5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, antimetabolitler, pirimidin analogları

ATC Kodu: L01BC08

Etki mekanizması

Desitabin (5-aza-2'-deoksisitidin), düşük dozlarda selektif olarak DNA metiltransferaz enzimlerini inhibe eden bir sitidin deoksinükleosit analogudur; bu inhibisyon tümör baskılayıcı genlerin reaktivasyonu ile sonlanabilen gen promoter hipometilasyonuna, hücresel diferensiyon indüksiyonu veya programlanmış hücre ölümünü takiben hücre yaşlanmasına neden olur.

Klinik deneyim:

MDS'de yapılan klinik çalışmalar

Faz-II Çalışma (DACO-020): 5 Günlük Tedavi Rejimi

FAB sınıflandırmasına göre herhangi bir alt gruptan miyelodisplastik sendromu olan hastalarda Desitabin'in etkililiğini değerlendirmek amacıyla açık etiketli, tek kollu, çok merkezli bir çalışma (DACO-20) yürütülmüştür. Bu çalışmada IPSS sınıflandırması açısından Int-1, Int-2 ya da yüksek riskli prognostik puanı olan 99 hastaya 5-günlük tedavi şeması doğrultusunda 1. ve 5. günler arasında 20 mg/m dozda her 4 haftada 1 siklus ve bir saatlik intravenöz infüzyon şeklinde Desitabin uygulanmıştır. Tablo 1'de özetlenen çalışma sonuçları faz-III çalışmada elde edilenlerle uyumlu bulunmuştur.

Tablo 1 : Faz-II çalışma DACO-020'de Desitabin'in etkililiği

Parametre	DACOGEN (n=99)
Toplam yanıt oranı (CR + mCR + PR)	33	(%33)
Tam remisyon (CR)	17	(%17)
Kemik iliği tam remisyon (mCR)	16	(%16)
Toplam iyileşme oranı (CR + mCR + PR + HI)	51	(%52)
CR = tam remisyon; mCR = kemik iliği tam remisyon;
PR = kısmi remisyon; HI = hematolojik iyileşme.
Kaynak: DACO-020 CSR

Faz-III Çalışma (D-0007): 3 Günlük Tedavi Şeması

Randomize, açık etiketli, çok merkezli, kontrollü gruplu bir çalışmada (D-0007) Desitabin, FAB

sınıflandırma kriterlerine uyan ve IPSS sınıflandırmasına göre yüksek risk, Int-2 ile Int-1

prognostik skorlu 170 miyelodisplastik sendromlu hastada değerlendirilmiştir. Bu çalışmada Desitabin 3-günlük tedavi şemasına göre 6 haftalık siklus şeklinde ardarda 3 gün süreyle her sekiz saatte bir, vücut ağırlığının metrekaresi başına 15 mg dozunda ve üç saatlik sürekli intravenöz infüzyon şeklinde uygulanmıştır.

Faz-III klinik çalışmada, tüm IPSS alt gruplarında CR'lar ya da PR'lar görülmüştür. Ancak Tablo 2'de görüldüğü gibi Int-2 ve yüksek riskli olarak sınıflandırılan hasta alt gruplarında yararlı etki daha fazla belirgindir.

Tablo 2: Çalışma D-0007'de IPSS alt gruplarına göre etkililik

Desitabin Destek bakımı

IPSS alt grubu Toplam yanıt AML ya da ölüme Toplam yanıt AML ya da ölüme

oranı kadar geçen oranı kadar geçen (CR + PR) medyan süre (gün) (CR + PR) medyan süre (gün)

Tüm hastalar	15/89 (%17)	340	0/81	219
Int-2 ve yüksek riskli	11/61 (%18)	335	0/57	189
Int-2	7/38 (%18)	371	0/36	263
Yüksek riskli	4/23 (%17)	260	0/21	79

AML = Akut miyeloid lösemi; CR = tam remisyon; IPSS = Uluslararası Prognostik Puanlama Sistemi; Int-2 = Orta derece-2; PR = kısmi remisyon

Kaynak: D-0007 CSR

AML'de yapılmış klinik çalışmalar

Açık etiketli, randomize, çok merkezli bir faz-III çalışmayla (DACO-016) WHO sınıflamasına göre yeni tanımlanmış de novo veya sekonder AML hastalarında Desitabin kullanımı araştırılmıştır. Desitabin tedavisi (n=242), ya tek başına destek tedavisi (n=28, %11,5) ya da her 4 haftada bir tekrarlanacak şekilde 10 gün boyunca günde tek doz subkutan 20 mg/m sitarabin tedavisinden (n=215, %88.5) oluşan tedavi seçimi (TC, n=243) ile karşılaştırılmıştır. Çalışmada Desitabin her 4 haftada bir tekrarlanacak şekilde 5 gün ardarda tek defada bir saatlik intravenöz infüzyonla 20 mg/m dozunda uygulanmıştır.

Standart indüksiyon kemoterapi adayı olarak düşünülen hastalar sıralanan temel nitelikler doğrultusunda çalışmaya dahil edilmemiştirler. Tedaviye alınan (ITT) popülasyonun medyan yaşı

73 yıl idi (64 ila 91 yaş arası). Hastaların %36'sı başlangıçta sitogenetik olarak kötü risk grubundadır. Geri kalan hastalar sitogenetik olarak orta risk grubundandı. Olumlu sitogenetiğe sahip hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir. Çalışmaya katılan hastaların %25'inin ECOG

performans skoru ≥2'dir. Hastaların %81'inin önemli komorbiditesi (enfeksiyon, kalp yetersizliği,

Doküman https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır.

akciğer yetersizliği gibi) bulunmaktaydı. Desitabin ile tedavi edilen hastaların %86,4'ü (209) beyaz, %13,6'sı (33) ise Asya kökenlidir.

Çalışmanın primer sonlanım noktası genel sağ kalım olarak belirlenmiştir. İkincil sonlanım noktası olarak bağımsız uzman değerlendirmesiyle tam remisyon oranı alınmıştır. Progresyonsuz sağ kalım ve olaysız sağ kalım ise üçüncül sonlanım noktalarıydı.

ITT popülasyonunda medyan genel sağ kalım Desitabin ile tedavi edilenlerde 7,7 ay iken, TC kolunda 5,0 ay olarak bulunmuştur (Tehlike oranı [hazard ratio; HR] 0,85; %95 Güven aralığı [GA]: 0,69, 1,04, p=0,1079). Aradaki fark istatistiksel olarak anlamlı düzeylere ulaşamamasına rağmen Desitabin kolunda, ölüm riskinde %15'lik bir azalmayla sağ kalımda olumlu bir etki bulundu (Şekil 1). Potansiyel olarak hastalığı modifiye eden sonraki tedavilerin (örn. indüksiyon kemoterapisi ya da hipometilasyon ajanları) etkisinden arındırıldığında toplam sağ kalım Desitabin kolunda ölüm riskinde %20'lik bir azalma gösteriyordu (HR=0,80; 95% GA: 0,64; 0,99, p-

değeri=0,0437).

Şekil 1. Genel Sağ kalım (ITT Popülasyon)

Ove

N Ölüm (%) Medyan %95 GA

Sağ kalan deneklerin oranı

İlave bir yıllık tamamlanmısağ kalım verileri ile yapılan analizde, Desitabin'in genel sağ kalım

üzerindeki etkisi TC kolundakine kıyasla klinik olarak anlamlı bir iyileşme göstermiştir (sırasıyla 7,7 aya karşılık 5,0 ay, HR=0,82; %95 GA: 0,68, 0,99, nominal p-değeri=0,0373, Şekil 2).

Doküman https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır.

Şekil 2. Olgunlaşmış Genel Sağ kalım Verisinin Analizi (ITT Popülasyon)

Overall Survival

NÖlüm(%)Medyan %95GA

Sağ kalan deneklerin oranı

				Süre (ay)

ITT popülasyonda yapılan ilk analizlere göre, tam remisyon oranında (CR+CRp) Desitabin kolundaki hastalar lehine istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık sağlandı [Tam remisyon oranı Desitabin kolunda %17,8 (43/242); TC kolunda %7,8 (19/243), tedavi farkı %9,9 (% 95 GA: 4,07; 15,83), p=0,0011]. CR veya CRp sağlanan hastalarda en iyi yanıtın alınması için gereken medyan süre ve en iyi yanıtın devam süresi sırasıyla 4.3 ay ve 8.3 ay idi. Progresyonsuz sağ kalım Desitabin kolundaki hastalarda [3,7 ay (%95 GA: 2,7; 4,6)] TC kolunda hastalardakine [2,1 ay (% 95 GA: 1,9; 3,1)] göre istatistiksel olarak anlamlı derecede daha uzundu (HR=0,75; %95 GA: 0,62; 0,91, p=0,0031). Diğer sonlanım noktaları ile birlikte bu sonuçlar Tablo 3'de gösterilmektedir.

Tablo 3: DACO-016 çalışmasında Diğer Etkililik Sonlanım Noktaları (ITT popülasyonu)
Sonuçlar	Desitabin n = 242	TC (birleştirilmiş grup) n = 243	p-değeri
CR + CRp	43 (%17,8)	19 (%7,8)	0,0011
	OR=2,5 (1,40; 4,78)
CR	38 (%15,7)	18 (%7,4)	-

nden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır.

EFS	3,5 (2,5; 4,1)	2,1 (1,9; 2.8)	0,0025
		HR=0.75
		(0,62; 0.90)
PFS	3,7	2,1	0,0031
	(2,7; 4.6)	(1,9; 3,1)
		HR=0.75
		(0,62; 0,91)
CR = tam remisyon; CRp= tam olmayan trombosit iyileşmesi ile birlikte tam remisyon, EFS = olaysız sağ
kalım, PFS = progresyonsuz sağ kalım, OR = Odds oranı, HR = tehlike oranı
- = Mevcut değil

Önceden belirlenmiş hastalıkla ilişkili alt gruplarda (örn., sitogenetik risk, Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] puanı, yaş, AML'nin tipi ve başlangıç kemik iliği blast sayısı) bulunan genel sağ kalım ve tam remisyon oranları, toplam çalışma popülasyonunda bulunanlarla uyumluydu.

Desitabin ile tedavi edilen hastalar (%11, 24/223), TC kolundakiler ile karşılaştırıldığında (%6, 13/212) daha fazla hipergliseminin kötüleşmesini deneyimlediler.

Desitabin'in başlangıç tedavisinde kullanımı, WHO sınıflamasına göre AML'si olan 60 yaş üstü 55 hastada açık etiketli, tek kollu bir Faz-II çalışmayla da (DACO-017) değerlendirildi. Primer sonlanım noktası bağımsız uzmanlarca gözden geçirilerek değerlendirilen CR olarak belirlendi. Çalışmanın ikincil sonlanım noktası toplam sağ kalım idi. Desitabin, her 4 haftada bir tekrarlanmak üzere 5 gün peşpeşe günde tek dozda 1 saatlik intravenöz infüzyonla 20 mg/m dozunda uygulandı. ITT analizinde Desitabin ile tedavi gören 13/55 hastada %23,6'lık bir CR oranı (%95 GA: %13,2 ila %37) gözlendi. CR sağlanması için medyan süre 4,1 ay idi ve CR'nun medyan devam süresi 18,2 ay idi. ITT popülasyonda medyan genel sağ kalım 7,6 ay idi (%95 GA: 5,7, 11,5).

Akut promyelositik lösemi ya da merkezi sinir sistemi (MSS) lösemisi olan hastalarda Desitabin'in

etkililiği ve güvenliliği değerlendirilmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

nden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır.

Desitabinin popülasyon farmakokinetiği MDS ya da AML'si olan 45 hastada 5 günlük tedavi şeması kullanılan 3 klinik çalışmadan elde edilmiştir. Her çalışmada, beş günlük tedavi şemasında desitabinin farmakokinetiği ilk tedavi siklusunun beşinci gününde değerlendirilmiştir.

Genel özellikler

Desitabinin farmakokinetik profili, terminal yarılanma süresi 35 dakika olan multipl-kompartman dispozisyon modeline uyar.

Emilim

Desitabin intravenöz yoldan uygulanan bir ilaç olduğundan, oral uygulamadaki emilimi araştırılmamıştır. Desitabin lineer farmakokinetik gösterir ve intravenöz infüzyonu sonrası 0,5 saatte kararlı konsantrasyonlarına ulaşılır.

Dağılım

Bir saatlik (5 günlük tedavi şemasında) ya da 3 saatlik (3 günlük tedavi şeması) intravenöz infüzyonu sonrası desitabinin farmakokinetiği, santral kompartmandan hızlı eliminasyon ve periferik kompartmandan nispeten yavaş dağılımla karakterize lineer iki kompartmanlı model şeklinde tanımlanmıştır. Desitabinin tipik bir hastadaki (70 kg vücut ağırlığı/1,73 m vücut yüzeyi) farmakokinetik parametreleri Tablo 4'de listelenmiştir.

Tablo 4: Tipik bir Hastadaki Popülasyon Farmakokinetiği Analizinin Özeti (5-Günlük ve 3- Günlük Tedavi Şeması)

	5-Günlük Şema		3-Günlük Şema
Parametre	Beklenen Değer	%95 GA	Beklenen	Değer	%95 GA
C(ng/mL)	107	88,5 a€“ 129	42.,3	35,2 a€“ 50,6
EAA(ng.h/mL)	580	480 a€“ 695	1161	972 a€“ 1390
t(min)	68.2	54,2 a€“ 79.6	67,5	53,6 a€“ 78,8
Vd(L)	116	84,1 a€“ 153	49.6	34,9 a€“ 65,5
CL (L/h)	298	249 a€“ 359	201	168 a€“ 241

Desitabin doğrusal farmakokinetik gösterir ve intravenöz infüzyonu takiben, kararlı durum konsantrasyonuna 0,5 saat içinde ulaşır. Model simülasyonu sonucu farmakokinetik parametreler zamandan bağımsız olarak bulunmuştur (yani siklustan siklusa değişiklik göstermemiştir) ve bu doz şemasıyla birikim görülmemiştir. Desitabinin plazma proteinlerine bağlanma oranı ihmal edilebilir düzeydedir (<%1). Desitabinin kanser hastalarındaki kararlı durumdaki dağılım hacmi,

Doküman https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır.

periferik dokulara dağıldığını gösterecek şekilde büyüktür. Yaş, kreatinin klerensi, total bilirubin ya da hastalığa bağlı olarak değişiklik göstermez.

Biyotransformasyon:

Hücre içinde desitabin, ilgili trifosfatlara etkili fosfokinaz aktivitesi yoluyla ardışık fosforilasyon ile aktive olur; daha sonra DNA polimeraz ile hücreye inkorpere olur. In vitro metabolizma verileri insan kütle denge çalışma sonuçları sitokrom P450 sisteminin desitabinin metabolizmasında etkili olmadığını göstermiştir. Karaciğerde, böbrekte, barsak epitelinde ve kanda olmak üzere sitidin deaminazın deaminasyonu, desitabinin primer metabolizma yoludur.

İnsan kütle-denge çalışmasının sonuçları plazmadaki değişmemiş desitabinin, plazmadaki toplam radyoaktivitenin yaklaşık %2,4'ünden sorumlu olduğunu göstermiştir. Dolaşımdaki majör metabolitlerin farmakolojik olarak etkin olmadıklarına inanılmaktadır. Yüksek vücut klerensi ve desitabinin değişmeden idrar yoluyla atılması (uygulanan dozun yaklaşık %4'ü) ile birlikte bu metabolitlerin idrardaki varlığı desitabinin gözle görülür derece in vivo olarak metabolize olduğunu gösterir. In vitro çalrşmalar desitabinin CYP450 enzimlerini terapötik maksimum gözlenen plazma konsantrasyonunun (C) 20 katına kadar ne inhibe ettiğini ne de indüklediğini göstermektedir. Bu sebeple CYP enzimleri ile ilişkili ilaç etkileşimi ve desitabinin bu yolak ile metabolize olan ilaçlar ile etkileşmesi beklenmez. Buna ek olarak in vitro veriler desitabinin zayıf bir P-gp substratı olduğunu gösterir.

Eliminasyon:

Kanser hastalarında intravenöz uygulamayı takiben, bireysel farklılıklar orta dereceli olacak şekilde (değişim katsayısı yaklaşık olarak %50'dir), ortalama plazma klerensi saatte >200 l/saat olarak bulunmuştur. Değişmeden atrlan ilacın, desitabin eliminasyonunda minör bir rol oynadığı düşünülür.

Kanser hastalarında radyoaktif C-desitabin ile gerçekleştirilen bir kütle-denge çalışmasının sonuçları, uygulanan desitabin dozunun %90'ının idrarla atıldığını (%4'ü değişmemiş ilaç olarak) göstermiştir.

Hastalardaki karekteristik özellikler

Böbrek veya karaciğer yetmezliğinin, cinsiyetin, yaşın ya da ırkın desitabinin farmakokinetiği üzerine etkisi usulüne uygun çalışmalarla araştırılmamıştır. Özel popülasyona ilişkin bilgiler yukarıda bahsedilen 4 çalışmadan derlenmiştir.

Yaşlılar

nden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır.

Popülasyon farmakokinetiğinin analizi desitabinin farmakokinetiğinin yaşla ilişkili olmadığını göstermiştir (40 ile 87 yaş arası çalışılmıştır; medyan yaş:70)

Cinsiyet

Popülasyon farmakokinetiğinin analizi desitabinin farmakokinetiğinde erkeklerle kadınlar arasında klinik açıdan anlamlı bir farklılık olmadığını göstermiştir.

Irk

Çalışmaya katılan hastaların çoğu beyaz ırktandı. Buna rağmen desitabinin popülasyon farmakokinetiğinin analizi ırki özelliklerin desitabine maruziyette görünür bir etkisinin olmadığına işaret etmektedir.

Karaciğer yetmezliği

Desitabinin karaciğer yetmezliği olan hastalardaki farmakokinetiği usulüne uygun çalışmalarla araştırılmamıştır. Gerçekleştirilen bir insan kütle-denge çalışmasının sonuçları ve yukarıda bahsedilen in vitro deneyler, CYP enzimlerinin desitabinin biyotransformasyonunda yer almadığına işaret etmektedir. Buna ek olarak popülasyon farmakokinetiğinden elde edilen kısıtlı veriler, total bilirubinin farklı düzeylerine rağmen total bilirubin konsantrasyonuna bağlı bir anlamlı farmakokinetik parametre ilişkisine işaret etmemektedir. Bu nedenle karaciğer işlevleri bozulmuş hastalarda desitabin maruziyetinin etkilenmesi beklenmez.

Böbrek yetmezliği

Desitabinin böbrek yetmezliği olan hastalardaki farmakokinetiği usulüne uygun çalışmalarla araştırılmamıştır. Popülasyon farmakokinetiğinden elde edilen kısıtlı veriler, böbrek işlevlerinin bir göstergesi olan normalize kreatinin klerensinde önemli bir farmakokinetik parametre ilişkisine işaret etmemektedir. Bu nedenle böbrek işlevleri bozulmuş hastalarda desitabin maruziyetinin etkilenmesi beklenmez.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Ürün doğrudan damar içine verilmektedir, plazmada birikme görülmemektedir. Yapılan çalışmalar desitabin plazma seviyesinin genel olarak doza bağlı olarak arttığını göstermiştir. Bunun yanı sıra yüksek doz seviyelerinde doza bağlı artışlar daha azdır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza KKanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. nden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır.

Desitabin kullanılarak yapılan resmi karsinojenite çalışmaları bulunmamaktadır. Literatürden elde

edilen kanıtlar desitabinin karsinojen potansiyeli olduğuna işaret etmektedir.

In vitro ve in vivo çalışmalardan elde edilen veriler, desitabinin genotoksik potansiyeli olduğuna dair yeterli kanıt sağlamaktadır.

Literatürden elde edilen veriler, fertilite, embriyo-fetal ve post-natal gelişim dahil üreme siklusunun her döneminde desitabinin advers etkileri bulunduğuna işaret etmektedir. Sıçan ve tavşanlarda gerçekleştirilen multi-siklus ve tekrarlayan doz toksisite çalışmaları primer toksisitenin, tedavinin kesilmesiyle geri dönen kemik iliği üzerindeki etkiler dahil kemik iliği baskılanması olduğunu göstermektedir. Mide-barsak sistemi toksisitesi ve erkeklerde düzelme periyotlarından sonra da geri dönmeyen testis atrofisi gözlenmiştir. Neonatal/juvenil sıçanlara desitabin uygulanması daha yaşlı sıçanlardakiyle kıyaslanabilir bir genel toksisite profili göstermiştir. Neonatal/juvenil sıçanlara miyelosupresyon uyaracak doz düzeyinde desitabin uygulandığında nörodavranışsal gelişim ve üreme kapasitesi etkilenmemiştir.