5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Psikoanaleptik, antidepresan

ATC kodu: N06AX05

Trazodon, anksiyete ve uyku bozukluklarının eşlik ettiği depresyon gibi depresif bozuklukların tedavisinde etkili olan ve kısa etki başlangıcıyla (yaklaşık bir hafta) karakterize bir triazolopiridin türevidir.

Trazodon, bir serotonin geri-alım inhibitörüdür; aktivasyonu çoğunlukla uykusuzluk, anksiyete, psikomotor ajitasyon ve cinsel fonksiyonda değişikliklerle ilişkili bulunan 5-HTreseptörlerinin bir antagonistidir.

Diğer psikotrop ilaçların tersine, trazodon, glokomda ve idrar bozukluklarında kontrendike değildir; ekstrapiramidal etkileri yoktur ve adrenerjik iletiyi kuvvetlendirmemektedir; trazodon, antikolinerjik etkinlikten yoksun olmasından dolayı, trisiklik antidepresanların kalp fonksiyonu üzerindeki tipik etkilerine sahip değildir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim

Trazodon oral uygulamayı takiben gastrointestinal sistemden tamamen emilir.

Genç hastalarda 100 mg trazodon hemen salım sağlayan tabletin tek oral dozu uygulandıktan sonra, 1 saatte elde edilen bir tile 1,2 g/ml'lik bir Cdeğerine ulaşılmaktadır. AUC, 7,3 g/ml/saattir.

Yaşlı hastalarda 100 mg trazodon hemen salım sağlayan tabletin tek oral dozundan sonra, uygulamadan yaklaşık 1,5 saat sonra elde edilen bir tile 1,6 g/ml'lik bir Cdeğerine ve yaklaşık 17 g/ml/saat civarında bir AUCdeğerine ulaşılmaktadır. Tekrarlanan uygulamalardan sonra tve AUC değerleri, hemen hemen hiç değişmeden kalır ve Cdeğeri yaklaşık 2 g/ml'dir.

Dağılım:

İn vitro koşullar altında, trazodon terapötik konsantrasyonlarda plazma proteinlerine %89 ila

%95 oranında bağlanır.

Trazodon dağılımı, yaşları 18 ile 76 arasında değişen 43 sağlıklı deneğe 25 mg intravenöz ve 50 mg oral doz uygulamalarından sonra değerlendirilmiştir. Ortaya çıkan dağılım hacmi 0,9 l/kg ile 1,5 l/kg arasındadır ve değerler genellikle yaşlılarda gençlerden daha yüksektir.

Biyotransformasyon

Trazodon, insan ve hayvanlarda benzer bir metabolik yol ile büyük ölçüde metabolize edilir.

Metabolizmanın ana ürünleri, özellikle safrada glukuronid konjugatı olarak bulunan ve ilaca bağlı toplam maruziyetin ağırlık bazında %3'ten azını ve molar bazda %5'ten azını oluşturan oksotriazolo-piridinpropiyonik asit ve 1-m-klorofenilpiperazin dahil olmak üzere hidroksillenmiş türevler ve oksidasyon türevleridir.

İnsan karaciğer mikrozomlarında yapılan in vitro çalışmalar, trazodonun esas olarak sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) tarafından metabolize edildiğini göstermektedir.

Eliminasyon:

Renal atılım, uygulanan dozun yaklaşık %70'ini oluşturan trazodon metabolitlerinin ana eliminasyon yoludur, geri kalan miktar ise feçes yoluyla atılır.

Trazodonun görünür eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 9 saat (tok alındığında) ila 11 sa (aç alındığında).

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Günde iki kez 50, 100 ve 150 mg'lık tekrarlanan oral uygulamalardan sonra, trazodon tüm doz aralıklarında lineer farmakokinetik göstermiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite: Oral yoldan uygulanan trazodonun LDdozu farelerde 610 mg/kg, sıçanlarda 486 mg/kg ve tavşanlarda 560 mg/kg'dır. Gözlenen etkiler sedasyon, salivasyon, palpebral pitoz ve klonik konvülsiyonlardan oluşmaktadır.

Tekrarlanan toksisite: Sıçan, tavşan ve köpeklerde subkronik araştırmalar; sıçan, köpek ve maymunlarda kronik araştırmalar yapılmıştır. Uygulanan oral dozlar, sıçanlarda 15-450 mg/kg/gün, tavşanlarda 15-100 mg/kg/gün, köpeklerde 3-100 mg/kg/gün ve maymunlarda 20-

80 mg/kg/gün arasında değişmiştir. Sıçanlar üzerinde yapılan araştırmalarda, tedavi düz endoplazmik retikulum ve hepatositlerin hipertrofisine neden olmuş ve hepatomegali ile sonuçlanmıştır. Bu etki detoksifikasyon mekanizmasının bir sonucudur ve patolojik bir olay olarak yorumlanamaz. Bunun yanı sıra, ölümle sonuçlanan dozlar da akut toksisite araştırmalarında daha önceden gözlenmiş olan etkilere yol açmıştır. Geçerli NOEL (Hiç Advers Etki Gözlenmeyen Düzey) 30 mg/kg/gün olarak saptanmıştır. Yalnızca tavşanlarda 50 mg/kg/gün gibi bir nispi NOEL ile MSS'yi baskılayıcı etkiler gözlenmiştir. Köpeklerde, akut intoksikasyonla daha önceden gözlenmiş olan semptomlar tekrarlanan uygulamalarla kötüleşmiş ve geçerli NOEL 10 mg/kg/gün olarak saptanmıştır. Maymunların köpeklere kıyasla daha dirençli olup, yalnızca farmakodinamik bozukluklar gösterdiği görülmüştür. NOEL, 20 mg/kg/gün olarak saptanmıştır.

Üreme toksisitesi: Sıçanlarda 300 mg/kg/gün'e kadar varan dozlarda fertilite üzerinde herhangi bir etki gözlenmemiştir. Sıçanlardaki teratojenisite araştırmaları, yalnızca maternal organizma için toksik olan dozlarda (300-450 mg/kg/gün) embriyoletal etkilerde bir artış olduğunu göstermiştir. Tavşanlarda yalnızca anneler için toksik olan dozlarda (150-450 mg/kg/gün) embriyoletal etkiler ve nadir konjenital anomali olguları gözlenmiştir. Trazodonun plasentaya geçişine ilişkin sıçanlarda yapılan araştırmalarda, embriyo üzerinde doğrudan etkiler olmadığı doğrulanmıştır: Embriyo dokuları ve amniyotik sıvıda yalnızca ihmal edilebilir ilaç konsantrasyonları gözlenmiştir. Sıçanlardaki peri- ve post-natal araştırmalar, 30 mg/kg/gün'ün üzerindeki dozlarda yalnızca yavruların vücut ağırlığı artışında bir azalma olduğunu göstermiştir.

Mutajenisite: In vitro mutajenisite testleri (bakteriyel hücrelerde, Çin hamsterlerinin V77 hücrelerinde, murin lenfoma hücrelerinde, CHO'da kromozom aberasyonları, CHL/IU hücreleri ve insan lenfositlerinde) ve in vivo mutajenisite testleri (farelerde mikronükleus ve sıçanlarda kromozom metafazı analizi) herhangi bir mutajenik etki göstermemiştir.

Karsinojenik potansiyel: Fare ve sıçanlarda yapılan araştırmalar herhangi bir potansiyel tümör riskini ortaya koymamıştır.

Antijenlik: Trazodonun antijenik aktivitesinin olmadığı gösterilmiştir.

Kardiyotoksisite: Trazodonun kardiyovasküler etkileri sıçan, kobay, kedi ve köpeklerde araştırılmıştır. Hipotansif olmayan dozlarda EKG traselerinde herhangi bir değişikliğe neden olmadığından, ilaç kardiyotoksisite riski hemen hemen hiç taşımamaktaydı.

Hormonal etkiler: Dişi sıçanlara periton içi yolla uygulanan 20 mg/kg üzerindeki tek dozlar prolaktin düzeylerinde hafif bir artışa neden olmuştur. Bu etki, diyet içinde kronik uygulamalarla ortadan kalkmıştır.

İlaca bağımlık: Sıçanlarda yapılan iki araştırma bulgusu, ilaca bağımlılık potansiyelinin olmadığını göstermiştir.