5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kan Şekerini Düşüren İlaçlar, İnsülinler Hariç; Alfa Glukozidaz İnhibitörleri

ATC kodu: A10BF02

Miglitol, emilen karbonhidratların sindirimini geciktiren bir deoksinojirimisin türevidir. Bu sebepten ötürü yemek sonrasındaki plazma glukoz konsantrasyonunu düşük miktarda artırır. Plazma glukozunun azalması sonucu, Tip 2 diyabetli hastalarda miglitol glikolize hemoglobin seviyelerini düşürür.

Sülfonilürelerin aksine miglitol insülin salınımını artırmaz. Miglitolün antihiperglisemik etkisi barsak epitelindeki alfa-glukozidaz hidrolaz enziminin geri dönüşümlü inhibisyonu sonucu oluşur. Barsak epitelindeki alfa-glukozidazlar oligosakkaritleri ve disakkaritleri, ince barsağa yakın olan glukoza ve diğer monosakkaritlere hidrolize eder. Diyabetli hastalarda bu enzimin inhibisyonu sonucu gecikmiş glukoz absorpsiyonu ve postprandiyal hipergliseminin azalması oluşur.

Etki mekanizmasındaki farklılıktan ötürü miglitolün sülfonilüreler ile beraber kullanımı glisemik kontrolü artırır. Ayrıca miglitol sülfonilürelerin insülinotropik ve kilo aldırıcı etkilerini azaltır.

Miglitolün laktaz aktivitesine karşı minör inhibitör etkisi vardır. Önerilen dozlarda laktoz

intoleransını tetiklemesi beklenmez.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Yüksek dozlarda miglitolün absorpsiyonu doyurulabilirdir: 25 mg'lık dozu tamamen absorbe olur fakat 100 mg'lık dozun sadece %50-70'i absorbe olur. Bütün dozlar için pik konsantrasyonlarına 2-3 saat içerisinde ulaşır. Miglitolün sistemik absorpsiyonunun, terapötik etkisine katkısı ile ilgili veri mevcut değildir.

Dağılım:

Miglitolün proteine bağlanması ihmal edilebilir düzeydedir (<4%). Miglitolün dağılım hacmi 0,18 L/kg'dır.

Biyotransformasyon:

Yapılan çalışmalarda miglitolün insanda veya hayvanda metabolize olmadığı görülmüştür. Plazma, idrar veya feçeste sistemik veya presistemik metabolizmanın eksikliğini işaret eden hiçbir metabolit saptanmamıştır.

Eliminasyon:

Miglitol böbrekten değişmeden atılır. Bu sebepten 25mg'lık dozun %95'i 24 saat içinde idrardan geri kazanılır. Yüksek dozlarda tamamlanamayan biyoyararlanımdan ötürü idrardan birikmiş geri kazanım azalır. Miglitolün plazmadan eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 2 saattir.

Doğrusallık / Doğrusal Olmayan Durum:

Miglitolün farmakokinetiği 25 mg' dan 200 mg'a kadar doğrusal olmayan absorpsiyon kinetiği sergiler.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Miglitol öncelikle böbrekten atıldığı için böbrek yetmezliği olan hastalarda miglitolün vücutta birikmesi beklenebilir. Günde üç defa 25 mg miglitol alan ve kreatinin klerensi

>60 mL/dk olan hastalara oranla kreatinin klerensi <25 mL/dk olan hastaların plazmadaki

plazma konsantrasyonunu düzeltmek için doz ayarlaması yapmak mümkün değildir. Kreatin klerensi <25 mg/mL olan hastalarda miglitolün güvenilirliği ile ilgili yeterli veri mevcut değildir.

Karaciğer yetmezliği:

Sağlıklı gönüllülere oranla sirozlu hastalardaki miglitol farmakokinetiğinde herhangi bir düşüş yaşanmamıştır. Miglitolün metabolize olmamasından dolayı, karaciğer fonksiyonlarının miglitol kinetiği üzerinde etkisi beklenmemektedir.

Yaş:

Maksimum plazma konsantrasyonlarına ulaşma zamanı yaşlı ve daha genç hastalarda aynıdır.

Yaşlı hastalarda klerens düşebilir ve böylelikle EAA ve terminal eliminasyon yarı ömrü artmıştır.

Bununla birlikte yaşlı hastalar için önerilen doz aynıdır fakat doz artırımlarında dikkatli olunmalıdır.

Cinsiyet:

Vücut ağırlığı da dikkate alınarak, miglitolün yaşlı erkek ve bayanlarda farmakokinetiği farklı bulunmamıştır.

Irk:

Yapılan birçok araştırmada Japon gönüllüler ile Kafkasların farmakokinetiklerinin aynı olduğu gözlenmiştir. Siyah ırk ve Kafkas sağlıklı gönüllülere tek doz 50 mg miglitol verilerek yapılan farmakodinamik çalışmasında her iki ırkında glukoza ve insüline verdikleri cevapların aynı olduğu gözlenmiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Farelere 21 ay boyunca 500 mg/kg (EAA'ya - eğri altında kalan alan - göre insanlardan 5 kat fazla maruz kalma) miglitol oral yoldan besinler ile birlikte verilmiştir. İki yıllık sıçan

çalışmasında, insanların EAA bakımından maksimum maruz kalabilecekleri durum ile

beraber kullanımında herhangi bir karsinojenite gözlenmemiştir.

İn vitro olarak bakteriyel mutagenez deneyleri (Ames) ve ökaryotik ile mutasyon deneylerinde (CHO/HGPRT) miglitolün mutajenik olmadığı bulunmuştur. İn vivo mikronükleus testlerinde miglitolün klastojenik etkisi görülmemiştir. Dominant letal deneylerinde kalıcı mutasyonlara rastlanmamıştır.

Erkek ve dişi Wistar sıçanlarında yapılan kombine çalışmada sıçanlara 300 mg/kg (vücut yüzey alanına göre insandan yaklaşık 8 kat daha fazla maruziyet) oral miglitol tedavisi verilmiştir. Sıçanların üreme performansında veya yeteneğinde hiçbir istenmeyen etki görülmemiştir. Ayrıca yeni doğanın yaşam, büyüme, gelişim ve doğurganlığını kapsamamaktadır.