DESITU 50 mg infüzyonluk çözelti hazýrlamada kullanýlacak konsantre için toz Klinik Özellikler
Onko Koçsel İlaç San. Tic. A.ş
[ 21 February 2023 ]
Onko Koçsel İlaç San. Tic. A.ş
[ 21 February 2023 ]
DESİTU aşağıdaki hastalıkların tedavisinde endikedir:
DESİTU (desitabin) Dünya Sağlık Örgütü (WHO)'nun miyelodisplastik sendrom (MDS) sınıflandırmasına göre aşırı blast artışı gösteren dirençli anemi tip I ve tip II (RAEB-1 ve RAEB-2) erişkin hastaların tedavisinde endikedir. Ayrıca ek olarak diğer miyelodisplastik sendrom alt tiplerinde eşlik eden sitogenetik kötü risk, ağır dishematopoez, yoğun enfeksiyonla seyreden lökopeni, klinik kanamalara neden olabilecek trombositopeni ve tranfüzyonlarla düzeltilemeyen derin refrakter anemi hallerinde de kullanılır.
DESİTU, standart indüksiyon kemoterapisi için aday olmayan yetişkinlerde, Dünya Sağlık Örgütü (WHO)'nun sınıflandırmasına göre yeni tanı konmuş de novo ya da sekonder akut miyeloid lösemi (AML) tedavisinde endikedir.
Desitabin ya da bölüm 6.1' de listelenen yardımcı maddelerinden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.
Laktasyon döneminde kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.6).
Miyelosupresyon
DESİTU tedavisi ile MDS'li ya da AML'li hastalarda kemik iliği baskılanması ve bu baskılanmaya bağlı enfeksiyon ve kanama dahil komplikasyonlarda alevlenme görülebilir. Bu nedenle hastalar, potansiyel olarak ölümcül olaylarla sonuçlanabilen ciddi enfeksiyonlar (bakteri, mantar ya da virüs gibi herhangi bir patojenden dolayı) için yüksek risk altındadır (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar enfeksiyonun belirtileri ve semptomları için izlenmeli ve derhal tedavi edilmelidir.
AML klinik çalışmalarında, hastaların çoğunda başlangıçta Evre 3/4 kemik iliği baskılanması vardı. Başlangıçta Evre 2 anormallikleri olan hastalarda, kemik iliği baskılanmasının kötüleşmesi hastaların çoğunda görüldü ve başlangıçta Evre 1 veya 0 anormallikleri olan hastalardan daha sıktı. DESİTU ile oluşan kemik iliği baskılanması geri dönüşlüdür. Klinik açıdan gerekli olduğunda ve her bir tedavi siklusu öncesinde tam kan ve trombosit sayımı düzenli bir şekilde yapılmalıdır. Kemik iliği baskılanması ya da baskılanmaya bağlı komplikasyonların görülmesi durumunda, Bölüm 4.2 ve 4.8'de önerildiği şekilde DESİTU tedavisine ara verilebilir, ve/veya destekleyici önlemler alınabilir.
Solunum sistemi, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Desitabin alan hastalarda, enfeksiyon etiyolojisinin belirtileri olmamasına rağmen interstisyel akciğer hastalığı (ILD) (pulmoner infiltrasyonlar, organize pnömoni ve pulmoner fibröz dahil) vakaları raporlanmıştır. ILD'yi dışlamak için, akut başlangıç ya da pulmoner semptomların açıklanamayan kötüleşmesi durumunda hastalar dikkatli bir şekilde değerlendirilmelidir. Eğer ILD olduğu tespit edilirse, uygun tedavi başlatılmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).
Karaciğer yetmezliği
Karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanım araştırılmamıştır. DESİTU uygulanırken karaciğer yetmezliği olan ve karaciğer yetmezliği belirti ve semptomları gösteren hastalarda dikkatli olunmalıdır. Terapiye başlamadan önce, her tedavi siklusundan önce ve klinik olarak endike olduğunda karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).
Böbrek yetmezliği
Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda kullanım çalışılmamıştır. DESİTU uygulanırken şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (Kreatin klerensi [CrCl] <30 mL/dak) dikkatli olunmalıdır. Terapiye başlanmadan önce, her tedavi siklusundan önce ve klinik olarak endike olduğunda böbrek fonksiyon testleri yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).
Kalp hastalığı
Ağır konjestif kalp yetmezliği ya da klinik olarak unstabil kalp hastalığı hikayesi olan hastalar klinik çalışmalara alınmamıştır ve bu nedenle DESİTU' nun bu hastalardaki etkililik ve güvenliliği
kanıtlanmamıştır. Kardiyak dekompansasyonu olan kardiyomiyopati vakalarının, bazı durumlarda tedavinin kesilmesinden, dozun azaltılmasından veya düzeltici tedaviden sonra geri dönüşlü olduğu pazarlama sonrası ortamda bildirilmiştir. Özellikle kalp hastalığı öyküsü olan hastalar, kalp yetmezliği belirtileri ve semptomları açısından izlenmelidir.
Diferansiyasyon sendromu
Desitabin alan hastalarda diferansiyasyon sendromu (retinoik asit sendromu olarak da bilinir) vakaları bildirilmiştir. Diferansiyasyon sendromu ölümcül olabilir (bkz. Bölüm 4.8). Diferansiyasyon sendromunu düşündüren bulgu veya belirtiler ilk başladığında, yüksek doz IV kortikosteroidler ile tedavi ve hemodinamik izlem düşünülmelidir. Belirtiler düzelene kadar DESİTU'nun geçici olarak kesilmesi düşünülmelidir ve yeniden başlanması halinde dikkatli olunması tavsiye edilir.
Bu tıbbi ürün her flakonda 0,29 mmol (6,67 mg) sodyum ihtiva eder. Bu durum kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır. İntravenöz infüzyon için sulandırıldıktan ve seyreltildikten sonra, bu ilaç bir dozunda 13,8 mg- 138 mg (0,6 ila 6 mmol) arasında sodyum içerir (seyreltmek için kullanılan infüzyon sıvısına bağlı olarak), bu miktar da WHO tarafından bir yetişken için önerilen maksimum günlük 2 g sodyumun % 0,7- 7' sine eşdeğerdir. DESİTU her ml'sinde 1 mmol (39 mg)'dan daha az potasyum ihtiva eder. Enjeksiyon yerinde ağrıya neden olabilir. İntravenöz infüzyon için sulandırıldıktan ve seyreltildikten sonra, seyreltmek için kullanılan infüzyon sıvısına bağlı olarak bu ilaç bir dozunda 1 ila 10 mmol arasında potasyum içerebilir. Bu sebeple azalmış böbrek fonksiyonu olan veya kontrollü potasyum diyetinde hastalarda dikkatli olunmalıdır.
Desitabinle gerçekleştirilen herhangi bir resmi klinik ilaç etkileşim çalışması bulunmamaktadır.
Ardışık fosforilasyon ile aktive olan (intraselüler fosfokinaz aktivitesi yoluyla) ve/veya desitabinin inaktivasyonunda rol alan enzimlerle (sitidin deaminaz gibi) metabolize olan diğer maddeler ile ilaç a€“ ilaç etkileşimine girme olasılığı vardır. Bu yüzden bu aktif maddeler desitabin ile kombine edilirken dikkatli olunmalıdır.
Birlikte uygulanan ilaçların desitabin üzerine etkisi:
Sitokrom (CYP) 450 aracılı metabolik etkileşimler beklenmemektedir çünkü desitabin metabolizması bu sistem dışında oksidatif deaminasyon tarafından sağlanmaktadır.
Desitabinin birlikte uygulanan ilaçlar üzerindeki etkileri:
İn vitro olarak plazma proteinlerine düşük derecelerde (<%1) bağlandığından, desitabinin, birlikte uygulanan tıbbi ürünleri bağlandıkları plazma proteinlerinden uzaklaştırılması olası değildir. Desitabin, P-glikoprotein (P-gp) aracılı in vitro taşıma olayının zayıf bir inhibitörüdür ve bu nedenle de birlikte uygulanan ilaçların P-gp aracılı taşınmasını etkilemesi beklenmez (Bkz Bölüm 5.2).
Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.
Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.
Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.
Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.
Gebelik Kategorisi: D
Desitabinin genotoksik potansiyeli nedeniyle (Bkz. 5.3), çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar DESİTU ile tedavi edilirken ve tedaviyi tamamladıktan sonra 6 ay süreyle etkili konstraseptif yöntemler kullanmalı ve hamile kalmaktan kaçınmalıdır. DESİTU kullanımından sonra hamile kalmanın güvenli olduğu zaman aralığı bilinmemektedir. Erkekler etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdırlar. Erkeklere, DESİTU kullanırken ve tedaviyi tamamladıktan sonra 3 ay süreyle çocuk sahibi olmamaları önerilir (bkz. Bölüm 5.3).
Hormonal doğum kontrol yöntemleri ile desitabin kullanımı çalışılmamıştır.
DESİTU'nun gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zaralı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. DESİTU gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır. DESİTU'nun gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri yoktur. Yapılan çalışmalar desitabinin fare ve sıçanlarda teratojen etkili olduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Hayvanlarda gerçekleştirilen çalışmalar ve etki mekanizması nedeniyle DESİTU gebelik döneminde ve etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda kullanılmamalıdır. Tedaviye başlanmadan önce tüm çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlarda gebelik testi yapılmalıdır. DESİTU gebelik döneminde kullanılırsa veya hasta DESİTU kullanırken hamile kalırsa hasta, fetüse karşı olası hasar konusunda bilgilendirilmelidir.
Desitabin ya da metabolitlerinin süte geçip geçmedikleri bilinmemektedir. DESİTU laktasyon döneminde kontrendikedir; bu nedenle bu dönemde desitabin tedavisine gerek duyulursa emzirmeye son verilmelidir (bkz. Bölüm 4.3).
İnsanda fertilite üzerinde desitabinin etkisine ilişkin herhangi bir veri yoktur.
Klinik dışı hayvan çalışmalarında, desitabin erkek fertilitesini değiştirmiştir ve mutajeniktir. DESİTU tedavisine bağlı infertilite olasılığı nedeniyle, erkek hastalar, tedavi öncesi spermlerini saklama; çocuk doğurma potansiyeli olan kadın hastaların ise oosit kriyoprezervasyonu konusunda bir uzmandan destek almaları önerilmelidir.
DESİTU'nun araç ve makina kullanımı üzerinde hafif etkisi vardır. Hastalar tedavi sırasında anemi gibi olumsuz etkilerin görülebileceği konusunda bilgilendirilmelidir. Bu nedenle araç ve makine kullanımı sırasında dikkatli olmaları önerilmelidir.
Güvenlilik profili özeti
Bildirilen en yaygın advers ilaç reaksiyonları (≥%35) pireksi, anemi ve trombositopenidir.
En yaygın Derece 3/4 advers ilaç reaksiyonları (≥%20) pnömoni, trombositopeni, nötropeni, febril nötropeni ve anemiyi içermiştir.
Klinik çalışmalarda, Desitabin ile tedavi edilen hastaların %30'u ve komparatör kolunda tedavi edilen hastaların %25'i tedavi sırasında veya çalışma ilacının son dozunu izleyen 30 gün içinde ölümle sonuçlanan advers olaylar yaşamıştır.
Desitabin tedavi grubunda, kadınlarda advers olaylar nedeniyle tedaviyi bırakma insidansı erkeklere kıyasla daha yüksek olmuştur (%43'e karşı %32).
Aşağıdaki sıklık grupları kullanılmıştır:
Çok yaygın (≥1/10), yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥ 1/ 1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden tahmin edilemiyor).
Her bir sıklık kategorisinde, advers reaksiyonlar azalan şiddet sırasına göre sunulmaktadır.
Sistem organ sınıfı |
Sıklık (Tüm Dereceler) |
Advers İlaç Reaksiyonu | Sıklık | |
Tüm evreler(%) | Evre 3-4(%) | |||
Enfeksiyon ve enfestasyonlar | Çok yaygın | Pnömoni* | 24 | 20 |
Idrar yolu enfeksiyonu* | 15 | 7 | ||
diğer enfeksiyonlar (ölümcül olanlar dahil olmak üzere tüm viral, bakteriyel, fungal enfeksiyonlar) | 63 | 39 | ||
Yaygın | septik şok* | 6 | 4 | |
sepsis* | 9 | 8 | ||
sinüzit | 3 | 1 | ||
Benign, malign ve tanımlanmamış | Bilinmiyor | diferansiyasyon sendromu | bilinmiyor | bilinmiyor |
neoplazmlar (kist ve polipler dahil) |
|
|
|
|
Kan ve lenf sistemi hastalıkları | Çok yaygın | febril nötropeni* | 34 | 32 |
nötropeni* | 32 | 30 | ||
trombositopeni | 41 | 38 | ||
anemi | 38 | 31 | ||
lökopeni | 20 | 18 | ||
Yaygın olmayan | pansitopeni* | < 1 | < 1 | |
Bağışıklık sistemi hastalıkları | Yaygın | anafilaktik reaksiyon dahil hipersensitivitef | 1 | < 1 |
Metabolizma ve beslenme hastalıkları | Çok yaygın | hiperglisemi | 13 | 3 |
Sinir sistemi hastalıkları | Çok yaygın | baş ağısı | 16 | 1 |
Kardiyak hastalıklar | Yaygın olmayan | kardiyomiyopati (azalmış ejeksiyon fraksiyonu dahil) | < 1 | < 1 |
Solunum sistemi, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar | Çok yaygın | epitaksis | 14 | 2 |
Bilinmiyor | interstisyel akciğer hastalığı | bilinmiyor | bilinmiyor | |
Gastrointestinal hastalıklar | Çok yaygın | diyare | 31 | 2 |
kusma | 18 | 1 | ||
bulantı | 33 | < 1 | ||
Yaygın | stomatit | 7 | 1 | |
Bilinmiyor | nötropenik kolit dahil enterokolit, çekum iltihabı | bilinmiyor | bilinmiyor | |
Hepatobiliyer hastalıklar | Çok yaygın | hepatik fonksiyon bozukluğu | 11 | 3 |
Yaygın | hiperbilirubinemi | 5 | < 1 | |
Deri ve deri altı dokusu hastalıkları | Yaygın olmayan | akut febril nötrofilik dermatoz (Sweet's sendromu) | < 1 | Mevcut değil |
Genel sistem hastalıkları ve uygulamayla ilgili reaksiyonlar | Çok yaygın | ateş | 48 | 9 |
*Fatal sonuç içeren olaylar dahildir.
Seçilmiş advers ilaç reaksiyonlarının tanımı
Hematolojik advers ilaç reaksiyonları
DESİTU tedavisiyle en sık olarak bildirilen hematolojik advers ilaç reaksiyonları arasında febril nötropeni, trombositopeni, nötropeni, anemi ve lökopeni bulunur.
Desitabin tedavisi alan hastalarda, merkezi sinir sistemi (MSS) kanaması (%2) ve gastrointestinal (GI) kanama (%2) gibi şiddetli trombositopeniye bağlı kanamayla ilişkili ve bazıları ölümle sonuçlanan ciddi advers ilaç reaksiyonları bildirilmiştir.
Hematolojik advers ilaç reaksiyonları rutin tam kan sayımları ile izlenerek ve gerektiğinde erken destekleyici tedaviler uygulanarak yönetilmelidirler. Destekleyici tedaviler arasında tedaviyi yürüten kliniğin protokollerine göre profilaktik antibiyotik kullanımı ve/veya nötropeni için büyüme faktörü (örn. G-CSF) desteği ile anemi ya da trombositopeni için transfüzyonlar yer alır. Desitabin uygulamasının ertelenmesi gereken durumlar için Bölüm 4.2'ye bakınız.
Enfeksiyonlar ve Enfestasyonel advers ilaç reaksiyonları
Desitabin tedavisi alan hastalarda septik şok, sepsis, pnömoni ve diğer enfeksiyonlar (viral, bakteriyel ve fungal) gibi potansiyel olarak ölümle sonuçlanabilen enfeksiyonla ilişkili ciddi advers ilaç reaksiyonları bildirilmiştir.
Gastrointestinal hastalıklar
Desitabin tedavisi sırasında nötropenik kolit dahil enterekolit ve çekum iltihabı vakaları bildirilmiştir. Enterokolit septik komplikasyonlara neden olabilir ve fatal sonuçlar ile ilişkilendirilebilir.
Solunum sistemi, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Desitabin alan hastalarda, enfeksiyöz etiyolojisinin belirtileri olmamasına rağmen interstisyel akciğer hastalığı (ILD) (pulmoner infiltrasyonlar, organize pnömoni ve pulmoner fibröz dahil) vakaları raporlanmıştır.
Diferansiyasyon sendromu
Desitabin alan hastalarda diferansiyasyon sendromu (retinoik asit sendromu olarak da bilinir) vakaları bildirilmiştir. Diferansiyasyon sendromu ölümcül olabilmektedir. Belirtileri ve klinik bulguları şunları içermektedir: respiratuvar distres, pulmoner infiltratlar, ateş, döküntü, pulmoner ödem, periferik ödem, hızlı kilo artışı, plevral efüzyonlar, perikardiyal efüzyonlar, hipotansiyon ve renal disfonksiyon. Diferansiyasyon sendromu, eşzamanlı lökositoz ile birlikte veya tek başına görülebilir. Kapiller kaçış sendromu ve koagülopati de meydana gelebilir (bkz. Bölüm 4.4).
Pediyatrik popülasyon
Pediyatrik hastalarda yapılan güvenlilik değerlendirmesi, Desitabin'in farmakokinetiğini, güvenliliğini ve etkililiğini değerlendirmek için relaps veya refrakter AML'li (n=17) pediyatrik hastalarda (1-14 yaş) yapılan Faz 1 ve 2 çalışmasından elde edilen sınırlı güvenlik verilerine dayanmaktadır.
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr/; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).
İnsanlarda doz aşımıyla ilgili doğrudan bir deneyim ve spesifik bir antidotu bulunmamaktadır. Ancak ilk yapılan klinik çalışmalar ve yayınlanmış literatürde mevcut terapötik dozların 20 kat fazlası dozlarda, uzamış nötropeni ve trombositopeni dahil kemik iliği baskılanmasında artış bildirilmiştir. Toksisite durumu advers ilaç reaksiyonlarının, öncelikle kemik iliği baskılanmasının alevlenmeleri şeklinde ortaya çıkar. Doz aşımının tedavisi destekleyici tedavi olmalıdır.
Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, antimetabolitler, pirimidin analogları ATC Kodu: L01BC08
Desitabin (5-aza-2'-deoksisitidin), düşük dozlarda selektif olarak DNA metiltransferazı inhibe eden bir sitidin deoksinükleosit analogudur; bu inhibisyon tümör baskılayıcı genlerin reaktivasyonu ile sonuçlanabilen gen promoter hipometilasyonuna, hücresel farklılaşmanın indüksiyonu veya hücresel yaşlanmasını takiben programlanmış hücre ölümüne neden olur.
MDS'de yapılan klinik çalışmalar
Faz-II Çalışma (DACO-020): 5 Günlük Tedavi Rejimi
FAB sınıflandırmasına göre herhangi bir alt gruptan miyelodisplastik sendromu olan hastalarda Desitabin' in etkililiğini değerlendirmek amacıyla açık etiketli, tek kollu, çok merkezli bir çalışma (DACO-20) yürütülmüştür. Bu çalışmada IPSS sınıflandırması açısından Int-1, Int-2 ya da yüksek riskli prognostik puanı olan 99 hastaya 5-günlük tedavi şeması doğrultusunda 1. ve 5. günler arasında 20 mg/m dozda her 4 haftada 1 siklus ve bir saatlik intravenöz infüzyon şeklinde Desitabin uygulanmıştır. Tablo 2'de özetlenen çalışma sonuçları faz-III çalışmada elde edilenlerle uyumlu bulunmuştur.
Parametre | Desitabin (n=99) |
Toplam yanıt oranı (CR + mCR + PR) | 33 (%33) |
Tam remisyon (CR) | 17 (%17) |
Kemik iliği tam remisyon (mCR) | 16 (%16) |
Toplam iyileşme oranı (CR + mCR + PR + HI) | 51 (%52) |
CR = tam remisyon; mCR = kemik iliği tam remisyon; PR = kısmi remisyon; HI = hematolojik iyileşme.
Kaynak: DACO-020 CSR
Faz-III Çalışma (D-0007): 3 Günlük Tedavi Şeması
Randomize, açık etiketli, çok merkezli, kontrollü gruplu bir çalışmada (D-0007) Desitabin, FAB sınıflandırma kriterlerine uyan ve IPSS sınıflandırmasına göre yüksek risk, Int-2 ile Int-1
prognostik skorlu 170 miyelodisplastik sendromlu hastada değerlendirilmiştir. Bu çalışmada Desitabin 3-günlük tedavi şemasına göre 6 haftalık siklus şeklinde ardarda 3 gün süreyle her sekiz saatte bir, vücut ağırlığının metrekaresi başına 15 mg dozunda ve üç saatlik sürekli intravenöz infüzyon şeklinde uygulanmıştır.
Faz-III klinik çalışmada, tüm IPSS alt gruplarında CR'lar ya da PR'lar görülmüştür. Ancak Tablo 3'de görüldüğü gibi Int-2 ve yüksek riskli olarak sınıflandırılan hasta alt gruplarında yararlı etki daha fazla belirgindir.
Desitabin |
| Destek bakımı | ||
|
(CR + PR) |
AML ya da ölüme kadar geçen medyan | (CR + PR) |
AML ya da ölüme kadar geçen medyan süre (gün) |
Tüm hastalar | 15/89 (%17) | 340 | 0/ 81 | 219 |
Int-2 ve yüksek riskli | 11/61 (%18) | 335 | 0/ 57 | 189 |
Int-2 | 7/38 (%18) | 371 | 0/ 36 | 263 |
Yüksek riskli | 4/23 (%17) | 260 | 0/ 21 | 79 |
AML = Akut miyeloid lösemi; CR = tam remisyon; IPSS = Uluslararası Prognostik Puanlama Sistemi; Int-2 = Orta derece-2; PR = kısmi remisyon Kaynak: D-0007 CSR | ||||
AML'de yapılmış klinik çalışmalar
Açık etiketli, randomize, çok merkezli bir faz-III çalışmayla (DACO-016) WHO sınıflamasına göre yeni tanımlanmış de novo veya sekonder AML hastalarında Desitabin kullanımı araştırılmıştır. Desitabin tedavisi (n=242), ya tek başına destek tedavisi (n=28, %11,5) ya da her 4 haftada bir tekrarlanacak şekilde 10 ardışık gün boyunca günde tek doz subkutan 20 mg/m sitarabin tedavisi (n=215, %88.5) şeklindeki doktor tavsiyesi doğrultusunda hastanın seçiminden oluşan tedavi seçenekleri (TC, n=243) ile karşılaştırılmıştır. Desitabin her 4 haftada bir tekrarlanacak şekilde 5 gün ardarda tek günde bir kez 1- saatlik 20 mg/m intravenöz infüzyon olarak uygulanmıştır.
Standart indüksiyon kemoterapi adayı olarak düşünülen hastalar sıralanan temel nitelikler doğrultusunda çalışmaya dahil edilmemiştirler. Tedaviye alınan (ITT) popülasyonun medyan yaşı
73 yıl idi (64 ila 91 yaş arası). Hastaların %36'sı başlangıçta sitogenetik olarak kötü risk grubundadır. Geri kalan hastalar sitogenetik olarak orta risk grubundandı. Olumlu sitogenetiğe
sahip hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir. Çalışmaya katılan hastaların %25'inin ECOG performans skoru ≥2'dir. Hastaların %81'inin önemli komorbiditesi (enfeksiyon, kalp yetersizliği, akciğer yetersizliği gibi) bulunmaktaydı. Desitabin ile tedavi edilen hastaların %86,4'ü (209) beyaz,
%13,6'sı (33) ise Asya kökenlidir.
Çalışmanın primer sonlanım noktası genel sağ kalım olarak belirlenmiştir. İkincil sonlanım noktası olarak bağımsız uzman değerlendirmesiyle tam remisyon oranı alınmıştır. Progresyonsuz sağ kalım ve olaysız sağ kalım ise üçüncül sonlanım noktalarıydı.
ITT popülasyonunda medyan genel sağ kalım Desitabin ile tedavi edilenlerde 7,7 ay iken, TC kolunda 5,0 ay olarak bulunmuştur (Tehlike oranı [hazard ratio; HR] 0,85; %95 Güven aralığı [GA]: 0,69, 1,04, p=0,1079). Aradaki fark istatistiksel olarak anlamlı düzeylere ulaşamamasına rağmen Desitabin kolunda, ölüm riskinde %15'lik bir azalmayla sağ kalımda olumlu bir etki bulundu (Şekil 1). Potansiyel olarak hastalığı modifiye eden sonraki tedavilerin (örn. İndüksiyon kemoterapisi ya da hipometilasyon ajanları) etkisinden arındırıldığında toplam sağ kalım Desitabin kolunda ölüm riskinde %20'lik bir azalma gösteriyordu (HR=0,80; 95% GA: 0,64; 0,99, p- değeri=0,0437).
İlave bir yıllık tamamlanmış sağ kalım verileri ile yapılan analizde, Desitabin'in genel sağ kalım üzerindeki etkisi TC kolundakine kıyasla klinik olarak anlamlı bir iyileşme göstermiştir (sırasıyla 7,7 aya karşılık 5,0 ay, HR=0,82; %95 GA: 0,68, 0,99, nominal p-değeri=0,0373, Şekil 2).
ITT popülasyonda yapılan ilk analizlere göre, tam remisyon oranında (CR+CRp) Desitabin kolundaki hastalar lehine istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık sağlandı. Desitabin kolunda %17,8 (43/242); TC kolunda %7,8 (19/243), tedavi farkı %9,9 (% 95 GA: 4,07; 15,83), p=0,0011]. CR
veya CRp sağlanan hastalarda en iyi yanıtın alınması için gereken medyan süre ve en iyi yanıtın devam süresi sırasıyla 4.3 ay ve 8.3 ay idi. Progresyonsuz sağ kalım Desitabin kolundaki hastalarda [3,7 ay (%95 GA: 2,7; 4,6)] TC kolunda hastalardakine [2,1 ay (% 95 GA: 1,9; 3,1)] göre istatistiksel olarak anlamlı derecede daha uzundu (HR=0,75; %95 GA: 0,62; 0,91, p=0,0031). Diğer sonlanım noktaları ile birlikte bu sonuçlar Tablo 4'de gösterilmektedir.
Tablo 4: DACO-016 çalışmasında Diğer Etkililik Sonlanım Noktaları (ITT popülasyonu) | |||
Sonuçlar | Desitabin n = 242 | TC(birleştirilmiş grup) n = 243 | p-değeri |
CR + CRp | 43 (%17,8) | 19 (%7,8) | 0,0011 |
OR=2,5 (1,40; 4,78) | |||
CR | 38 (%15,7) | 18 (%7,4) | - |
EFS | 3,5 (2,5; 4,1) | 2,1 (1,9; 2.8) | 0,0025 |
HR=0.75 (0,62; 0.90) | |||
PFS | 3,7 (2,7; 4.6) | 2,1 (1,9; 3,1) |
0,0031 |
HR=0.75 (0,62; 0,91) | |||
CR = tam remisyon; CRp= tam olmayan trombosit iyileşmesi ile birlikte tam remisyon, EFS = olaysız sağ kalım, PFS = progresyonsuz sağ kalım, OR = Odds oranı, HR = tehlike oranı - = Mevcut değil | |||
Önceden belirlenmiş hastalıkla ilişkili alt gruplarda (örn., sitogenetik risk, Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] puanı, yaş, AML'nin tipi ve başlangıç kemik iliği blast sayısı) bulunan genel sağ kalım ve tam remisyon oranları, toplam çalışma popülasyonunda bulunanlarla uyumluydu.
Desitabin'in başlangıç tedavisinde kullanımı, WHO sınıflamasına göre AML'si olan 60 yaş üstü 55 hastada açık etiketli, tek kollu bir Faz-II çalışmayla da (DACO-017) değerlendirildi. Primer sonlanım noktası bağımsız uzmanlarca gözden geçirilerek değerlendirilen CR olarak belirlendi. Çalışmanın ikincil sonlanım noktası toplam sağ kalım idi. Desitabin, her 4 haftada bir tekrarlanmak üzere 5 gün peşpeşe günde bir kez 1 saatlik 20 mg/m intravenöz infüzyon olarak uygulandı. ITT analizinde Desitabin ile tedavi gören 13/55 hastada %23,6'lık bir CR oranı (%95 GA: %13,2 ila
%37) gözlendi. CR sağlanması için medyan süre 4,1 ay idi ve CR'nun medyan devam süresi 18,2 ay idi. ITT popülasyonda medyan genel sağ kalım 7,6 ay idi (%95 GA: 5,7, 11,5).
Akut promyelositik lösemi ya da merkezi sinir sistemi (MSS) lösemisi olan hastalarda Desitabin' in etkililiği ve güvenliliği değerlendirilmemiştir.
Pediyatrik popülasyon
Açık etiketli, çok merkezli bir Faz I/II çalışmasında, relaps veya refrakter AML'si olan 1 aylık ile
<18 yaş arasındaki çocuklarda Desitabin'in sitarabin ile sıralı uygulamasının güvenliliğini ve etkililiğini değerlendirilmiştir. Bu çalışmaya toplam 17 hasta kaydedilmiştir ve 20 mg/m2 Desitabin almıştır, bunlardan 9 hasta 1 g/m2 sitarabin ve 8 hasta maksimum tolere edilebilir doz olan 2 g/m2 sitarabin almıştır. Tüm hastalarda çalışma tedavisine son verilmiştir. Tedavinin sonlanmasının nedenleri; hastalık progresyonu (12 [%70,6] denek), organ nakliyle ilerleyen denekler (3 [%17,6]), araştırmacı kararı (1 [%5,9]) ve a€œdiğera€ (1 [%5,9])'dir. Bildirilen advers olaylar, yetişkinlerde Desitabin 'in bilinen güvenlilik profili ile tutarlıdır (bkz. Bölüm 4.8). Bu negatif sonuçlara dayanarak, Desitabin 18 yaşından küçük AML'li çocuklarda kullanılmamalıdır, çünkü etkililik belirlenmemiştir (bkz. Bölüm 4.2).