5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Topikal kullanılan non-streoidal antiinflamatuvar preparatları ATC kodu: M02AA15

Diklofenak bir fenilasetik asit türevidir. Siklooksijenaz aktivitesinin inhibisyonuna yol açar, bu da prostaglandin ve diğer inflamasyon aracılarının sentezinin inhibisyonuna yol açar.

Diklofenak, lokomotor aparatın romatizmal ve romatizmal olmayan ağrılarının topikal semptomlarının tedavisinde anti-inflamatuar ve analjezik ajan olarak görev yapar.

DİCOL haricen kullanım için formüle edilmiş antiinflamatuvar, analjezik bir üründür. Beyaz, yağsız krem ciltten kolayca emilir. Sulu-alkolik baz sakinleştirici ve serinletici bir etki sağlar.

Etki mekanizması:

Diklofenak, prostaglandin biyosentezini inhibe edici etkisi etki mekanizmasının önemli bir parçası olarak kabul edilmektedir.

Travmatik veya romatizmal kaynaklı inflamasyonda, diklofenakın ağrıyı dindirdiği, ödemi azalttığı ve normal fonksiyonlara dönüş süresini kısalttığı gösterilmiştir.

Klinik veriler, diklofenakın başlangıç uygulamasından bir saat sonra akut ağrıyı azalttığını göstermektedir (plaseboya karşı p <0,0001). Diklofenak, 2 günlük tedaviyi takiben ağrıda başlangıç noktasından 58 mm'lik düşüş tedavi başlangıcına göre ağrıda %75 azalma sağlarken, plasebo jel ile başlangıç noktasından 17 mm'lik düşüş alanlarda %23 azalma gözlenmiştir (p<0,0001).

Tedaviden 2 gün sonra diklofenaka cevap veren %94 hastaya karşılık plasebo jele %8 cevap alınmıştır (p<0,000l). Kararlı bir şekilde, ortalama cevap süresi diklofenakta 2 gün iken, plasebo jelde 5 gündür (p<0,000l). Diklofenak ile 4 günlük tedavi sonunda hem ağrı hem fonksiyonel bozukluk resolüsyonu sağlanmıştır (p<0,000l plasebo jele karşı).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Emilim:

Deriden emilen diklofenak miktarı, DİCOL'ün uygulandığı cilt ve tedavi alanına temas süresi ile orantılı olup toplam uygulanan doz ve derinin hidrasyonuna da bağlıdır.

500 cm2'lik bir alana 2,5 g DİCOL topikal uygulamasından sonra, diklofenak dozunun yaklaşık

%6'sı emilir. 10 saatlik oklüzyon, emilen diklofenak miktarının 3 katına çıkmasını sağlar.

Topikal uygulamadan sonra diklofenak cildin deri altı katmanlarına iyi emilir. Sağlıklıgönüllülerde, 7,5 g'lık bir %1 konsantrasyon dozundan sonra maksimum diklofenak seviyesi, ortalama olarak yaklaşık 3,9 ng/ml olmuştur. Birkaç günlük tedaviden sonra, artrozlu hastaların cilt ve yumuşak dokularındaki konsantrasyon, plazmadan 30 ila 40 kat daha yüksek değerlere ulaştı. Sağlıklı cilde uygulanan %1'lik konsantrasyondaki diklofenak emilimi sağlıklı bireylerde %6-7'ye ulaşmıştır.

Dağılım:

DİCOL el ve diz eklemlerine lokal olarak uygulandıktan sonra, plazma, sinoviyal doku ve sinoviyal sıvıdaki diklofenak seviyeleri ölçülebilir. DİCOL'ün topikal uygulamasından sonra elde edilen en yüksek diklofenak plazma konsantrasyonları diklofenak tablete göre yaklaşık 100 kat daha düşüktür.

Diklofenak başlıca albumin (%99,4) olmak üzere %99,7 oranında serum proteinlerine bağlanır.

Diklofenak cilt içinde birikerek dokularda uzatmış salım sağlayan rezervuar gibi etki gösterir. Öncelikli olarak buradan dağılır ve inflame derin dokularda (eklemler gibi) kalır. Plazmayla karşılaştırıldığında, bu dokularda 20 kat daha yüksek konsantrasyonlarda bulunmuştur.

Biyotransformasyon:

Diklofenakın biyotransformasyonu, tekli ve çoklu hidroksilasyonu takiben glukuronidasyon ve bozulmamış molekülün glukuronizasyonu basamaklarını içerir.

Ana metabolit (%30-40) 4-hidroksi-diklofenaktır. Tüm metabolitler biyolojik olarak aktiftir, ancak aktiviteleri diklofenaktan daha düşük seviyededir.

Eliminasyon:

Diklofenakın plazmadan total sistemik klirensi 263±56 ml/dk. (ortalama değer ± standart sapma)'dır. Plazma terminal yarı ömrü 1a€“2 saattir. İki aktif metabolit de dahil olmak üzere metabolitlerin dördü, 1-3 saatlik kısa bir yarı ömre sahiptir. Diğer bir metabolit 3-hidroksi-4 metoksi diklofenak uzun bir yarılanma ömrüne sahip olmakla birlikte hemen hemen inaktiftir. Diklofenak ve metabolitleri başlıca idrarla atılır. Uygulanan dozun yaklaşık %60'ı idrarda metabolitler şeklinde, sadece %1'i diklofenak şeklinde elimine edilir. Geri kalanı safra ve feçes ile metabolitler olarak elimine edilir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Yeterli veri mevcut değildir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği olan hastalarda diklofenak veya metabolitlerinin birikmesi beklenmez. Diklofenakın kinetiği ve metabolizması kronik hepatit veya dekompanse olmayan siroz hastalarında, karaciğer hastalığı olmayan hastalar ile aynıdır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Diklofenak, akut ve tekrarlayan doz toksisite çalışmaları ile genotoksisite, mutajenite ve karsinojenite çalışmalarından elde edilen klinik öncesi verilerde, amaçlanan terapötik dozlarda, insanlar için herhangi bir tehlike oluşturmamıştır.

Amaçlanan terapötik dozlarda güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, kanserojen potansiyel ve üreme toksisitesine ilişkin konvansiyonel çalışmalara dayanan klinik olmayan veriler, insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamaktadır. Diklofenak %1 Jel'in topikal uygulamasından sonra gözlemlenmeyen yüksek sistemik diklofenak seviyelerinde, diklofenak toksisitesi esas olarak gastrointestinal sistemdeki lezyonlar ve ülserler şeklini almıştır. Maternal toksik dozlarda artan gebelik süresi, distosi ve artan resorpsiyonlar gözlenmiştir.

Fareler, sıçanlar ve tavşanlarda teratojenik etki gözlenmemiştir. Diklofenakın sıçanların fertilitesi üzerinde bir etkisi olmamıştır. Yavrunun doğum öncesi veya doğum sonrası gelişimi üzerinde etkisi yoktur.