5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

ATC kodu: H02AB02

Farmakoterapötik grubu: Sistematik kullanım için kortikosteroidler, Glukokortikoidler

Hareket mekanizması

Deksametazon, ihmal edilebilir sodyum tutma özelliklerine sahip oldukça güçlü ve uzun etkili bir glukokortikoiddir, diğer temel glukokortikoidlerin etkilerine sahiptir ve en aktif üyeler arasındadır ve bu nedenle özellikle kalp yetmezliği ve hipertansiyonu olan hastalarda kullanım için uygundur.

Glukokortikoidler, hem doğal olarak oluşan hem de sentetik olan ve gastrointestinal sistemden kolayca emilen adrenokortikal steroidlerdir. Derin ve çeşitli metabolik etkilere neden olurlar ve ayrıca vücudun çeşitli uyaranlara karşı bağışıklık tepkilerini değiştirirler.

Aynı zamanda tuz tutma özelliklerine sahip olan doğal olarak oluşan glukokortikoidler (hidrokortizon ve kortizon), adrenokortikal yetersizlik durumlarında replasman tedavisi olarak kullanılır. Deksametazon dahil sentetik analogları, birincil olarak birçok organ sistemi bozukluklarında güçlü anti-enflamatuar etkileri için kullanılır.

Antiinflamatuar gücü prednizolondan 7 kat daha fazladır ve diğer glukokortikoidler gibi deksametazon da anti-alerjik, antipiretik ve immünosupresif özelliklere sahiptir.

Deksametazonun biyolojik yarılanma ömrü 36 - 54 saattir ve bu nedenle sürekli glukokortikoid etkisinin gerekli olduğu durumlarda uygundur.

Deksametazon sentetik 9α-florize glukokortikoid olup kortizona kıyasla yaklaşık 30 kat daha etkindir. Buna karşın mineralokortikoit etkisi neredeyse hiç yoktur. Cushing eşik dozu 1,5 mg/gün.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Deksametazon oral uygulamanın hemen ardından mide ve proksimal ince barsakta süratle ve

tamamen emilir. Birinci ve ikinci saat içerisinde azami kan seviyesine ulaşır. Deksametazon'un oral uygulamadan sonra biyoyararlanım oranı yaklaşık %80-90 düzeyindedir.

Dağılım:

Doza bağlı olarak deksametazon çoğunlukla plazma albuminine bağlanır (yaklaşık %77'ye kadar). Çok yüksek konsantrasyonlara ulaştığında büyük bir kısmı kanda serbest bir halde proteine bağlı olmadan bulunur. Hipoalbuminemi durumunda bağlı olmayan (etkin) kortikoid oranı artar.

Beyin-omurilik sıvısına geçiş:

İnsanda radioaktif işaretli deksametazonun intravenöz uygulamasından dört saat sonra maksimum deksametazon beyin-omirilik sıvısı seviyesi eş zamanda plazma konsantrasyonunun yaklaşık 1/6'sı kadar ölçülmüştür.

Plasentaya geçiş:

Tüm diğer glukokortikoidlerde olduğu gibi deksametazonun da plasenta bariyerini (diğer birçok kortikoitlerden farklı olarak metabolize olmamış halde) geçmesi mümkündür.

Anne sütüne geçiş:

Bu konuda deksametazon ile ilgili veri yoktur. Glukokortikoidler az miktarda anne sütüne geçer. Burada emzirilen çocuğa genelde annede sistemik olarak bulunan dozun 1/100'inden daha az bir geçiş olur. Buna rağmen daha yüksek dozlarda verildiğinde veya uzun süren kullanımda emzirmeye ara verilmelidir.

Biyotransformasyon:

Metabolizasyonu karaciğerde kısmen glukoron veya sülfürik asit konjugasyonu biçiminde ve daha sonra böbrek yoluyla atılım biçiminde gerçekleşir. 24 saat içinde bir dozun %65'e kadarı idrarla atılır, eşzamanlı fenitoin uygulamasından sonra atılma oranı artar.

Eliminasyon:

Deksametazonun serumdaki yarılanma süresi yetişkinlerde 168 ile 324 dakika arasındadır (ortalama: 4.1 +/- 1.3 saat). Deksametazon büyük ölçüde böbrekler üzerinden idrarla serbest deksametazon alkolü biçiminde atılır. Böbrek bozuklukları deksametazonun eliminasyonunu önemli ölçüde etkilemez. Ağır karaciğer hastalıklarında örneğin hepatit, karaciğer sirozu gibi ve yine gebelikte ve östrojen uygulamalarında glukokortikoid yarılanma süresi uzar.

Doğrusallık ve doğrusal olmayan durum:

Veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik popülasyon:

65 yaşında ve üzerindeki yaşlılarda, yetişkinlerdeki yanıta göre farklılık olup olmadığı ile ilgili klinik çalışma yapılmamıştır. Diğer bildirilen klinik çalışmalarda, yaşlılar ve yetişkinler arasında farklılıklar görülmemiştir. Özellikle diabetes mellitus, sıvı retansiyonu ve

hipertansiyonu olan yaşlı hastalarda kortikosteroid kullanımına dikkat edilmesi gerekir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonda kortikosterodilerin etkinlik ve güvenliği, yetişkinlerde de aynı olduğu gibi kortikosteroid etkilerinin iyi bilinen yönlerine dayandırılır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Glukokortikoidlerin akut toksisitesi düşüktür. İnsan ve hayvanda kronik toksisite ile ilgili veriler mevcut değildir. Kortikoid kaynaklı zehirlenme vakaları bilinmemektedir. Ancak insanlarda günlük >1 mg dozu aşan uzun süreli tedavi amaçlı kullanımda belirgin yan etkilerin ortaya çıkabileceği göz önünde bulundurulmalıdır. Hayvan deneylerinden teratojenik ve mutajenik potansiyeli ile ilgili yeterli veri elde mevcut değildir. Bunun insan üzerinde revelansının olup olmadığı şimdiye kadar açıklanamamıştır.

Deksametazon hayvan deneylerinde çeşitli hayvan türlerinde dudak yarığı ve az miktarda diğer gelişim bozukluklarına yol açmıştır. İnsanla ilgili şimdiye kadar yayınlanan vakalarda gelişim bozukluğu riskini artırdığı yönünde bir ipucuna rastlanmamıştır. Fakat burada sözü edilen vaka sayısı böyle bir riskin mevcut olmadığını ifade etmek için yeterli değildir. Şimdiye kadar glukokortikoidler ile ilk üç aylık dönemde elde edilen klinik deneyimlerde yüksek bir teratojen risk konusunda herhangi bir ipucuna rastlanmamıştır. Gebelik sırasında yapılan uzun süreli tedavilerde intrauterin gelişme bozuklukların meydana gelmeyeceği söylenemez.

Gebeliğin sonuna doğru yapılan tedavilerde fetusta böbrek üstü bezi atrofisi riski mevcut olup yeni doğan bebekte ilacın aşama aşama azaltılarak bırakıldığı bir tedavi gerektirebilir.