5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Vitamin D ve analogları, kolekalsiferol

ATC kodu: A11CC05

Kolekalsiferol, güneş ışığının etkisiyle deride üretilir. Kolekalsiferol, biyolojik olarak aktif formunda bağırsağın kalsiyum absorpsiyonunu, kalsiyumun osteoide inkorporasyonunu ve kemik dokusundan kalsiyum salınımını uyarır. İnce bağırsakta hızlı ve gecikmeli kalsiyum tutulumunu arttırır. Fosfatın pasif ve aktif şekilde taşınması da uyarılır.

Böbrekte kalsiyumun ve fosfatın atılımını tübüler rezorpsiyonu geliştirerek inhibe eder. Kolekalsiferolün biyolojik olarak aktif formu, paratiroidlerde paratiroid hormonunun (PTH) üretimi doğrudan inhibe eder. Biyolojik olarak aktif kolekalsiferolün etkisi ile ince bağırsakta artan kalsiyum alımı tarafından PTH salgılanması inhibe edilir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

D vitamininin farmakokinetik özellikleri iyi düzeyde bilinmektedir.

Emilim: D vitamini safra varlığı söz konusu olduğunda gastrointestinal kanaldan iyi şekilde absorbe edilir, yani, günün ana öğünü ile birlikte tatbik edilmesi durumunda D vitamininin absorpsiyonu kolaylaştırılır.

Dağılım: Kolekasiferol'un tek doz oral oral kullanımından yaklaşık 7 gün sonra, primer depolanma formundaki maksimum serum konsantrasyonuna ulaşır. Metabolitler kanda belirli bir α a€“ globine bağlı şekilde dolaşım yapar.

Biyotransformasyon: Karaciğerde hidroksilatlaşarak 25-hidroksi-kolekalsiferol oluşturur ve aktif metabolit 1, 25-dihydroksi-kolekalciferol (kalsitriol) oluşturmak üzere böbrekte daha ileri bir hidroksilasyona girer.

Eliminasyon: D vitamini ve metabolitleri temel olarak safra ve gaita yoluyla vücuttan atılırlar.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum: Herhangi bir çalışma bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Sağlıklı gönüllülerle kıyaslanacak olduğunda böbrek yetmezliği bulunan deneklerde %57 oranında daha düşük bir metabolik klirens değeri rapor edilmiştir.

D vitamini absorpsiyonunda azalma ve eliminasyonunda artış, malabsorpsiyon sorunu olan deneklerde meydana gelir.

Obez denekler güneşe maruz kalma yoluyla D vitamini seviyelerini sürdürme konusunda daha yetersiz kalmaktayken eksikliğin giderilmesi için daha büyük D vitamini oral dozlarına ihtiyaç duyarlar.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Çeşitli hayvan türleri üzerinde gerçekleştirilen preklinik çalışmalar insanlardaki teröpatik kullanım için gerekli olandan çok daha yüksek dozların hayvanlarda toksik etkiye neden olduğunu sergilemiştir.

Kolekalsiferol, insan dozundan daha yüksek seviye dozlardaki doz aşımında; sıçanlarda, farelerde ve tavşanlarda şekil bozukluğuna sebep olmuştur. Bu şekil bozuklukları, iskelet sorunları, mikrosefali ve kardiyak bozukluklardır.

Tekrarlanan dozlardaki toksisite çalışmalarında, en yaygın şekilde rapor edilen etkiler kalsiüri artışı ve fosfatüri ve proteinüri azalması olarak rapor edilmiştir.

Yüksek dozlarda hiperkalsemi rapor edilmiştir. Uzun süreli bir hiperkalsemi durumunda, histolojik değişiklikler (kireçlenme) daha sıklıkla böbrekler, kalp, aort, testisler, timus ve bağırsak mukozası yoluyla gerçekleşmektedir.

Kolekalsiferolün, hayvanlardaki yüksek dozlarda teratojenik olduğu görülmektedir.

Kolekalsiferol, terapötik olarak kullanılan dozlara eşdeğer dozlarda, hiçbir teratojenik aktiviteye sahip değildir.

Kolekalsiferol hiçbir potansiyel mutajenik ya da karsinojenik aktiviteye sahip değildir.