5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Amid tipi lokal anestezikler ATC kodu: N01BB58

Etki mekanizması

Artikain infiltrasyon ve bölgesel anestezi ve diş hekimliğinde kullanılan bir lokal anesteziktir. Artikainin amid yapısı diğer lokal anesteziklere benzemekle birlikte uygulandıktan sonra vücuttaki esterazlar tarafından hızla hidrolize edilebilen ayrı bir ester grubu içermektedir. Lokal anestezikler, enjeksiyon bölgesinin civarındaki duyusal sinir impulslarının iletimini önleyerek veya azaltarak geri dönüşümlü duyu kaybını sağlarlar. Lokal anesteziklerin, sinir hücre membranlarına sodyum iyonlarının geçişini azaltarak, membran stabilizasyonu etkisine sahip olduğu göz önünde tutulmalıdır.

Artikain, hızlı bir şekilde inaktif metaboliti olan artikainik asite dönüşür. Dolayısıyla çok düşük sistemik toksisitesi vardır. Bu durum tekrarlayan enjeksiyon uygulanmasını olanak sağlar. Vakaların yaklaşık %90'ında, 1:200.000 epinefrin ile birlikte 60-80 mg artikain % 4 uygulanması ile tam anestezi gözlenmiştir.

Artikain, terminal anestezi ile iletim anestezisi uygulanabilmesi için geliştirilmiştir.

Artikainin çabuk (1-3 dakikalık latent devre)kendisini gösteren anestezik etkisi güvenlidir; artikainin dokuya penetrasyonu iyi olup kuvvetli bir analjezik etkisi vardır. Müdahaleye uygun anestezi süresi artikain için en az 45 dakikadır. Dokuların bu ilaca iyi tahammülü ve vazokonstriksiyonun da hafif olması dolayısıyla yaralar komplikasyonsuz iyileşir.

Pediyatrik popülasyon:

3,5-16 yaş arasındaki çocuklardan oluşan 210 hastanın dahil edildiği klinik çalışmalarda, (mandibüler) infiltrasyon veya (maksiler) sinir bloğu yoluyla uygulanması halinde, % 4 artikain+0,005 mg/mL epinefrinin 5 mg/kg dozlarına kadar ve % 4 artikain+0,010 mg/mL epinefrinin 7 mg/kg dozlarına kadar, başarılı lokal anestezi sağladığı gösterilmiştir.

Anestezinin süresi bütün yaş gruplarında benzer olup, uygulanan miktara bağlı olarak değişmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Artikainin maksimum konsantrasyona (t) ulaşma zamanı, 80 mg % 4'lük artikainin submukozal enjeksiyonu sonrasında (epinefrin içeriğinden bağımsız olarak) yaklaşık 10-15

dakikadır. 1:200.000 epinefrinilebirlikteartikainuygulanması sonrasında artikainin ortalama

Cdeğeri yaklaşık 400 mikrogram/L'dir. Artikainik asitin maksimum konsantrasyona ulaşma zamanı, (epinefrin içeriğinden bağımsız olarak) enjeksiyonu takiben yaklaşık 45 dakikadır. 1:200.000 epinefrin ile birlikte artikain uygulaması sonrasında artikainik asidin Cdeğeri yaklaşık 2.000 mikrogram/L'dir. Çocuklarda da benzer sonuçlar elde edilmiştir. Artikain ve artikainik asidin serum konsantrasyonları arasındaki fark, artikainin doku ve kandaki hızlı hidrolizine bağlıdır; bu hızlı hidroliz nedeniyle, uygulanan artikainin büyük bir kısmı sistemik dolaşıma inaktif metabolit olarak ulaşır.

Dağılım:

Epinefrin 1:100.000 epinefrin ile birlikte 2 mL artikain % 4'ün maksillada terminal analjezi amacıyla submukozal uygulanması sonrasında, diş yuvasındaki (alveol) artikain kan konsantrasyonları 7,8-430 (ortalama 117) mg/L arasında değişir; bu konsantrasyonlar, sistemik dolaşımdaki konsantrasyonların yaklaşık yüz katı kadardır. Diş yuvasındaki artikain kan konsantrasyonları ve enjeksiyon sonrası süre arasında anlamlı bir ters lineer korelasyon bulunmaktadır.

Artikain serum proteinlerine yaklaşık % 95 oranında bağlanır. Lipid çözünürlüğü %17'dir.

Biyotransformasyon

Amid tipi bütün lokal anestezikler karaciğer mikrozomlarında metabolize olurlar. Artikain ayrıca doku ve kandaki spesifik olmayan plazma esterazları tarafından karboksil grubunun hidrolizi ile inaktive olur. Bu hidroliz çok hızlı olduğundan ve enjeksiyonun hemen ardından başladığından artikainin yaklaşık olarak %90'ı bu yolla inaktive olur. Ortaya çıkan ana metabolit olan artikainik asit, lokal anestezik olarak inaktiftir ve sistemik toksisitesi gözlenmemiştir.

Eliminasyon:

Submukozal uygulama sonrasındaki yarılanma ömrü yaklaşık 25 dakika olan artikainin eliminasyonu üsteldir. Artikain esas olarak artikainik asit metaboliti (%64,2±14,4), ardından glukuronid artikainik asit (%13,4±5) ve ana ilaç (%1,45±0,77) şeklinde idrarla atılır.

Artikainin toplam vücut klerensi, intraoral enjeksiyon sonrasında 235±27 L/saattir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite

Vazokonstriktörlerle beraber veya tek başına yapılan akut toksisite çalışmaları, mg/kg bazında yüksek bir güvenlilik aralığı olduğunu ortaya koymuştur.

Subkronik toksisite

İki türde yapılan maksimum 5 hafta süreli subkronik toksisite çalışmaları, kan biyokimyası ve idrar analizinde anlamlı değişikliklere neden olmamıştır. Otopsi veya histopatolojide anlamlı değişiklik saptanmamıştır.

Mutajenik etki

İki adet mutajenite testi negatif sonuçlanmıştır.

Teratojenik etki Üreme toksikolojisi‌

Epinefrin 0,1-5 mg/kg arasındaki dozlarda (DENTACAİNE FORT uygulamasında kullanılanın birkaç kat üzerindeki dozlarda) hayvanlarda üreme toksisitesi göstermiş, konjenital malformasyonlar ve uteroplasental perfüzyonda bozulma saptanmıştır. Artikain % 4 ve 1:100.000 epinefrin ile yapılan embroyofetotoksisite çalışmalarında, 80 mg/kg'a (sıçanlarda) ve 40 mg/kg'a (tavşanlarda) ulaşan dozlarda, malformasyonlarda artış gözlenmemiştir.

Sıçanlarda gerçekleştirilen bir üreme ve erken embriyonik gelişim çalışmasında, parental toksisiteye neden olan dozlarda, erkek veya dişi sıçanların üreme yeteneği üzerinde advers etki saptanmamıştır.

Lokal tahammül

Geniş kapsamlı lokal tahammül çalışmaları yapılmıştır. Özel çalışmalarda epidural ve subdural

enjeksiyon sonrası artikainin lokal tahammül sınırlarının iyi olduğu gösterilmiştir.