DAPOKSEL 30 mg/50 mg 6 film kaplý tablet Farmakolojik Özellikler

Tedavi grubu: —o PLASEBO —9 DPX 30 mg gerektiğinde —[ZPPX 60 mg gerektiğinde Sonlanma noktası (Tedavinin 12’inci haftası) = ileriye doğru taşman 12’inci hafta

sonlanma noktası (Tedavinin 24’üncü haftası) = 24’üncü haftaya LPOCF

LPOCF ileriye doğru taşınan en sonuncu başlangıç sonrası gözlemdir. Hf= hafta Her iki dapoksetin grubunda yer alanların, plaseboya oranla istatistiksel olarak anlamlı derecede daha fazlasında, 4’üncü haftadan başlayarak 24. haftaya kadar (24. hafta dahil) daha iyi yanıt alınmıştır (Çalışmanın 16. haftasında dapoksetin 30 mg grubuyla plasebo grubu için p=0.003, diğer tüm karşılaştırmalar için p < 0.001). Bireylerdeki sıkıntıda (streste) anlamlı bir azalma ve hastaların cinsel birleşmeden memnuniyetinde anlamlı bir artış da gözlenmiştir. Kilit ikincil sonlanma noktalan olan 12. ve 24. haftalardaki düzelmeler, Tablo l’de gösterilmektedir.

Tablo 1. Kilit ikincil sonlanma kriterlerinde düzelme görülen hastalann yüzdesi. Çalışma

R096769-PRE-3001

taşman en sonuncu başlangıç sonrası gözlemdir.

Klinik çalışmalarda, aralannda hastalann kendi durumlannı değerlendirmesi için sıklıkla kullanılan durumdaki değişikliğin klinik genel izlenimi (CGIC)’in de bulunduğu, diğer ikincil hasta tarafından bildirilen sonuçlara ait ikincil sonlanma noktaları da (PRO) değerlendirilmiştir. Hastalardan çalışmanın başlangıcından itibaren prematür ejakülasyonlarım, “daha fazla iyileşme”den “daha fazla kötüleşme”ye değişen aralıkta karşılaştırmaları istenmiştir. CGIC için sonlanma noktalarında plaseboya göre anlamlılık derecesinde nominal anlamlılık 0.05 düzeyinde olacak şekilde (2-yönlü) istatistiksel olarak önemli düzelme görülmüştür. Tablo 2’de, yukarıdaki çalışmanın sonunda elde edilen CGIC sonuçlan tedavi grubuna göre verilmektedir.

Tablo 2: Çalışma Sonlanma Noktasında (LPOCF*) Durumdaki Değişikliğin Klinik Genel İzleniminin Sonuçlan. Çalışma R096769-PRE-3001

* LPOCF ileriye doğru taşman son başlangıç-sonu gözlemdir.

Prematür ejakülasyonun tedavisi için kronik günlük kullanımda ve gerektiğinde kullanılan dapoksetin 60 mg’ın geri çekilme etkileri, 1238 deneğin randomize edildiği plasebo kontrollü, çift kör ve paralel gruplu bir çalışmayla değerlendirilmiştir.

Plasebo ya da 60 mg dapoksetin tedavisini 62 gün boyunca ya günde bir defada ya da gerektiğinde almaya müteakip hastalar, 7 günlük bir dönem daha geri çekilmeyle ilgili değerlendirmeler için izlenmiştir. Tedavinin aniden kesilmesine bağlı geri çekilme etkileri, serotonin geri alım inhibitör tedavisine son verilmesiyle ilişkili semptom ve bulguların klinisyen tarafından puanlandığı bir araç olan “İlacı Bırakmayla Ortaya Çıkan Bulgu ve Semptomlar (Discontinuation Emergent Signs and Symptoms; DESS)” kullanılarak değerlendirilmiştir. Her hasta için, çalışmanın 63. gününden 70. gününe kadar olan haftalık DESS skorunda en az 4 puanlık bir artış olması, ilacı bırakmayla ilişkili sendrom olarak tanımlanmıştır. Bu çalışmada, dapoksetin tedavisinin aniden kesilmesiyle, ilacın kesilme (geri çekilme) sendromu ile ilişkisine dair kesin bir kanıt bulunamamıştır. DESS skorlarına dayanan ilacı kesme sendromunun oluşmamasıyla uyumlu olacak şekilde, advers olaylarla ilgili veriler de geri çekilmeyle ilgili düşük korelasyon sergilemiştir. İlacın gerektiğinde 30 ve 60 mg dozlarında kullanıldığı 24 haftalık ilaçlı dönemi takiben geri çekilmenin değerlendirildiği 1 haftalık ilaçsız bir dönemden oluşan ikinci bir çift kör klinik çalışmada da, benzer sonuçlar görülmüştür.

Sildenafıl

Sildenafıl, erektil disfonksiyon için oral bir tedavidir. Seksüel stimülasyona doğal bir cevap sonucu penise kan akımını arttırarak bozulmuş erektil fonksiyonu düzeltir.

Penisin ereksiyonunu sağlayan fizyolojik mekanizma, seksüel stimülasyon esnasında corpus kavemosumdan nitrik oksit (NO) serbest bırakılmasını gerektirir. Daha sonra nitrik oksit guanilat siklaz enzimini aktive eder ve bu, siklik guanozin monofosfat (sGMP) düzeyinde artış ile sonuçlanır ki, böylece korpus kavemosumdaki düz kaslann gevşemesi ve kanın korpus kavemosum içine dolması sağlanmış olur.

Sildenafıl, korpus kavemosumdaki sGMP’nin degradasyonundan sorumlu sGMP’ye spesifik fosfodiesteraz tip 5 (PDE5) enziminin potent ve selektif bir inhibitörüdür. Sildenafıl, ereksiyon üzerinde periferik bir etki yerine sahiptir. Sildenafıl’in izole insan korpus kavemosumunda direkt bir gevşetici etkisi yoktur, ancak bu doku üzerinde bulunan nitrik oksidin gevşetici etkisini arttırma potansiyeline sahiptir. Seksüel stimülasyon ile olduğu gibi, NO/sGMP yolu aktive olduğunda, sildenafılin PDE5 enzimini inhibe etmesi korpus kavemosumdaki sGMP seviyelerinde artışa sebep olur. Bu sebeple sildenafılin amaçlanan faydalı farmakolojik etkilerini gösterebilmesi için, seksüel stimülasyon gereklidir.

Klinik çalışmalar:

Sildenafıl, kan basıncında hafif ve geçici düşmelere sebep olur; ancak vakaların çoğunda bu, klinik bir etki oluşturmaz. 100 mg oral dozu takiben, yatar pozisyonda görülen ortalama maksimum sistolik kan basıncı düşmesi 8.4 mmHg olmuştur. Bu duruma uygun olarak, yatar pozisyonda diyastolik basınç değişmesi 5.5 mmHg olmuştur. Kan basıncındaki bu azalmalar sildenafılin vazodilatör etkileri ile uyumludur ki, bu vazodilatasyonun sebebi büyük olasılıkla vasküler düz kaslardaki artmış sGMP seviyesidir.

Eş zamanlı olarak nitrat kullanan hastalarda, kan basıncında daha büyük oranlarda ancak benzer olarak geçici düşüşler saptanmıştır (Bkz. Bölüm 4.3. ve 4.5).

Sağlıklı gönüllülerde 100 mg’a kadar olan sildenafılin oral yolla tek doz uygulanması sonucunda, EKG’de klinik olarak alakalı hiçbir etki oluşmamıştır.

100 mg dozu takip eden 1 saat içinde Farnsworth - Munsell 100 renk testini kullanan kimi deneklerde renkleri (mavi/yeşil) ayırt edebilmede meydana gelen hafif ve geçici değişiklikler olsa da, doz alımından 2 saat sonra hiçbir etki kalmamıştır. Renk ayırt etme mekanizmasında meydana gelen bu değişikliğin, retinanın fototransdüksiyon kaskadında yer alan PDE6 enziminin inhibisyonu ile bağlantılı olduğu öngörülmektedir. Sildenafıl’in görme keskinliği veya kontrast renkleri seçebilme duyarlılığı üzerine bir etkisi yoktur.

İn vitro çalışmalar sildenafılin, PDE5’e karşı diğer fosfodiesteraz izoformlarından (PDE 1, 2, 3 ve 4) 80 ila 10.000 kez daha selektif olduğunu göstermiştir. Örnek vermek gerekirse, PDE5’e karşı, kardiyak kontraktilitenin kontrolünde rol oynayan sAMP-spesifık fosfodiesteraz izoformu olan PDE3’ten 4.000 kez daha selektiftir. Retinadaki fototransdüksiyonda rol oynayan PDEö’dan 10 kez selektiftir.

Dökümante edilmiş erken, yaş ile ilgili maküler dejenerasyonu olan (n=9) hastalarda yapılan plasebo kontrollü bir çapraz çalışmada, sildenafıl (tek doz 100 mg) iyi tolere edilmiştir ve yapılan görsel testler (görme keskinliği, Amsler grid, renk ayrımı, simule edilmiş trafik ışığı, Humphrey perimeter ve fotostres) klinik olarak anlamlı hiçbir değişiklik göstermemiştir.

Özel olarak, sildenafılin seksüel stimülasyona cevap olarak ereksiyon oluşturma zaman aralığının değerlendirilmesi amacı ile, iki klinik çalışma düzenlenmiştir. Aç hastalarda yapılan penil plestimograf (RigiScan) çalışmasında, sildenafıl alınması sonucunda, seksüel birleşme için yeterli olan %60 oranında kasılma olan ereksiyonun sağlandığı kişilerde ortalama olarak etkinin başlama süresi 25 dakika olmuştur (12 - 37 dakika). Başka bir RigiScan çalışmasında sildenafılin, uygulamadan sonraki 4.-5. saatlerde bile seksüel stimülasyona bağlı ereksiyon oluşturma potansiyeline sahip olduğu gösterilmiştir.

Klinik Çalışmalara Ait Başka Bilgiler

Klinik çalışmalarda sildenafıl, yaşlan 19 ila 87 arasında değişen 3000’den fazla hastaya uygulanmıştır. Temsil edilen hasta gruplan; yaşlılar (%21), hipertansiyonlu hastalar (%24), diabetes mellitus (%16), iskemik kalp hastalığı ve diğer kardiovasküler hastalıklar (%14), hiperlipidemi (%14), spinal kord yaralanması (%6), depresyon (%5), prostatın transüretral rezeksiyonu (%5), radikal prostatektomi (%4). Klinik çalışmalarda tam anlamıyla temsil edilemeyen veya çalışma dışında tutulan gruplar; Pelvik operasyon geçirmiş hastalar, radyoterapi sonrası hastalar, ciddi böbrek veya karaciğer bozukluğu olan hastalar ve aşikar kardiovasküler durumu olan hastalardır (Bkz. Bölüm 4.3.).

Sabit doz çalışmalannda, tedavinin ereksiyonu iyileştirdiğini belirten hasta oranlan plasebo ile %25 olurken, 25 mg ile %62, 50 mg ile %74 ve 100 mg ile %82 olmuştur. Kontrollü klinik çalışmalarda sildenafıle bağlı ilacı bırakma oranı, plaseboya nazaran aynı veya daha düşük olmuştur.

Tüm çalışmalar ele alındığında, sildenafıle bağlı olarak gelişme olduğunu bildiren hastalann oranı: psikojenik erektil disfonksiyon (%84), miks erektil disfonksiyon (%77), organik erektil disfonksiyon (%68), yaşlılar (%67), diyabetli hastalar (%59), iskemik kalp hastalığı (%69), hipertansiyon (%68), prostatın transüretral rezeksiyonu (%61), radikal prostatektomi (%43), spinal kord yaralanması (%83), depresyon (%75). Uzun süreli çalışmalarda, sildenafılin etkinlik ve emniyeti sürdürülmüştür.

Tek bir oral doz 100 mg sildenafılin hemodinamik etkileri üzerine ciddi koroner arter rahatsızlığı olan 14 hastada (en azından bir koroner arterde >%70 stenoz mevcuttu) yapılan bir çalışmada, dinlenme halindeki ortalama sistolik ve diyastolik kan basıncı, taban değerlere kıyasla sırasıyla %7 ve %6 azalmıştır. Ortalama pulmoner sistolik kan basıncı %9 azalmıştır. Sildenafıl’in kardiyak output üzerine hiçbir etkisi olmamıştır; stenoz durumundaki koroner arterler içinden kan akışını bozmamıştır ve adenozin ile indüklenen koroner akım rezervinde (hem stenoz durumundaki hem de referans arterlerde) yaklaşık % 13 düzelme ile sonuçlanmıştır.

Yapılan çift kör plasebo kontrollü bir çalışmada, erektil disfonksiyon ve stabil anjinası olan ve nitratlar haricinde düzenli olarak antianjinal ilaçlarını kullanan 144 hasta, sınırlayıcı anjina oluşana kadar egzersize tabi tutulmuştur. Değerlendirmeye tabi tutulan tek doz 100 mg sildenafıl alan hastalarda, tek bir doz plasebo alanlara kıyasla, treadmill egzersiz süresi istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde daha uzun olmuştur (19,9 saniye; %95 güvenlik aralığı: 0.9-38.9 saniye). Ortalama egzersiz sürelerinden (taban verilere göre) sınırlayıcı anjinanın başlangıcına kadar geçen süre, sildenafıl ve plasebo için sırasıyla 423,6 ve 403,7 saniyedir. Erektil disfonksiyon ve arteriyel hipertansiyonu olan ve 2 veya daha fazla antihipertansif ilaç kullanan hastalarda yapılan randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir esnek doz çalışmasında (100 mg’a kadar sildenafıl kullanılmıştır) gözlenen advers olayların insidansı, diğer hasta popülasyonlarında gözlenenlerle ve 3 veya daha fazla antihipertansif ilaç kullanan hastalarda gözlenenlerle uyumludur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Dapoksetin Genel özellikler

Dapoksetin oral uygulama sonrası hızla emilir, hemen tümüyle plazma proteinlerine bağlı olarak hızlı bir dağılıma uğrar, karaciğer ve böbreklerdeki multipl enzim sistemleri tarafından metabolize edildikten sonra, idrarla konjuge metabolitler şeklinde elimine edilir. Eliminasyonu hızlıdır ve oral yoldan uygulama sonrası terminal yanlanma ömrü 19.3 saattir.

Emilim:

Dapoksetin oral uygulama sonrası, tabletin alınmasından sonra yaklaşık 1 saatte maksimum plazma konsantrasyonuna (Cmaks) ulaşılacak şekilde hızla emilir. Mutlak biyoyararlanımı %42’dir (%15 ile %76 arasında; bireyler arası farklılık %38 ve bireyin kendi içindeki farklılık %14 olacak şekilde). Aç karına alman 30 ve 60 mg’lık tek oral dozlardan sonra, dapoksetinin 1.01 saat ve 1.27 saatteki maksimum plazma konsantrasyonları sırasıyla 297 ng/ml ve 498 ng/ml olmuştur.

Yağ oranı yüksek yemekle birlikte alınması dapoksetinin pik plazma konsantrasyonunu orta derecede (%10) azaltmış, EAA düzeyini orta derecede (%12) arttırmış ve plazma konsantrasyonuna ulaşma zamanını hafifçe uzatmıştır; buna rağmen, yağ oranı yüksek yemek tüketimiyle emilen miktarda bir değişiklik olmamıştır. Bu değişiklikler klinik olarak anlamlı değildir. Dapoksetin yemeklerle birlikte ya da yemek haricinde alınabilir.

Dağılım:

İn vitro koşullarda dapoksetinin %99’dan fazlası insan serum proteinlerine bağlıdır. Dapoksetin 162 litrelik bir ortalama kararlı düzey dağılım hacmiyle hızlı bir dağılıma uğrar. İnsanda intravenöz uygulamayı takiben dapoksetinin tahmin edilen ortalama başlangıç, orta ve terminal yarı ömrü sırasıyla 0.10, 2.19 ve 19.3 saattir.

Biyotransformasvon:

Yapılan in vitro çalışmalar dapoksetinin esas olarak CYP2D6, CYP3A4 ve flavin mono-oksijenaz (FMO-1) olmak üzere, karaciğer ve böbreklerdeki multipl enzim sistemleri ile

metabolize olduğunu göstermiştir. -dapoksetin metabolizmasını incelemek için dizayn edilmiş bir klinik çalışmada, dapoksetin oral yoldan uygulama sonrasında N-oksidasyon, N-demetilasyon, naftil hidroksilasyon, glukuronidasyon ve sülfatlanma şeklinde metabolize olmuştur. Oral uygulama sonrası presistemik ilk geçiş etkisine işaret eden kanıtlar bulunmaktadır.

İntakt dapoksetin ve dapoksetin-N-oksit plazmada dolaşan majör maddeler olarak bulunmuştur. Dapoksetin-N-oksit metabolitinin dapoksetinin etkisine anlamlı bir katkısının olmadığını gösterecek şekilde, bir seri in vitro bağlanma ve taşınma çalışması, bu metabolitin aktif olmadığını göstermiştir.

Diğer metabolitler arasında dolaşımdaki tıbbi ilaçla ilişkili maddelerin %3’ünden azını oluşturan desmetildapoksetin ile didesmetildapoksetin bulunmaktadır. İn vitro bağlanma

çalışmalarında, desmetildapoksetinin dapoksetinle eşit potense sahip olduğu gösterilmiştir. Ancak desmetildapoksetinin plazmadaki toplam ve serbest (Cmaks) düzeyleri sırasıyla ana ilacın %3-5 ve %20-25’i olarak tahmin edildiğinden, bu metabolitin toplam etkiye katkısı sınırlı olarak kabul edilir.

60 mg dapoksetin kullanılan bir tek doz klinik farmakoloji çalışmasında, CYP2D6 enzimi açısından zayıf metabolize edicilerdeki plazma düzeyleri, yoğun metabolize edicilerdekinden daha yüksek olarak bulunmuştur (Cmaks düzeyleri yaklaşık %31, EAAinf düzeyleri ise yaklaşık %36 daha yüksek).

CYP2D6 metabolizma yolağının durumunu belirlemek açısından gerçekleştirilen çoklu dozlu iki Faz 3 çalışmaya toplam 120 zayıf metabolize ediciyle, 1598 yoğun metabolize edici dahil edilmiş ve dapoksetin ile tedavi uygulanmıştır. Zayıf ve yoğun metabolize ediciler arasında, etkinlik ve güvenilirlik açısından genel olarak bir farklılık görülmemiştir. Ayrıca, prematür ejakülasyonu olan hastalarla sağlıklı gönüllüler arasında farmakokinetik açıdan da bir fark gözlenmemiştir.

Eliminasvon:

Dapoksetin esas olarak idrarla, konjuge metabolitler şeklinde elimine edilir; idrarda değişmeden atılan aktif madde tespit edilememiştir. Dozlamadan 24 saat sonra tespit edilen düşük dozların da (pikin %5’inden daha düşük) gösterdiği gibi, dapoksetinin eliminasyonu hızlıdır. Günlük dozlamayı takiben dapoksetin minimal düzeyde birikir. Oral uygulanma sonrası terminal yarılanma ömrü 19.3 saattir.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

Konu ile ilgili bir bilgi mevcut değildir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Irk:

Tek doz 60 mg dapoksetin kullanılarak gerçekleştirilen bir klinik farmakolojik analizde beyaz, siyah, İspanyol asıllı ve Asya kökenli ırklar arasında istatistiksel açıdan anlamlı bir fark tespit edilmemiştir.

Japon ırkından ve beyaz ırktan hastalarda farmakokinetik özelliklerin karşılaştırıldığı bir klinik çalışmada dapoksetinin plazma düzeyleri, Japon ırkından olan hastalarda, bu ırktaki hastaların vücut ağırlığının daha az olmasına bağlı olarak %10 ile %20 daha yüksek olarak bulunmuştur (EAA ve maksimum konsantrasyonlar). İlaca çok düşük miktarda daha fazla

manız kalmanın anlamlı bir klinik etkisi beklenmemektedir.

Yaslılar (65 yas ve üzeri):

60 mg dapoksetin kullanılarak gerçekleştirilen tek doz klinik farmakoloji çalışmasının analizi, sağlıklı yaşlı erkeklerle sağlıklı genç erişkin erkekler arasında farmakokinetik parametreler (Cmaks, EAAinf, Tmaks) açısından bir farklılık göstermemiştir.

Böbrek yetmezliği:

60 mg dapoksetin kullanılarak gerçekleştirilen tek doz klinik farmakoloji çalışmasında hafif (kreatinin klerensi 50 ile 80 ml/dakika), orta (kreatinin klerensi 30 ile <50 ml/dakika) ve şiddetli (kreatinin klerensi <30 ml/dakika) böbrek yetmezliği olan hastalarda, kreatinin klerensi ve dapoksetinin Cmaks veya EAAinf değerleri arasında bir korelasyon görülmemiştir. Bu hastaların tamamında, 3-4 gün boyunca idrarda sadece küçük bir oranda (< %1) dapoksetin elde edilmiştir.

Böbrek işlevlerinin hafif veya orta derecede bozulduğu hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur, ancak kullanımda dikkatli olunması önerilir. Dapoksetin’in renal diyalize gerek duyan hastalardaki farmakokinetiği değerlendirilmemiştir. Şiddetli böbrek yetmezliği hastalarındaki veriler sınırlıdır. Ağır böbrek yetmezliği hastalarının ilaca maruziyet halinde düşük tolerabilite ya da çok farklı tepkiler gösterme potansiyelleri olabilir; bu nedenle dapoksetinin ağır böbrek yetmezliği hastalannda kullanımı önerilmez.

Karaciğer yetmezliği:

Dapoksetin karaciğerde yoğun olarak metabolize edilir. 60 mg dapoksetin kullanılarak gerçekleştirilen bir tek doz klinik farmakoloji çalışmasında, dapoksetinin doruk plazma konsantrasyonları (Cmaks) hafif, orta derecede ve ağır karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıflamasına göre sınıf A, B ve C) olan hastalarda %23 ile %67 kadar azalmıştır. Proteinlere bağlanmaya göre düzeltildiğinde, Cmaks düzeylerindeki azalma %4 ile %44 arasında olmuştur. Desmetildapoksetin metabolitinin doruk plazma konsantrasyonları %7 ile %43 arasında azalmıştır.

Hafif ve orta dereceli karaciğer yetmezliği durumunda doz ayarlamasına gerek yoktur; ancak tekrarlayan atımlardan sonra dapoksetin ve desmetildapoksetine maruziyet (EAA) belirli ölçülerde arttığından, orta derecede karaciğer yetmezliğinde kullanımı sırasında dikkatli olunması önerilir. Ağır karaciğer yetmezliği durumunda dapoksetine maruziyet önemli derecelerde arttığından, ağır karaciğer yetmezliği durumunda (Child-Pugh sınıflamasına göre sınıf C) önerilmez.

Sildenafıl Genel özellikler

Sildenafıl sitrat, suda çözünürlüğü 3.5 mg/ml olan beyaz-kirli beyaz bir tozdur.

Emilim:

Sildenafıl hızla emilir. Maksimum plazma konsantrasyonuna, aç kamına oral alımın 30. ila 120. dakikası arasında ulaşır (ortalama 60 dakika). Mutlak oral biyoyararlanım ortalama olarak %41’dir (%25-%63 arasında değişir). Uygulama sonrası sildenafılin EAA ve Cmaks değerleri, tavsiye edilen doz aralığının (25 mg-100 mg) üzerindeki dozlar ile orantılı olarak artar.

Sildenafıl insan PDE5 enzimini, in vitro olarak 3.5 nM konsantrasyonda % 50 inhibe eder. İnsanlarda 100 mg’lık tek bir oral dozu takiben sildenafılin ortalama maksimum serbest plazma konsantrasyonu yaklaşık 18 ng/ml veya 38 nM’dir.

Sildenafıl yemekle alındığında absorbsiyon oranı, Tmaks’ta ortalama olarak 60 dakikalık bir gecikme ve Cmaks’ta ortalama %29’luk bir azalma ile düşer. Ancak absorbsiyon derecesi belirgin bir şekilde etkilenmemiştir (EAA %11 azalmıştır).

Dağılım:

Sildenafıl’in dağılıma ait ortalama kararlı durum hacmi 105 L’dir ve bu, dokulara dağıldığını gösterir. Hem sildenafıl hem de dolaşımdaki en önemli N-desmetil metaboliti, yaklaşık %96 oranında plazma proteinlerine bağlanırlar. Proteinlere bağlanma total ilaç konsantrasyonundan bağımsızdır.

100 mg tek doz sildenafıl alan sağlıklı hastalarda dozu takip eden 90. dakikada ejakülattaki ilaç dozu, uygulanan mevcut dozun %0.0002’sinden azdır (ortalama 188 ng).

Biyotransformasyon:

Sildenafıl özellikle CYP3A4 (majör yol) ve CYP2C9 (minör yol) karaciğer mikrozomal enzimleri ile metabolize edilir. Sildenafıl, N-demetilasyon yolu ile dolaşımdaki majör metabolitine dönüşür. Bu metabolitin plazma konsantrasyonları, sildenafıl için gözlenenin yaklaşık %40’ıdır.

Eliminasyon:

Sildenafıl’in 3-5 saatlik terminal faz yanlanma ömrünün bileşkesi olarak vücut klerensi 41 L/saattir. Oral veya i.v. uygulanan sildenafıl, ağırlıklı olarak metaboliti eri halinde feçes ile (uygulanan oral dozun yaklaşık %80’i) ve daha az bir miktarda idrar ile (uygulanan oral dozun

yaklaşık % 13’ü) atılır. N- desmetil metabolitinin terminal yarı ömrü ise yaklaşık 4 saattir. Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Önerilen doz aralığında sildenafılin farmakokinetiği doz ile orantılıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaslılar:

65 yaş ve üstü sağlıklı gönüllülerde sildenafıl klerensi azalmıştır; bunun sonucunda sildenafıl ve aktif N-demetil metabolitinin plazma konsantrasyonları daha genç (18-45 yaş) gönüllülerde görülene göre yaklaşık %90 artmıştır. Plazma proteinine bağlanmadaki yaş farklılıklarına bağlı olarak, serbest sildenafıl plazma konsantrasyonları yaklaşık %40 artmıştır. Çok sayıdaki çalışmadan alman verilerin analizi, yaşın advers olayların insidansı üzerine klinik olarak önemli bir etkisi olmadığını göstermiştir.

Böbrek yetmezliği:

Hafif (kreatinin klerensi=50-80 mL/dak) ve orta derece (kreatinin klerensi=30-49 ml/dak) böbrek fonksiyon bozukluğu olan gönüllülerde, 50 mg oral tek doz sildenafıl uygulaması farmakokinetiğini değiştirmemiştir. Aynı yaş grubunda hiçbir böbrek rahatsızlığı olmayan gönüllüler ile karşılaştırıldığında, N-demetil metabolitinin ortalama eğri altı alanı (EAA) yaklaşık %126 ve ortalama Cmaks’ı yaklaşık %73 artmıştır. Ancak kişisel değişkenliğin yüksek olması sebebi ile, bu değişiklikler istatistiksel olarak anlamlı olmamıştır.

Şiddetli (kreatinin klerensi<30 ml/dak) böbrek fonksiyon bozukluğu olan gönüllülerde sildenafıl klerensi azalmıştır. Aynı yaş grubunda hiçbir böbrek rahatsızlığı olmayan gönüllüler ile karşılaştırıldığında, bu azalma sebebi ile EAA’da ortalama %100 ve Cmaks’ta ortalama %88’lik bir artış olmuştur. Buna ek olarak N-demetil metabolitinin EAA’sı ve Cmaks’ı sırası ile %200 ve %79 artmıştır ki bu, anlamlı bir artıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Aynı yaş grubunda bulunan hiçbir karaciğer rahatsızlığı olmayan gönüllüler ile karşılaştırıldığında, hafif ve orta şiddette karaciğer sirozu (Child- Pugh A ve B ) olan gönüllülerde sildenafıl klerensi düşmüştür. Bu azalma EAA’da %84 ve Cmaks’ta %47’lik bir yükselme ile sonuçlanmıştır. Ağır karaciğer fonksiyonu olan hastalarda, sildenafılin farmakokinetiği çalışılmamıştır.

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişkiler

N-demetil metabolitinin sildenafıle benzer şekilde PDE selektivitesi mevcuttur ve PDE5 için gösterdiği in vitro potens, sildenafılin gösterdiğinin yaklaşık %50’sidir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Dapoksetin

Güvenilirlik, farmakoloji, tekrar-doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve üreme toksisitesini değerlendiren konvansiyonel çalışmalara dayanan klinik dışı veriler, insanlara yönelik özel bir risk olmadığını göstermektedir.

Dapoksetin, Maksimum Önerilen İnsan Dozunun (Maximum Recommended Human Dose; MRHD) 60 mg olduğu göz önünde tutularak erkeklere verilen mutat dozun yaklaşık iki katı maruziyet (EAA) sağlayan 225 mg/kg/gün dozlarına kadar olan dozlarda ve yaklaşık iki yıl süreyle sıçanlarda kullanıldığında, karsinojen bir etki oluşturmamıştır. Dapoksetin aynı zamanda uygulanabilecek en yüksek doz olan 6 ay süreyle 100 mg/kg ve 4 ay süreyle 200 mg/kg dozunda uygulandığında, Tg.rasH2 farelerinde tümör oluşumuna neden olmamıştır.

Transjenik farelere 6 ay süreyle 375, 750 ya da 1500 mg/kg/gün dozlarında günlük topikal uygulama sonrasında, 750 mg/kg/gün ya da daha yüksek dozlarda bazı tümör promoter aktiviteler (uygulama bölgesinde papillomlar) gözlenmiştir. Dapoksetin ve insanlardaki majör metabolitlerinin EAA değeri olarak ölçülen sistemik tıbbi ürün maruziyeti, Maksimum Önerilen İnsan Dozu (MRHD) olan 60 mg’lık maruziyetin yaklaşık 1-2 katı kadardır. Bu topikal maruziyet modelinin, oral yoldan alman tıbbi ürünlerle ilişkisi bilinmemektedir.

Dapoksetin ve insandaki majör metaboliti, in vitro bakteriyel Ames testinde ya da fare lenfoma hücrelerinde yapılan ileri mutasyon testinde mutajenik bir etki oluşturmamıştır. Dapoksetin Çin hamsteri över hücresinde yapılan in vitro kromozomal aberasyon testinde ya da in vivo fare mikronukleus testinde klastojenik etkilere neden olmamıştır.

İki yıllık sıçan karsinojenite çalışmasına dayanan veriler, 6 aylık Tg.rasH2 karsinojenite çalışması ve genetik toksikoloji çalışmalarından elde edilen verilere göre, dapoksetinin karsinojenisite riski bulunması beklenmemektedir.

Erkek ve dişi sıçanlarda fertilite, üreme performansı ya da üreme organ morfolojisi üzerinde bir etki görülmemiş ve sıçan veya tavşanlarda embriyotoksisite ya da fetotoksisiteye işaret eden herhangi advers bir bulguya rastlanmamıştır.

Sildenafıl

Yapılan konvansiyonel emniyet, farmakoloji, mükerrer doz toksisite, genotoksisite, karsinojenite ve üreme üzerine toksisite çalışmalarından elde edilen sonuçlara dayanan preklinik veriler, insan için özel bir zarar belirtmemektedir.

Sıçan ve tavşanlarda organogenez sırasında günde 200 mg/kg dozuna kadar yapılan üreme çalışmalarında fetotoksisite, embriyotoksisite veya teratojenite görülmemiştir. Bu dozlar 50 kg’lık bireyde, mg/m² bazında, tavsiye edilen maksimum insan dozunun sırasıyla 20 ve 40 katıdır.

Dişi ve erkek sıçanlara sırasıyla 29 ve 42 katı oranında total sistemik ilaç maruziyeti (EAA) oluşturacak dozda serbest sildenafıl ve ana metaboliti 24 ay için uygulandığında, karsinojenik olmamıştır.