4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

DELTYBA;

Yetişkin, adolesan ve vücut ağırlığı 30 kilogramın üstünde olan çocuk hastalarda, direnç veya tolere edilebilirlik nedeniyle etkili bir tedavi rejimi oluşturulamadığında, pulmoner çoklu ilaç- dirençli tüberküloz (MDR-TB) tedavisinde uygun bir kombinasyon rejiminin bir parçası olarak kullanım için endikedir.

Antibakteriyal ajanların kullanımına ilişkin resmi kılavuz göz önünde bulundurulmalıdır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Delamanid ile tedavi, çoklu ilaç-dirençli Mikobakteriyum tüberkülozis tedavisinde deneyim

sahibi bir doktor tarafından başlatılmalı ve takip edilmelidir.

Delamanid, her zaman çoklu ilaç-dirençli tüberküloz (MDR-TB) için uygun bir kombinasyon rejiminin bir parçası olarak uygulanmalıdır. DSÖ kılavuzlarına göre, uygun bir kombinasyon rejimiyle tedaviye 24 haftalık delamanid tedavisinin tamamlanmasından sonra da devam edilmelidir.

Delamanidin doğrudan gözetimli tedaviyle (DOT) uygulanması önerilir.

Pozoloji:

Yetişkinler için önerilen doz, 24 hafta süreyle günde iki kez 100 mg'dır.

Pediyatrik popülasyon:

Adolesan ve vücut ağırlığı 50 kilogramın üzerinde olan çocuklar için önerilen doz 24 hafta süreyle günde iki kez 100 mg'dır.

4.3. Kontrendikasyonlar

DELTYBA;

Delamanid 50 mg

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Delamanid ile 24 ardışık haftadan daha uzun süre kullanım verisi yoktur.

Aşağıda sayılan hastalıkları tedavi etmek için delamanidin kullanımına ilişkin klinik veri mevcut değildir:

Ekstra pulmoner tüberküloz (örneğin merkezi sinir sistemi, kemik)

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Delamanidin tam metabolik profili ve eliminasyon özellikleri henüz tam olarak açıklanmamıştır.

Başka tıbbi ürünlerin DELTYBA üzerindeki etkileri

Sitokrom P450 3A4 indükleyicileri

Sağlıklı deneklerde yapılan klinik ilaç ilaç etkileşimleriyle ilgili çalışmalar, delamanidle (günlük 200 mg) birlikte güçlü sitokrom P450 (CYP) 3A4 indükleyicisinin (günlük rifampisin 300 mg) 15 gün süreyle eşzamanlı uygulanmasından sonra, delamanide maruziyetin %45'e kadar düştüğünü göstermiştir. 10 gün boyunca günde iki kez 100 mg delamanidle kombinasyon halinde günde bir kez 600 mg dozda zayıf indükleyici efavirenz uygulandığında, delamanid maruziyetinde klinik açıdan anlamlı bir düşüş gözlemlenmemiştir.

Anti-HIV ilaçlar

Sağlıklı deneklerde yapılan klinik ilaç-ilaç etkileşimi çalışmalarında, delamanid 14 gün süreyle tek başına (günde iki kez 100 mg) ve tenofovir disoproksille (günde 245 mg) ya da lopinavir/ritonavirle birlikte (günde 400/100 mg) ve 10 gün süreyle efavirenzle birlikte (günde 600 mg) uygulanmıştır. Delamanid maruziyeti, anti-HIV ilaçları tenofovir disoproksil ve efavirenzle değişmeden kalmış (<%25 fark), ancak lopinavir/ritonavir içeren anti-HIV ilaçlarıyla kombinasyon sonucunda hafif artmıştır.

DELTYBA'nın diğer tıbbi ürünler üzerindeki etkileri

İnvitro çalışmalar, delamanidin CYP450 izozimlerini inhibe etmediğini göstermiştir.

İnvitro çalışmalar, delamanid ve metabolitlerinin, kararlı durumda C'tan yaklaşık 5 ilâ 20 kat daha fazla konsantrasyonlarda MDR1(p-gp), BCRP, OATP1, OATP3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 ve BSEP taşıyıcıları üzerinde hiçbir etkisi olmadığını göstermiştir. Ancak bağırsaktaki konsantrasyonlar C'ın bu katlarından potansiyel olarak çok daha fazla olabileceği için, delamanidin bu taşıyıcılar üzerinde etkisinin olma potansiyeli vardır.

Anti-Tüberküloz ilaçlar

Sağlıklı deneklerde yapılan bir klinik ilaç-ilaç etkileşimi çalışmasında, delamanid 15 gün süreyle tek başına (günde 200 mg) ve rifampisin/izoniazid/pirazinamidle (günde 300/720/1800 mg) veya etambutolle birlikte (günde 1100 mg) uygulanmıştır. Birlikte kullanılan anti-TB ilaçlarının (rifampisin [R]/ izoniazid [H]/ pirazinamid [Z]) maruziyeti etkilenmemiştir. Delamanid ile birlikte uygulama, etambutolün kararlı durum plazma konsantrasyonlarını yaklaşık %25 oranında anlamlı düzeyde artırmıştır; klinik anlamlılığı bilinmemektedir.

Anti-HIV ilaçlar

Sağlıklı deneklerde yapılan bir klinik ilaç ilaç etkileşimi çalışmasında, delamanid 14 gün süreyle tek başına (günde iki kez 100 mg) ve tenofovir disoproksille (günde 245 mg) ya da lopinavir/ritonavirle birlikte (400/100 mg) ve 10 gün süreyle efavirenzle birlikte (günde 600 mg) uygulanmıştır. Anti-HIV ilaçları tenofovir disoproksil, lopinavir/ritonavir ve efavirenzle kombinasyon halinde verilen delamanid, bu ilaçlara maruziyeti etkilememiştir.

QTc'yi uzatma potansiyeli olan tıbbi ürünler

QT uzamasına neden olan ilaçları almakta olan hastalarda delamanid kullanılırken dikkat edilmelidir. MDR-TB hastalarında moksifloksasin ve delamanidin birlikte uygulanması konusunda çalışma yapılmamıştır. Moksifloksasinin delamanidle tedavi edilen hastalarda kullanılması önerilmemektedir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar DELTYBA tedavisi süresince etkili doğum kontrolü uygulamak zorundadırlar.

Gebelik dönemi

DELTYBA'nın hamile kadınlarda kullanılması önerilmemektedir. DELTYBA'nın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir.

Laktasyon dönemi

Delamanid/metabolitlerin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan farmakokinetik/toksikolojik çalışmalar, delamanidin sütle atıldığını göstermektedir. Yeni doğan/bebekler için risk göz ardı edilemez. Kadınların DELTYBA'yla tedavi sırasında emzirmemesi önerilmektedir.

Üreme yeteneği /Fertilite

DELTYBA'nın hayvanlarda dişi veya erkek fertilitesi üzerinde hiçbir etkisi yoktur. Delamanidin insanlarda fertilite üzerindeki etkileri konusunda hiçbir klinik veri mevcut değildir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

DELTYBA'nın araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde orta düzeyde bir etkisinin olması beklenmektedir. Hastalara, araç ve makine kullanma yetenekleri üzerinde potansiyel bir etkisi olabilecek bir advers reaksiyonla (örneğin baş ağrısı çok yaygın ve tremor yaygındır) karşılaştıkları takdirde bu aktiviteleri yapmamaları tavsiye edilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlik profili özeti

İdeal tedavi rejimiyle kombinasyon halinde delamanid kullandığında en sık karşılaşılan advers etkiler (sıklık>%10); bulantı (%32,9), kusma (%29,9), baş ağrısı (%28,4), uyku bozukluğu (%28,2), baş dönmesi (%22,4), gastrit (%15,9), iştah azlığı (%13,1).

Advers Reaksiyon Tablosu

Advers ilaç reaksiyonları ve görülme sıklıkları 2 çift kör, plasebo kontrollü çalışmaya

dayandırılarak listelenmiştir

Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Her bir gruptaki advers etkiler kendi içinde azalan ciddiyete göre sıralanmıştır.

Tablo: Delamanid'e karşı advers ilaç reaksiyonları

	Çok Yaygın	Yaygın	Yaygın Olmayan
Endokrin hastalıkları		Hipotiroidi
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	İştah azalması

	Çok Yaygın	Yaygın	Yaygın Olmayan
Psikiyatrik hastalıklar	Uyku bozukluğu	Psikotik bozukluk Anksiyete Depresyon Halüsinasyon
Sinir sistemi hastalıkları	Baş dönmesi Baş ağrısı	Hipoestezi Tremor	Letarji
Kardiyak hastalıklar		Birinci derece atrioventriküler blok Ventriküler ekstrasistol Palpitasyon
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar		Boğaz iritasyonu
Gastrointestinal hastalıklar	Kusma Mide bulantısı Gastrit	Dispepsi
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları		Kas zayıflığı Kas spazmı
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar		Göğüs ağrısı
Araştırmalar		Kan kortizol düzeyinde artış Elektrokardiyogramda QT uzaması

Aynı tıbbi tanımı veya durumu temsil eden terimler birlikte gruplandırılmıştır ve a€œDelamanid'e karşı advers ilaç reaksiyonları" tablosunda tek bir advers ilaç reaksiyonu olarak belirtilmiştir. Çift-kör klinik çalışmalarda raporlanan ve ilgili advers ilaç reaksiyonuna katkıda bulunan terimler, aşağıda listelendiği şekilde parantez içinde belirtilmiştir:

Hipotiroidi (hipotiroidi, birincil hipotiroidi)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalarda hiçbir delamanid doz aşımı vakası görülmemiştir. Ancak ek klinik veriler, günde iki kez 200 mg, yani her gün toplam 400 mg delamanid alan hastalarda genel güvenlilik profilinin, günde iki kez 100 mg önerilen dozu alan hastalardakine benzer olduğunu göstermiştir. Buna karşın, bazı advers reaksiyonlar daha fazla sıklıkta gözlemlenmiş ve QT uzaması hızı doz ilişkili olarak artmıştır. Doz aşımı tedavisi, delamanidin gastrointestinal kanaldan atılması için alınacak acil tedbirler ve gerekirse destekleyici bakımı kapsar. EKG sıklıkla izlenmelidir.