle, oral tedavi süresine bir limit verilememektedir.
Böbrek transplantasyonunda reddin profilaksisi:
DAİLİPORT tedavisi, 0,20-0,30 mg/kg/gün dozu günde bir kez sabahları uygulayarak başlamalıdır. Uygulama, cerrahi müdahaleden sonraki 24 saat içinde başlamalıdır.
DAİLİPORT dozları, transplantasyon sonrası dönemde genellikle azaltılır. Bazı vakalarda, birlikte uygulanan immünosüpresif tedavinin sonlandırılması ile DAİLİPORT monoterapisine geçilebilir. Hastanın durumunda transplantasyon sonrasında meydana gelen değişiklikler takrolimusun farmakokinetik özelliklerini değiştirebilir ve takrolimus dozunun ayarlanmasını gerektirebilir.
Karaciğer transplantasyonunda reddin profilaksisi:
DAİLİPORT tedavisi, 0,10-0,20 mg/kg/gün dozu günde bir kez sabahları uygulayarak başlamalıdır. Uygulama, cerrahi müdahaleden sonraki yaklaşık 12-18 saat içerisinde başlamalıdır.
DAİLİPORT dozları, transplantasyon sonrası dönemde genellikle azaltılır. Bazı vakalarda, birlikte uygulanan immünosüpresif tedavinin sonlandırılması ile DAİLİPORT monoterapisine geçilebilir. Hastanın durumunda transplantasyon sonrasında meydana gelen değişiklikler takrolimusun farmakokinetik özelliklerini değiştirebilir ve takrolimus dozunun ayarlanmasını gerektirebilir.
Takrolimus hızlı salımlı kapsül ile tedavi edilen hastalarda DAİLİPORT'a geçiş:
Günde iki kez takrolimus hızlı salımlı kapsül uygulanan organ nakli yapılmış hastalarda günde tek doz DAİLİPORT tedavisine geçiş, toplam günlük doza göre 1:1 (mg:mg) şeklinde olmalıdır. DAİLİPORT sabah uygulanmalıdır.
Toplam günlük doz 1:1 (mg:mg) olacak şekilde takrolimus hızlı salımlı kapsülden (günde iki kez) takrolimus uzatılmış salımlı sert kapsüle (günde bir kez) geçen stabil hastalarda, takrolimus uzatılmış salımlı sert kapsül için sistemik takrolimus maruziyeti (EAA) takrolimus hızlı
salımlı kapsüle göre yaklaşık %10 daha düşük olmuştur. Takrolimus çukur seviyeleri (C) ile takrolimus uzatılmış salımlı sert kapsülün sistemik maruziyeti (EAA) arasındaki ilişki takrolimus hızlı salımlı kapsülünkine benzemektedir. Takrolimus hızlı salımlı kapsülden takrolimus uzatılmış salımlı sert kapsüle geçilirken takrolimus çukur seviyeleri geçişten önce ve geçtikten sonraki iki hafta içerisinde ölçülmelidir. Takrolimus uzatılmış salımlı sert kapsüle geçtikten sonra takrolimus çukur seviyeleri izlenmeli ve benzer sistemik maruziyeti sağlamak üzere gerekli doz değişiklikleri yapılmalıdır. Benzer sistemik maruziyet sağlanana kadar doz ayarlaması yapılmalıdır.
Siklosporin tedavisinden takrolimus tedavisine geçilmesi:
Hastalar siklosporin bazlı tedaviden, takrolimus bazlı tedaviye geçirilirken dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 4.5). Siklosporin ile takrolimusun birlikte uygulanması önerilmemektedir. Hastanın klinik durumu ve siklosporin kan konsantrasyonu dikkate alınarak DAİLİPORT tedavisi başlanmalıdır. Siklosporin kan konsantrasyonları yüksek olan hastalarda takrolimus tedavisi ertelenmelidir. Pratikte, siklosporin tedavisi sonlandırıldıktan 12-24 saat sonra takrolimus tedavisine başlanmaktadır. Siklosporin klerensi etkilenmiş olabileceğinden, siklosporin tedavisi sonlandırıldıktan sonra da kan konsantrasyonunun izlenmesi sürdürülmelidir.
Allograft reddinin tedavisi:
Ret ataklarının kontrolü için takrolimus dozunun artırılması, tedaviye kortikosteroid eklenmesi ve mono/poliklonal antikorların kısa süreli kullanımı söz konusu olabilmektedir. Şiddetli advers reaksiyonlar gibi toksisite belirtileri gözlenirse DAİLİPORT dozunun düşürülmesi gerekebilir (Bkz. Bölüm 4.8).
Böbrek ve karaciğer transplantasyonundan sonra allograft reddinin tedavisi:
Diğer immünosüpresanlardan günlük DAİLİPORT'a geçmek için, tedaviye organ reddinin profilaksisi için sırasıyla böbrek ve karaciğer transplantasyonunda önerilen başlangıç oral dozları ile başlanmalıdır.
Kalp transplantasyonundan sonra allograft reddinin tedavisi:
DAİLİPORT'a geçilen erişkin hastalarda, 0,15 mg/kg/gün'lük başlangıç oral dozu sabah günde bir kez uygulanmalıdır.
Diğer allograft transplantasyonlarından sonra allograft reddinin tedavisi:
Akciğer, pankreas ve bağırsak transplantasyonu yapılan hastalarda takrolimus uzatılmış salımlı sert kapsül ile ilgili herhangi bir klinik deneyim olmamasına rağmen, takrolimus hızlı salımlı kapsül akciğer transplantasyonu yapılan hastalarda 0,10 a€“ 0,15 mg/kg/gün'lük, pankreas transplantasyonu yapılan hastalarda 0,2 mg/kg/gün'lük ve bağırsak transplantasyonu yapılan hastalarda 0,3 mg/kg/gün'lük başlangıç oral dozlarında kullanılmaktadır.
Terapötik ilaç izlemi
Dozlama primer olarak, tam kan takrolimus çukur seviyesinin izlenmesi ile birlikte her bir hastadaki ret ve tolerabilitenin klinik olarak değerlendirilmesine dayanmalıdır.
Optimum dozlamaya yardım etmek amacıyla, tam kanda takrolimus konsantrasyonlarını belirlemede birkaç immünoassay bulunmaktadır. Yayınlanan literatürden alınan konsantrasyon değerleri ile klinik pratikteki bireysel değerler dikkatle karşılaştırılmalı ve uygulanan tetkik yöntemine ilişkin bilgiler dikkate alınmalıdır. Mevcut klinik pratikte, immünoassay yöntemler
kullanılarak tam kan düzeyleri izlenmektedir.
Takrolimus çukur seviyeleri (C) ile sistemik maruziyet (EAA) arasındaki ilişki takrolimus uzatılmış salımlı sert kapsül ve takrolimus hızlı salımlı kapsül formülasyonları arasında benzerdir.
Transplantasyon sonrası dönemde tam kan takrolimus çukur seviyeleri izlenmelidir. Takrolimus kan çukur seviyelerini belirlemek amacıyla alınacak kan örneği DAİLİPORT dozlaması sonrasındaki yaklaşık 24 saat içerisinde, bir sonraki DAİLİPORT dozundan hemen (çukur konsantrasyon) önce alınmalıdır. Transplantasyondan sonraki iki hafta süresince çukur seviyesinin sık aralıklarla takip edilmesi ve idame tedavisi sırasındaki periyodik takip ile devam edilmesi önerilmektedir. Takrolimus hızlı salımlı kapsülden DAİLİPORT'a geçtikten sonra, doz ayarlaması ve immünosüpresif tedavide değişiklikler yapıldığında veya takrolimusla birlikte takrolimus tam kan konsantrasyonunu değiştirebilecek ilaçların kullanımı durumunda, takrolimusun kan çukur seviyeleri yakından izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.5). Kan seviyelerinin ölçüm sıklığı hastanın klinik gereksinimlerine göre düzenlenmelidir. Takrolimus düşük klerensli bir etkin madde olduğundan, hedeflenen kararlı durum elde edilemeden önce DAİLİPORT doz rejiminin ayarlanması birkaç günalabilir.
Klinik çalışma verileri, 20 ng/ml'nin altındaki takrolimus kan çukur seviyeleri ile hastaların büyük bir çoğunluğunun başarıyla tedavi edilebileceğini göstermektedir. Tam kan seviyeleri değerlendirilirken hastanın klinik durumu da göz önüne alınmalıdır. Klinik pratikte, transplantasyon sonrası erken dönemde, tam kan çukur seviyeleri karaciğer transplantasyonu uygulanmış hastalarda 5-20 ng/ml, böbrek ve kalp transplantasyonu uygulanmış hastalarda 10- 20 ng/ml arasında değişmektedir. Bunu izleyen idame tedavisi boyunca, karaciğer, böbrek ve kalp transplant alıcılarında kan konsantrasyonları genellikle 5-15 ng/ml aralığında olmuştur.
DAİLİPORT takrolimusun günde bir kez kullanılan oral formülasyonudur. DAİLİPORT'un günlük oral dozunun günde bir kez sabahları alınması önerilmektedir. DAİLİPORT uzatılmış salımlı sert kapsüller blisterden çıkarıldıktan hemen sonra alınmalıdır. Hastalar nem çekiciyi yutmamaları yönünde uyarılmalıdır. Kapsüller bütün halde sıvı (tercihen su) ile birlikte yutulmalıdır.
Maksimum emilim sağlanabilmesi için, DAİLİPORT aç karnına veya yemeklerden en az bir saat önce veya 2-3 saat sonra alınmalıdır (Bkz. Bölüm 5.2). Atlanan bir sabah dozu, aynı gün içerisinde mümkün olan en kısa sürede alınmalıdır. Ertesi gün çift doz alınmamalıdır.
Transplantasyon sonrası erken dönemde oral ilaçları kullanamayan hastalarda, takrolimus tedavisi, uygun olan endikasyon için tavsiye edilen oral dozun yaklaşık olarak 1/5'i oranında bir dozda intravenöz olarak başlatılabilir.
Önerilen hedef aralığındaki kan çukur seviyelerini elde edebilmek için, ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda dozun azaltılması gerekebilir.
Takrolimusun farmakokinetik özellikleri renal fonksiyonlar tarafından etkilenmediğinden (Bkz. Bölüm 5.2), doz ayarlaması gerekmemektedir. Ancak, takrolimusun nefrotoksik potansiyeli nedeniyle, renal fonksiyonların (serum kreatinin konsantrasyonunun ölçülmesi, kreatin klerensinin hesaplanması ve idrar çıkışı izlenmesi dahil) dikkatle izlenmesi önerilmektedir.
Beyaz ırka kıyasla, siyah ırktan hastalarda benzer çukur seviyelerini yakalamak için yüksek takrolimus dozlarına gereksinim duyabilmektedir.
Erkek ve kadın hastaların benzer çukur seviyelerini yakalamak için farklı doz gereksinimleri olduğuna dair bir kanıt bulunmamaktadır.
Yaşlılarda doz ayarlamasının gerekli olduğunu gösteren bir veri bulunmamaktadır.
DAİLİPORT'un 18 yaş altındaki çocuklardaki güvenlilik ve etkililiği henüz belirlenmemiştir.
Bu konuda sınırlı bilgi bulunmaktadır fakat bir pozoloji önerisi yapılamaz.
DAİLİPORT, takrolimus veya diğer makrolitler veya bileşiminde bulunan diğer maddelere (Bkz. Bölüm 6.1) karşı aşırı duyarlı olduğu bilinen hastalarda kullanılmamalıdır.
Yer fıstığı ve soyaya karşı aşırı duyarlı olan hastalarda kullanılmamalıdır.
Sınırlı güvenlilik ve etkililik verisi bulunması sebebiyle, DAİLİPORT'un 18 yaş altındaki çocuklardaki kullanımı tavsiye edilmemektedir.
Erişkin hastaların diğer immünosüpresiflere dirençli allograft reddinin tedavisinde, takrolimus uzatılmış salımlı formülasyonu ile ilgili henüz klinik veri bulunmamaktadır.
Erişkin kalp nakli alıcılarında transplant reddinin profilaksisinde takrolimus uzatılmış salımlı sert kapsül ile ilgili henüz klinik veri bulunmamaktadır.
Transplantasyon sonrasındaki ilk aylarda şu parametrelerin düzenli takibi gerekmektedir: Kan basıncı, EKG, hastanın nörolojik ve görme durumu, açlık kan şekeri, elektrolitler (özellikle potasyum), karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri, hematolojik parametreler, pıhtılaşma parametreleri ve plazma protein değerleri. Bu ölçümlerde klinik olarak anlamlı değişiklikler gözlenirse, immünosüpresif tedavi dozu gözden geçirilmelidir.
Özellikle CYP3A4'ün güçlü inhibitörleri (telaprevir, boseprevir, ritonavir, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telitromisin ya da klaritromisin) veya CYP3A4 indükleyiciler (rifampin, rifabutin) gibi potansiyel etkileşimi olan maddeler (Bkz. Bölüm 4.5), takrolimus ile birlikte kullanılıyorsa, benzer takrolimus maruziyetini sürdürmek amacıyla takrolimus dozlarının ayarlanması için takrolimus kan seviyelerinin izlenmesi gerekmektedir.
Takrolimusun kan konsantrasyonlarında ve klinik etkililiğinde azalma riski veya takrolimusun kan konsantrasyonlarında artma ve takrolimusun toksisite riski nedeniyle, DAİLİPORT alırken St. John's Wort (Hypericum perforatum) içeren bitkisel preparatların veya diğer bitkisel preparatların kullanımından kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).
Siklosporin ve takrolimusun kombine kullanımından kaçınılmalı ve daha önceden siklosporin almış hastalara takrolimus verilirken dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2).
Fazla miktarda potasyum alımından veya potasyum tutucu diüretiklerin kullanımından kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).
Nefrotoksik ve nörotoksik etkileri olduğu bilinen ilaçlar ile takrolimusun kombinasyonları, bu etkilerin riskini artırabilir (Bkz. Bölüm 4.5).
Bağışıklık baskılayıcı ilaçlar aşıya cevabı etkileyebilir ve takrolimus ile tedavi sırasındaki aşı daha az etkili olabilir. Canlı zayıflatılmış aşı uygulamasından kaçınılmalıdır.
Gastrointestinal bozukluklar
Takrolimus ile tedavi edilen hastalarda gastrointestinal perforasyon bildirilmiştir. Gastrointestinal perforasyon yaşamı tehdit edici veya ciddi bir duruma yol açabilecek tıbbi açıdan önemli bir olay olduğundan şüpheli semptomlar veya belirtilerin ortaya çıkmasından hemen sonra yeterli tedavi uygulanmalıdır.
Diyare vakaları sırasında takrolimus kan seviyeleri belirgin şekilde değişebileceğinden, diyare vakaları sırasında takrolimus konsantrasyonlarının daha sık görüntülenmesi önerilmektedir.
Kardiyak bozukluklar
Takrolimus hızlı salımlı kapsül ile tedavi edilen hastalarda seyrek olarak, kardiyomiyopati olarak bildirilen ventriküler hipertrofi veya septum hipertrofisi gözlenmiştir; bu olaylar takrolimus uzatılmış salımlı sert kapsül ile de oluşabilir. Çoğu vaka geri dönüşlü olmuş ve özellikle takrolimus kan çukur konsantrasyonları önerilenden daha yüksek olarak gözlenmiştir. Önceden mevcut kalp hastalığı, kortikosteroid kullanımı, hipertansiyon, karaciğer veya böbrek yetmezliği, enfeksiyonlar, sıvı yüklenmesi ve ödem gibi diğer faktörlerin bu klinik durumların risklerini artırdığı gözlenmiştir. Buna bağlı olarak, önemli miktarlarda immünosüpresif tedavi alan yüksek
riskli hastaların kardiyovasküler işlevlerinin transplantasyon öncesi ve sonrasında (başlangıçta 3 ayda sonra 9-12 ayda) ekokardiyografi veya EKG ile izlenmesi önerilmektedir. Bir bozukluk geliştiğinde, uygulanan DAİLİPORT dozunun azaltılması veya ilacın kesilmesi ve alternatif immünosüpresif tedavilere geçilmesi düşünülmelidir. Takrolimus uzun QT sendromu/Torsades de Pointes'e neden olabilir. Bu nedenle, tanısı konmuş veya şüpheli konjenital uzamış QT sendromu/Torsades de Pointes hastalarında kullanılmamalıdır.
Kişisel ya da aile öyküsünde QT uzması, konjestif kalp yetmezliği, bradikardi ve elektrolit anormallikleri dahil QT uzaması risk faktörlerine sahip hastalarda dikkatli uygulanmalıdır. Tanısı konulmuş ya da kalıtımsal uzun QT sendromu olan ya da kazanılmış QT uzaması olan hastalar ya da QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlar, elektrolit anormalliklerine sebep olan ya da takrolimus maruziyetini arttıran ilaçlarla birlikte dikkatli uygulanmalıdır. (Bkz. Bölüm 4.5).
Lenfoproliferatif bozukluklar ve tümörler
Takrolimus ile tedavi edilen hastalarda Epstein-Barr Virüsü (EBV) ile ilişkili lenfoproliferatif bozukluklar gelişebildiği bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Antilenfosit antikorları gibi birlikte uygulanan immünosüpresif kombinasyonlar (örneğin basiliksimab, daklizumab), EBV ile ilişkili lenfoproliferatif bozukluk riskini artırmaktadır. EBV-viral kapsid antijeni (VCA) negatif hastalarda lenfoproliferatif bozukluk gelişme riskinin daha yüksek olduğu bildirilmektedir. Bu nedenle bu hasta grubunda (EBV-viral kapsid antijeni (VCA) negatif hastalarda) DAİLİPORT tedavisi öncesinde EBV-VCA serolojisi tetkik edilmelidir. Tedavi sırasında, EBV-PCR yöntemi ile dikkatlice takip edilmesi önerilmektedir. Kanda pozitif EBV-PCR varlığı aylarca devam edebilir ve bu durum lenfoproliferatif bozukluk veya lenfomayı işaret etmez.
Diğer güçlü immünosüpresif bileşiklerle olduğu gibi, sekonder kanser riski bilinmemektedir (Bkz. Bölüm 4.8).
Diğer immünosüpresif bileşiklerle olduğu gibi, potansiyel malign deri değişiklikleri gelişme riski nedeniyle, güneşe ve UV ışığına maruziyet koruyucu bir giysi ve yüksek koruma faktörlü güneş kremi kullanarak engellenmelidir.
Fırsatçı Enfeksiyonlar
Takrolimus uzatılmış salımlı sert kapsül de dahil olmak üzere immünosupresanlar ile tedavi edilen hastalarda fırsatçı enfeksiyonlara (bakteriyel, fungal, viral ve protozoal) yakalanma riski artmıştır. BK virüsünün eşlik ettiği nefropati ve JC virüsünün (John Cunningham virüs) eşlik ettiği progresif multifokal lökoensefalopati (PML) bu enfeksiyonlar arasında yer alır. Bu enfeksiyonlar sıklıkla yüksek bir immünosüpresif yük ile ilişkilidir ve kötüleşen renal fonksiyonları veya nörolojik semptomları olan immün sistemi baskılanmış hastalarda hekimlerin ayırt edici tanılarda göz önünde bulundurması gereken ciddi veya ölümcül durumlara yol açabilir.
Posterior reversibl ensefalopati sendromu (PRES)
Takrolimus ile tedavi edilen hastalarda posterior reversibl ensefalopati sendromu (PRES) gelişimi bildirilmiştir. Eğer takrolimus alan hastalarda baş ağrısı, nöbetler, değişen mental durum ve görme ile ilgili rahatsızlıklar gibi PRES'i belirleyen semptomlar varsa, radyolojik bir tetkik (örn. MRI) uygulanmalıdır. Eğer PRES tanısı koyulmuş ise, yeterli kan basıncı ve nöbet kontrolü ile sistemik takrolimus uygulamasına derhal son verilmesi önerilir. Gereken önlemlerin alınmasını takiben, hastaların çoğu tamameniyileşmiştir.
Göz hastalıkları
Takrolimus ile tedavi edilen hastalarda görme kaybına kadar ilerleyen göz bozuklukları bildirilmiştir. Bazı vakalarda, alternatif immünosupresyona geçilerek çözüm sağlanmıştır. Hastalara görme keskinliğindeki değişiklikleri, renk görmedeki değişiklikleri, bulanık görmeyi veya görme alanı kusurunu bildirmeleri tavsiye edilmelidir ve bu gibi durumlarda, bir göz doktoruna sevk ile acil değerlendirme önerilir.
Saf kırmızı hücre aplazisi
Takrolimus ile tedavi edilen hastalarda saf kırmızı hücre aplazisi [PRCA (Pure Red Cell Aplasia)] vakaları raporlanmıştır. Tüm hastalarda parvovirüs B19 enfeksiyonu, altta yatan hastalık ya da PRCA ile ilişkili eşlik eden ilaçlar gibi PRCA risk faktörleri bildirilmiştir.
Özel popülasyonlar
Beyaz ırktan olmayan ve yüksek immünolojik riskte olan hastalarda (örneğin retransplantasyon, panel reaktif antikorların-PRA-varlığı) sınırlı deneyim vardır.
Şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalarda doz azaltılması gerekebilir (Bkz. Bölüm 4.2). Yardımcı maddeler
DAİLİPORT kapsüller laktoz içerir. Nadir kalıtsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği veya glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu olan hastalar bu ilacı kullanmamalıdır.
DAİLİPORT kapsüllerin üzerindeki baskı boyası soya lesitin içermektedir. Yer fıstığı ve soyaya karşı aşırı duyarlı olan hastalarda, aşırı duyarlılığın ciddiyeti, DAİLİPORT kullanımının yararı ile karşılaştırılarak değerlendirilmelidir.
Sistemik olarak kullanılan takrolimus karaciğerde CYP3A4 izoenzimi tarafından metabolize olmaktadır. Ayrıca bağırsak duvarında bulunan CYP3A4 tarafından gerçekleştirilen gastrointestinal metabolizmasına dair kanıtlar da bulunmaktadır. CYP3A4 enzimini inhibe eden veya indükleyen maddeler birlikte kullanıldığında takrolimusun metabolizmasını etkileyebilir ve takrolimus kan seviyelerini değiştirebilirler. CYP3A4 metabolizmasını değiştirme ya da takrolimus kan seviyelerini etkileme potansiyeli bulunan maddeler ile birlikte alındığında QT uzaması (EKG ile) renal fonksiyon ve diğer yan etkilerle birlikte takrolimus kan seviyelerinin de yakından izlenmesi ve benzer takrolimus maruziyeti sağlamak için takrolimus dozunun uygun bir şekilde ayarlanması ya da kesilmesi önemle tavsiye edilmektedir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).
Yükselmiş takrolimus kan seviyelerine yol açma potansiyeli olan CYP3A4 inhibitörleri
Klinik açıdan, aşağıdaki maddelerin takrolimus kan seviyelerini artırdığı gösterilmiştir:
Ketokonazol, flukonazol, itrakonazol ve vorikonazol gibi antifungal ajanlarla, makrolit antibiyotik eritromisin veya HIV proteaz inhibitörleri (örn: ritonavir, nelfinavir, sakinavir) ya da HCV proteaz inhibitörleri (örn: telaprevir, boseprevir) ile güçlü etkileşimler gözlenmektedir. Bu maddelerin takrolimus ile birlikte kullanımında takrolimus dozunun hemen hemen tüm hastalarda düşürülmesi gerekir. Farmakokinetik çalışmalar takrolimusun kan düzeyindeki artışın gastrointestinal metabolizmanın inhibisyonuna bağlı olarak oral biyoyararlanımdaki artma sonucu olduğunu göstermiştir. Hepatik klerens üzerine olan etkisi daha az belirgindir.
Klotrimazol, klaritromisin, josamisin, nifedipin, nikardipin, diltiazem, verapamil, amiodaron,
danazol, etinilöstradiol, omeprazol ve nefazodon ve Schisandra sphenanthera ekstraktı içeren bitkisel ilaçlar (Çin) ile birlikte zayıf etkileşimler gözlenmektedir.
Bromokriptin, kortizon, dapson, ergotamin, gestoden, lidokain, mefenitoin, mikonazol, midazolam, nilvadipin, noretindron, kinidin, tamoksifen, (triasetil) oleandomisin gibi maddelerin in vitro olarak takrolimus metabolizmasının potansiyel inhibitörleri olduğu bildirilmektedir.
Greyfurt suyunun, takrolimus kan seviyelerini artırdığı bildirilmiştir; bu nedenle greyfurt suyundan kaçınılmalıdır.
Lansoprazol ve siklosporin, takrolimusun CYP3A4 ile olan metabolizmasını potansiyel olarak inhibe edebilir ve takrolimusun tam kan konsantrasyonunu yükseltebilir.
Yükselmiş takrolimus kan seviyelerine yol açma potansiyeli olan diğer etkileşimler
Takrolimus geniş ölçüde plazma proteinlerine bağlanır. Plazma proteinlerine yüksek afinitesi olan diğer aktif maddelerle olası etkileşmeler göz önüne alınmalıdır (örneğin non-steroid antienflamatuar ilaçlar, oral antikoagülanlar veya oral antidiyabetikler).
Potansiyel olarak takrolimus maruziyetini artırabilecek etkileşmeler arasında prokinetik ajanlar (metoklopramid, sisaprid), simetidin ve magnezyum-aluminyum-hidroksit yer almaktadır.
Azalmış takrolimus kan düzeylerine yol açma potansiyeli olan CYP3A4 indükleyicileri
Klinik açıdan, aşağıdaki maddelerin takrolimus kan seviyelerini düşürdüğü gösterilmiştir:
Rifampisin, fenitoin veya St. John's Wort (Hypericum perforatum) ile birlikte, hemen hemen tüm hastalarda takrolimus dozunu artırmayı gerektiren güçlü etkileşimler gözlenmektedir. Klinik olarak anlamlı etkileşimler ayrıca fenobarbital ile de gözlenmektedir. Kortikosteroidlerin idame dozlarının takrolimus kan seviyelerini düşürdüğü gözlenmektedir. Akut rejeksiyon tedavisi için uygulanan yüksek doz prednizolon veya metilprednizolonun, takrolimusun kan seviyelerini artırma ve azaltma potansiyeli bulunmaktadır.
Karbamazepin, metamizol ve izoniazidin takrolimus konsantrasyonlarını azaltma potansiyeli bulunmaktadır.
Takrolimusun, CYP2B6 ve CYP3A4 dahil olmak üzere metabolize edici enzimlerin indükleyicisi olan metamizol ile birlikte uygulanması, takrolimusun plazma konsantrasyonlarında azalmaya ve klinik etkinlikte potansiyel düşüşe neden olabilir. Bu nedenle, metamizol ve takrolimus aynı anda uygulandığında dikkatli olunması önerilir; klinik yanıt ve/ilaç seviyeleri uygun şekilde takip edilmelidir.
Takrolimusun diğer tıbbi ürünlerin metabolizması üzerindeki etkisi
Takrolimus bilinen bir CYP3A4 inhibitörüdür; bu nedenle CYP3A4 tarafından metabolize olduğu bilinen tıbbi ürünler ile takrolimusun birlikte kullanımı bu gibi ürünlerin metabolizmasını etkileyebilmektedir.
Siklosporinin yarılanma ömrü, beraberinde takrolimus verildiğinde uzamaktadır. İlave olarak, sinerjistik/aditif nefrotoksik etkiler oluşabilir. Bu nedenle siklosporin ve takrolimusun kombine uygulanması önerilmez ve daha önceden siklosporin kullanmış hastalara takrolimus verilirken
dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).
Takrolimusun fenitoinin kan seviyelerini artırdığı gösterilmiştir.
Takrolimus, artan hormon maruziyetine bağlı olarak steroid yapıdaki kontraseptiflerin klerensini azaltabileceğinden, kontraseptif önlemler üzerinde karar verirken özel dikkat gösterilmelidir.
Statinler ile takrolimus arasındaki etkileşimlere dair sınırlı deneyim bulunmaktadır. Klinik veriler, takrolimus ile birlikte kullanıldığında statinlerin farmakokinetiklerinin etkilenmediğini göstermektedir.
Hayvan verileri, takrolimusun potansiyel olarak pentobarbital ve antipirinin klerensini azalttığı ve yarılanma süresini artırdığını göstermektedir.
Mikofenolik asit
Mikofenolik asitin enterohepatik döngüsünü etkileyebileceğinden dolayı, siklosporin ile kombine tedavisi takrolimus ile değiştirilirken dikkatli olunmalıdır. Bu durum, mikofenolik asit maruziyetinde değişikliklere sebep olabilir. Mikofenolik asidin enterohepatik döngüsüne etki eden ilaçlar, mikofenolik asidin plazma seviyesini ve etkinliğini azaltma potansiyeline sahiptir. Siklosporinden takrolimusa geçerken veya tam tersi olduğunda, mikofenolik asitin terapötik ilaç takibi yapılmalıdır.
Klinik olarak zararlı etkilere neden olan diğer etkileşimler
Takrolimus ile nefrotoksik veya nörotoksik etkileri olan (aminoglikozidler, giraz inhibitörleri, vankomisin, kotrimoksazol, non-steroid anti-inflamatuvar ilaçlar, gansiklovir veya asiklovir gibi) ilaçların birlikte kullanımı toksik etkilerde artışa yol açabilir.
Amfoterisin B ve ibuprofen takrolimus ile kombine kullanıldığında nefrotoksisitenin arttığı gözlenmiştir.
Takrolimus tedavisi sırasında hiperkalemi gözlenebileceğinden veya mevcut olan hiperkalemi şiddetlenebileceğinden; fazla miktarda potasyum alımından veya potasyum tutucu diüretiklerin (amilorid, triamteren veya spironolakton gibi) kullanımından kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).
İmmünosupresanlar aşılanma cevabını etkileyebilir ve takrolimus tedavisi sırasında yapılan aşılama daha az etkili olabilir. Canlı zayıflatılmış aşıların kullanımından sakınılmalıdır.
Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.
Sınırlı güvenlilik ve etkililik verisi bulunması sebebiyle, DAİLİPORT'un 18 yaş altındaki çocuklardaki kullanımı tavsiye edilmemektedir.
Gebelik kategorisi: C
Takrolimusun gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.
İnsan verileri takrolimusun plasentadan geçebildiğini göstermektedir. Organ transplantı yapılan hastalardan elde edilen sınırlı veriler, diğer immünosüpresanlara kıyasla takrolimus tedavisinde hamilelik süresince ve sonrasında artan yan etki riski olduğunu göstermemektedir. Fakat bazen kendiliğinden oluşan düşük vakaları bildirilmiştir. Bugüne kadar, herhangi bir başka epidemiyolojik veri ortaya çıkmamıştır. Daha güvenli bir alternatif olmadığında ve elde edilecek yarar fetusa olan potansiyel riski karşıladığında takrolimus tedavisi gebe kadınlarda düşünülebilir. In utero maruziyet durumunda, takrolimusun olası yan etkilerine (özellikle böbrekler üzerindeki etkileri) karşı yenidoğanın izlenmesi tavsiye edilmektedir. Prematüre doğum (<37 hafta) (sıklığı 123 doğumda 66'sı; örneğin: %53,7) ve aynı zamanda yenidoğanda genellikle kendi kendine normale dönen hiperkalemi riski (sıklığı 111 yeni doğandan 8'i; örneğin: %7,2) bulunmaktadır.
Fare ve tavşanlarda, takrolimus maternal toksisite gözlenen dozlarda embriyofetal toksisiteye sebep olmuştur (Bkz. Bölüm 5.3).
İnsan verileri, takrolimusun anne sütüne geçtiğini göstermektedir. Yeni doğandaki zararlı etkileri göz ardı edilemeyeceğinden, DAİLİPORT kullanırken kadın hastalar emzirilmemelidir.
Takrolimusun erkek fertilitesi üzerindeki olumsuz etkisi, farelerde sperm sayısı ve motilitede azalma şeklinde gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 5.3).
Takrolimus, görsel ve nörolojik bozukluklara neden olabilir. Takrolimus ile birlikte alkol alındığında bu etkiler güçlenebilir. Bu nedenle hastalar araç ve makine kullanırken dikkatli olmaları konusunda uyarılmalıdır.
Takrolimusun araç ve makine kullanma üzerindeki etkileri üzerinde herhangi bir çalışma yapılmamıştır.
Altta yatan ciddi bir hastalığın varlığı ve başka ilaçların da kullanımı nedeniyle, immünosüpresif ilaç kullanımı ile ilişkili yan etkilerin saptanması güçtür.
En çok bildirilen yan etkiler (hastaların %10'undan fazlasında görülen) tremor, renal
bozukluklar, hiperglisemik durumlar, diabetes mellitus, hiperkalemi, enfeksiyonlar, hipertansiyon ve insomniadır.
Her bir sıklık grubunda, istenmeyen etkiler ciddiliklerinde azalma sırasına göre yazılmıştır. Yan etkiler gözlenme sıklıklarına göre şu şekildedir: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)
Diğer immünosüpresif ilaçlarla olduğu gibi, takrolimus kullanan hastalarda enfeksiyon riski artmaktadır (viral, bakteriyel, fungal ve protozoal). Daha önceden mevcut olan enfeksiyonlar da alevlenebilir. Hem yaygın, hem de lokalize enfeksiyonlar oluşabilir.
DAİLİPORT'u da içine alan immünosupresanlar ile tedavi gören hastalarda, JC virüsünün (John Cunningham virüs) eşlik ettiği progresif multifokal lökoensefalopati (PML) vakaları olduğu gibi, BK virüsünün eşlik ettiği nefropati vakaları da bildirilmiştir.
İmmünosupresif tedavi kullanmakta olan hastalarda malignite riski artmaktadır. Takrolimus tedavisine bağlı olarak, EBV ile ilişkili lenfoproliferatif bozuklukların da bulunduğu kötü huylu ve iyi huylu neoplazmların ve cilt malignitelerinin gözlendiği bildirilmiştir.
Yaygın: Anemi, trombositopeni, lökopeni, kırmızı kan hücre analizlerinde anormallik, lökositoz
Yaygın olmayan: Koagülopati, pansitopeni, nötropeni, koagülasyon ve kanama analizlerinde anormallik
Seyrek: Trombotik trombositopenik purpura, hipoprotrombinemi Bilinmiyor: Saf kırmızı hücre aplazisi, agranülositoz, hemolitik anemi
Takrolimus kullanan hastalarda, alerjik ve anafilaktoid reaksiyonlar gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).
Seyrek: Hirsutizm
Çok yaygın: Diabetes mellitus, hiperglisemik durumlar, hiperkalemi
Yaygın: Metabolik asidozlar, diğer elektrolit anormallikleri, hiponatremi, fazla sıvı yüklenmesi, hiperürisemi, hipomagnezemi, hipokalemi, hipokalsemi, iştah azalması, hiperkolestrolemi, hiperlipidemi, hipertrigliseridemi, hipofosfatemi
Yaygın olmayan: Dehidratasyon, hipoglisemi, hipoproteinemi, hiperfosfatemi
Çok yaygın: Uykusuzluk
Yaygın: Konfüzyon ve dezoryantasyon, depresyon, anksiyete belirtileri, halüsinasyon, mental bozukluklar, sıkıntılı ruh hali, ruh hali bozuklukları ve düzensizlikleri, kabuslar
Yaygın olmayan: Psikotik bozukluk
Çok yaygın: Baş ağrısı, tremor
Yaygın: Sinir sistemi bozukluğu nöbetleri, bilinç bozukluğu, parestezi ve disestezi, periferik nöropati, sersemlik, yazma bozukluğu
Yaygın olmayan: Ensefalopati, santral sinir sistemi hemorajisi ve serebrovasküler olaylar, koma, paralizi ve parezi, konuşma ve dil bozuklukları, amnezi
Seyrek: Hipertoni
Çok seyrek: Miyasteni
Yaygın: Göz bozuklukları, bulanık görme, fotofobi Yaygın olmayan: Katarakt
Seyrek: Körlük
Seyrek: Sinir-duyusal sağırlık Çok seyrek: Duyma bozukluğu
Yaygın: İskemik koroner arter bozuklukları, taşikardi
Yaygın olmayan: Kalp yetmezlikleri, ventriküler aritmi ve kardiyak arrest, supraventriküler aritmi, kardiyomiyopatiler, ventriküler hipertrofi, palpitasyonlar
Seyrek: Perikardiyal efüzyon Çok seyrek: Torsades de Pointes Vasküler hastalıklar
Çok yaygın: Hipertansiyon
Yaygın: Tromboembolik ve iskemik olaylar, vasküler hipotansif bozukluklar, hemoraji, periferik vasküler bozukluklar
Yaygın olmayan: Derin venöz tromboz, şok, infarktüs
Yaygın: Parankimal akciğer bozuklukları, dispne, plevral efüzyon, öksürük, farenjit, burun tıkanıklığı ve enflamasyon
Yaygın olmayan: Solunum yetmezliği, solunum yolu bozuklukları, astım Seyrek: Akut respiratuar distres sendromu
Çok yaygın: İshal, bulantı
Yaygın: Gastrointestinal bulgu ve belirtiler, kusma, gastrointestinal ve abdominal ağrılar, gastrointestinal inflamatuvar durumlar, gastrointestinal hemoraji, gastrintestinal ülserasyon ve perforasyon, assit, stomatit ve ülserasyon, konstipasyon, dispeptik bulgu ve belirtiler, aşırı gaz oluşumu, şişkinlik ve
distansiyon, sulu dışkılama
Yaygın olmayan: Akut ve kronik pankreatit, peritonit, paralitik ileus, gastroözofajeal reflü, gastrik boşaltım bozukluğu
Seyrek: Pankreatik psödokist, subileus
Yaygın: Safra kanalı bozuklukları, hepatoselüler hasar ve hepatit, kolestaz ve sarılık Seyrek: Venooklüzif karaciğer hastalığı hepatik arter trombozu
Çok seyrek: Karaciğer yetmezliği
Yaygın: Döküntü, prurit, alopesi, akne, fazla terleme Yaygın olmayan: Dermatit, ışığa duyarlılık
Seyrek: Toksik epidermal nekroliz (Lyell's sendromu) Çok seyrek: Stevens-Johnson sendromu
Seyrek: Hareketlilikte azalma
Çok yaygın: Böbrek bozukluğu
Yaygın: Böbrek yetmezliği, akut böbrek yetmezliği, toksik nefropati, renal tübüler nekroz, üriner anormallikler, oligüri, mesane ve üretralbelirtiler
Yaygın olmayan: Hemolitik üremik sendrom, anüri Çok seyrek: Nefropati, kanamalı sistit
Yaygın olmayan: Dismenore ve uterus kanaması
Yaygın: Febril bozukluklar, ağrı ve huzursuzluk, astenik durumlar, ödem, vücut sıcaklığı algısında bozulma
Yaygın olmayan: Grip benzeri hastalık, gergin hissetme, anormal hissetme, çoklu organ yetmezliği, göğüste baskı hissi, sıcaklık intoleransı
Seyrek: Düşme, ülser, göğüste sıkışma hissi, susuzluk Çok seyrek: Yağ dokusunda artış
Çok yaygın: Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik Yaygın: Kan alkalin fosfataz artışı, kilo artışı
Yaygın olmayan: Amilaz artışı, EKG anormalliği, kalp atımı ve nabızda anormallik, vücut
ağırlığında azalma, kanda laktat dehidrogenaz artışı
Çok seyrek: Ekokardiyogram anormalliği, elektrokardiyogramda QT uzaması
Yaygın: Primer greft disfonksiyonu
Hızlı veya uzatılmış etkili takrolimus forülasyonlarının, dikkatsiz, kasıtlı olmadan veya denetimsiz olarak yapılan ilaç değişimini kapsayan tedavi hataları incelenmiştir. Organ reddinin eşlik ettiği vakalar bildirilmiştir (mevcut verilerden vaka sıklığı tayin edilememiştir).
Seçili yan etkilerin tanımı
Uzuvlarda ağrı, kalsinorin-inhibitorünün neden olduğu ağrı sendromunun parçası olarak bazı vaka raporlarında tanımlanarak yayımlanmıştır. Tipik olarak, iki taraflı ve simetrik, şiddetli, alt uzuvlarda yükselen ağrı olarak ortaya çıkar ve takrolimusun supra terapotik seviyeleri ile ilişkili olabilir. Bazı vakalarda, alternatif bir immunsupresana geçiş gerekli olmuştur.
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; eposta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0. 312 218 35 99).
Semptomlar
Doz aşımı ile ilgili deneyim sınırlıdır. Takrolimus ile bildirilen birkaç kazayla doz aşımı vakasında tremor, baş ağrısı, bulantı ve kusma, enfeksiyonlar, ürtiker, letarji, kan üre azotunda, serum kreatinin konsantrasyonunda ve alanin aminotransferaz düzeylerinde artış gözlenmiştir.
Tedavi
Takrolimus tedavisinin spesifik antidotu bulunmamaktadır. Doz aşımı durumunda genel destekleyici ve semptomatik tedavi uygulanmalıdır.
Takrolimusun yüksek molekül ağırlığına bağlı olarak suda çözünürlüğünün az olması ve plazma proteinleri ile eritrositlere kuvvetle bağlanması nedeniyle, takrolimusun diyalizle uzaklaştırılamayacağı söylenebilir. Yüksek plazma seviyesi bulunan izole hastalarda, hemofiltrasyon veya diyafiltrasyon, toksik konsantrasyonları azaltmada etkili olmuştur. Oral zehirlenme durumlarında, eğer ilaç alındıktan hemen sonra uygulanırsa, mide lavajı ve/veya absorbanların (aktif kömür gibi) kullanımı yararlı olabilir.