Drogsan İlaçları   ›   DIVATOR 40 mg 90 film tablet   ›   KUB   ›   Farmakolojik Özellikler   ›   Kalp Damar Sistemi   ›   Yağ Metabolizması İlaçları   ›   Atorvastatin Kalsiyum

DIVATOR 40 mg 90 film tablet Farmakolojik Özellikler

Drogsan İlaçları Sanayi ve Tic. A.Ş.

[ 7 September  2012 ]

'de anlatılmıştır ancak pozoloji önerisi yapılamamaktadır.

Bu hasta grubu için diğer farmasötik form ve yitilikler daha uygun olabilir.

Geriyatrik popülasyon:

Güvenlilik ve etkililik açısından tavsiye edilen dozlarda, yaşlı hastalar ile genel popülasyon arasında hiçbir farklılık gözlenmemiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Lipid düşürücü terapi ile eşzamanlı kullanımı

Aditif etki sağlamak için DİVATOR, safra asidi bağlayan bir reçine ile birlikte kullanılabilir. Hidroksimetilglutaril-Koenzim A (HMG-KoA) redüktaz inhibitörleri ile fibratların (gemfibrozil, fenofibrat gibi) kombinasyonundan genellikle kaçınılmalıdır. (bkz. Bölüm 4.4, İskelet Kasına Etkileri ve 4.5).

Siklosporin, klaritromisin, itrakonazol ya da belli proteaz inhibitörlerini kullanan hastalarda dozaj

Siklosporin ya da HIV proteaz inhibitörleri (tipranavir ile ritonavir) ya da hepatit C proteaz inhibitörü (telaprevir) kullanan hastalarda, DİVATOR ile tedaviden kaçınılmalıdır. Klaritromisin, itrakonazol kullanan ya da ritonavir ile saquinavir veya darunavir ile ritonavir kombinasyonu, fosamprenavir, veya fosamprenavir ile ritonavir kombinasyonu, DİVATOR ile tedavi 20 mg ile sınırlandırılmalıdır, ve gerekli en düşük doz atorvastatinin verildiğinden emin olmak için klinik değerlendirme yapılması önerilir. HIV proteaz inhibitörü nelfinavir veya hepatit C proteaz inhibitörü boceprevir alan hastalarda DİVATOR ile tedavi 40 mg ile sınırlandırılmalıdır ve gerekli en düşük doz atorvastatinin verildiğinden emin olmak için klinik değerlendirme yapılması önerilir (Bkz. Bölüm 4.4, İskelet kasına etkileri ve 4.5).

Atorvastatin ile birlikte hepatit C antiviral ajanları elbasvir/grazoprevir ya da sitomegalovirüs enfeksiyonu profilaksisi için letermovir alan hastalarda atorvastatin dozu 20 mg/gün'ü geçmemelidir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

Letermovir ile birlikte siklosporin kullanan hastalarda atorvastatin kullanımı tavsiye edilmez (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

    5.1. Farmakodinamik özellikler

    Farmakoterapötik grup: Kardiyovasküler İlaçlar, Serum Lipid Düşürücü İlaçlar, HMG- KoA Redüktaz İnhibitörleri

    ATC Kodu: C10AA05

    Atorvastatin 3-hidroksi-3-metil-glutaril-koenzim A'nın kolesterol dahil sterollerin bir öncülü olan mevalonata dönüşmesinden sorumlu hız sınırlayıcı bir enzim olan HMG-KoA

    redüktazın seçici, yarışmacı inhibitörüdür. Karaciğerde trigliseridler ve kolesterol çok düşük dansiteli lipoproteinlerle (VLDL) birleşirler ve periferik dokulara ulaştırmak üzere plazmaya salınırlar. Düşük dansiteli (LDL) VLDL'den oluşur ve öncelikli olarak LDL'ye yüksek afinitesi olan reseptör (LDL reseptörü) aracılığıyla katabolize edilir.

    Atorvastatin HMG-KoA redüktazı baskılayarak ve sonuç olarak karaciğerde kolesterol biyosentezini baskılayarak plazma kolesterolünü ve serum lipoprotein konsantrasyonlarını düşürür ve LDL'nin hücre içine alımını ve katabolizmasını arttırmak için hücre yüzeyinde karaciğer LDL reseptörlerinin sayısını arttırır.

    Atorvastatin LDL üretimini ve LDL parçacığı sayısını azaltır. Atorvastatin LDL reseptör etkinliğinde derin ve uzun süreli bir artışla birlikte dolaşımdaki LDL parçacıklarının kalitesinde yararlı bir değişiklik oluşturur. Atorvastatin genellikle lipid düşürücü ilaçlara yanıt vermeyen homozigot ailevi hiperkolesterolemi hastalarında LDL-K'nın düşürülmesinde etkilidir.

    Bir doz-yanıt çalışmasında atorvastatinin total-K (%30-%46), LDL-K (%41-%61), Apo B (%34-%50), ve trigliserid (%14-%33) konsantrasyonlarını düşürürken HDL-K ve apolipoprotein A1 konsantrasyonlarında değişen artışlar oluşturulduğu gösterilmiştir. Bu sonuçlar heterozigot ailevi hiperkolesterolemi hastalarında, ailevi olmayan hiperkolesterolemi formlarında ve insüline bağımlı olmayan diabetes mellitus hastalarında tutarlılık göstermiştir.

    Total-K, LDL-K ve Apo B konsantrasyonlarındaki azalmanın kardiyovasküler olay ve kardiyovasküler mortalite riskini azalttığı gösterilmiştir.

    Homozigot Ailevi Hiperkolesterolemi

    Değişik sürelerde, isteğe bağlı birçok merkezli 8 haftalık, açık etiketli bir ilaca erken erişim çalışmasına aralarında 89'unun homozigot ailevi hiperkolesterolemi hastası olduğu belirlenen 335 hasta kaydedilmiştir. Bu 89 hastada LDL-K'da ortalama yüzde azalma yaklaşık %20 idi. Atorvastatin günde 80 mg'lık dozlara kadar verilmiştir.

    Ateroskleroz

    Agresif Lipid Düşürücü ile Aterosklerozu Geri Çevirme (REVERSAL) çalışmasında koroner arter hastalığı olan hastalarda atorvastatin ile yoğun lipid düşürücü tedavinin ve pravastatin 40 mg ile standart lipid düşürücü tedavinin koroner ateroskleroz

    üzerindeki etkileri anjiografi sırasında intravenöz ultrason (IVUS) ile değerlendirilmiştir. Bu randomize çift kör, çok merkezli, kontrollü klinik çalışmada 502 hastaya başlangıçta ve 18. ayda IVUS yapılmıştır. Atorvastatin grubunda (n=253), aterosklerozda progresyon saptanmamıştır. Atorvastatin grubunda toplam aterom hacminde başlangıca göre medyan yüzde değişikliği (birincil çalışma kriteri)-%0,4 (p=0,98) ve pravastatin grubunda (n=249) +%2,7 (p=0,001) bulunmuştur. Pravastatin ile karşılaştırıldığında atorvastatinin etkilerinin istatistiksel olarak anlamlı olduğu saptanmıştır (p=0,02). Yoğun lipid düşürücü tedavinin kardiyovasküler sonlanım noktaları üzerindeki etkileri (örneğin revaskülarizasyon gereksinimi, ölümcül olmayan miyokart enfarktüsü, koroner nedenli ölüm) bu çalışmada incelenmemiştir.

    Atorvastatin grubunda, LDL-K başlangıctaki 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28)

    seviyesinden ortalama 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) seviyesine inerken

    pravastatin grubunda LDL-K başlangıctaki 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26)

    seviyesinden ortalama 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) seviyesine inmiştir (p<0,0001). Atorvastatin ayrıca ortalama total-K konsantrasyonunda %34,1 (pravastatin:-%18,4, p<0,0001), ortalama TG seviyelerinde %20 (pravastatin:-%6,8, p<0,0009) ve ortalama Apo B konsantrasyonunda %39,1 (pravastatin:-%22,0, p<0,0001) azalma sağlamıştır. Atorvastatin ortalama HDL-K seviyesinde %2,9 artışa yol açtı (pravastatin: +%5,6, p=NS). CRP'de ortalama azalma atorvastatin grubunda

    %36,4 iken pravastatin grubunda %5,2'dir (p<0,0001).

    Çalışma sonuçları 80 mg doz gücü ile elde edilmiştir. Bu nedenle, bu sonuçlara dayanarak daha düşük doz güçleri için öngörüde bulunulamamıştır.

    Güvenlilik ve tolere edilebilirlik profilleri iki tedavi grubu arasında benzer bulunmuştur. Yoğun lipid düşürücü tedavinin önemli kardiyovasküler sonlanım noktaları üzerindeki etkileri bu çalışmada araştırılmamıştır. Bu nedenle kardiyovasküler olayların birincil ve ikincil önlenmesi açısından bu görüntüleme sonuçlarının klinik önemi bilinmemektedir.

    Akut koroner sendrom

    MIRACL çalışmasında atorvastatin 80 mg akut koroner sendromu (Q dalgasız MI ve dengesiz angina) olan 3.086 hastada (atorvastatin n=1.538; plasebo n=1.548) araştırılmıştır. Tedavi hastaneye yattıktan sonra akut fazda başlatılmış ve 16 haftalık

    bir dönem boyunca devam ettirilmiştir. Günde 80 mg atorvastatin tedavisi herhangi bir nedenden ölüm, ölümcül olmayan MI, resüsite edilmiş kalp durması ya da hastaneye yatışı gerektiren miyokart iskemisi bulguları olan angina pektoris olarak tanımlanan birleşik birincil sonlanım noktasının gerçekleşmesine kadar geçen zamanı uzatarak riski %16 azaltmıştır (p=0,048). Bu azalma başlıca nedeni miyokart iskemisi bulguları olan angina pektoris nedeniyle yeniden hastaneye yatışta %26 azalmaya bağlıdır (p=0,018). Diğer ikincil sonlanım noktaları tek başlarına istatistiksel anlamlılık seviyesine ulaşmamışlardır (genel olarak plasebo: %22,2, atorvastatin: %22,4).

    MIRACL çalışmasında atorvastatinin güvenlilik profili bölüm 4.8'de tanımlanan güvenlilik profili ile uyumludur.

    Kardiyovasküler hastalığın önlenmesi

    Atorvastatinin ölümcül ve ölümcül olmayan KKH üzerindeki etkisi randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma olan İngiliz-İskandinav Kalple İlgili Sonuçlar Çalışması Lipid Düşürücü Tedavi Kolu (ASCOT-LLA) çalışmasında araştırılmıştır. Hastalar hipertansif, 40-79 yaş arasında, daha önce miyokart enfarktüsü ya da angina tedavisi öyküsü olmayan ve TK seviyeleri ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl) olan hastalardır. Tüm hastalarda en az 3 önceden tanımlanmış kardiyovasküler risk faktörü vardı: erkek cinsiyet, yaş ≥55, sigara, diyabet, birinci derece akrabada KKH, TK:HDL-K >6, periferik damar hastalığı, sol ventrikül hipertrofisi, daha önce serebrovasküler olay, özgün EKG anormalliği, proteinür/albuminüri.

    Katılan tüm hastaların ilk kardiyovasküler olay açısından yüksek risk altında olması öngörülmemiştir.

    Hastalar antihipertansif tedavi (amlodipin ya da atenolole dayanan ilaç rejimi ile) ve günde 10 mg atorvastatin (n=5.168) ya da plasebo (n=5.137) ile tedavi edilmişlerdir.

    Atorvastatinin mutlak ve göreceli risk azaltıcı etkisi aşağıdaki gibidir:

    Olay

    Göreceli Riskte Azalma (%)

    Olay sayısı (Atorvastatin a€“ Plasebo karşılaştırması)

    Mutlak Riskte Azalma (%)

    P değeri

    Ölümcül KKH artı

    ölümcül olmayan MI %36 Toplam kardiyovasküler

    olay ve revaskülarizasyon %20

    100'e karşılık 154

    389'a karşılık 483

    %1,1

    %1,9

    0,0005

    0,0008

    işlemi

    Toplam koroner olay %29

    178'e karşılık 247

    %1,4

    0,0006

    3,3 yıllık bir medyan takip süresince olan ham olay oranlarındaki farka dayanmaktadır

    KKH: koroner kalp hastalığı; MI = miyokart enfarktüsü.

    Toplam mortalite ve morbidite anlamlı olarak azalmamıştır (185'e karşılık 212 olay, p=0,17 ve 74'e karşılık 82 olay, p=0,51). Cinsiyete göre (%81 erkek, %19 kadın) alt grup analizlerinde, atorvastatinin yararlı etkisi erkeklerde görülmüş ancak olasılıkla kadın alt grubunda düşük olay oranına bağlı olarak belirlenememiştir. Genel ve kardiyovasküler mortalite kadın hastalarda sayısal olarak daha yüksektir (38'e karşılık 30 ve 17'e karşılık 12), ancak bu istatistiksel olarak anlamlı değildir. Başlangıçtaki antihipertansif tedaviye göre anlamlı tedavi etkileşimi saptanmıştır. Amlodipinle ile tedavi edilen hastalara atorvastatin verildiğinde birincil sonlanım noktası (ölümcül KKH artı ölümcül olmayan MI) anlamlı olarak azalmış (HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008) ancak aynı etki atenolol ile tedavi edilen hastalarda görülmemiştir (HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).

    Atorvastatinin ölümcül olan ve olmayan kardiyovasküler hastalık üzerindeki etkisi ayrıca 40-75 yaş arasında, kardiyovasküler hastalık öyküsü olmayan ve LDL-K seviyesi a‰¤4,14 mmol/l (160 mg/dl) ve TG seviyesi a‰¤6,78 mmol/l (600 mg/dl) olan tip 2 diyabet hastalarında yapılan bir randomize, çift kör, çok merkezli, plasebo kontrollü çalışmada, Birleşik Atorvastatin Diyabet Çalışmasında (CARDS) değerlendirilmiştir. Tüm hastalarda aşağıda belirtilen risk faktörlerinden en az biri mevcuttur: hipertansiyon, halen sigara kullanmak, retinopati, mikroalbuminüri ya da makroalbuminüri.

    Hastalar 3,9 yıllık bir medyan takip süresince günde 10mg atorvastatin (n=1.428) ya da plasebo (n=1.410) ile tedavi edilmiştir.

    Atorvastatinin mutlak ve göreceli risk azaltma etkisi aşağıdaki gibidir

    Olay Göreceli

    Riskte Azalma (%)

    Olay sayısı (Atorvastatin a€“Plasebo karşılaştırma sı)

    Mutlak Riskte

    Azalma (%)

    P değeri

    Majör kardiyovasküler olaylar [ölümcül ve

    ölümcül olmayan AMI, sessiz akut MI, akut KKH ölümü, stabil olmayan

    angina, KABG, PTKA, revaskülarizasyon,

    inme] %37 83a€˜e karşılık 127 %3,2 0.0010

    MI (ölümcül ve ölümcül olmayan MI,

    sessiz MI)

    %42

    38a€˜e karşılık 64

    %1,9

    0.0070

    İnme (ölümcül ve ölümcül olmayan)

    %48

    21a€˜e karşılık 39

    %1,3

    0.0163

    3,9 yıllık bir medyan takip süresince olan ham olay oranlarındaki farka dayanmaktadır AMI = akut

    miyokard enfarktüsü; KABG = koroner arter baypas greft; KKH = koroner kalp hastalığı; MI = miyokard enfarktüsü; PTKA = peruktan transluminal koroner anjiyoplasti.

    Tedavinin etkisinde hastanın cinsiyeti, yaşı ya da başlangıç LDL-K seviyesine göre bir fark gözlenmemiştir. Mortalite oranı açısından olumlu bir eğilim izlenmiştir (plasebo grubunda 82 ölüm, buna karşılık atorvastatin grubunda 61 ölüm, p=0,0592).

    Tekrarlayan inme

    Kolesterol Seviyelerinin Agresif Olarak Düşürülmesi Yoluyla İnmenin Önlenmesi (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL) çalışmasında günde 80 mg atorvastatin veya plasebonun inme üzerindeki etkisi, son 6 ay içinde inme veya geçici iskemik atak (GİA) geçiren ve koroner kalp hastalığı (KKH) öyküsü bulunmayan 4731 hasta üzerinde değerlendirilmiştir. Hastaların % 60'ı erkek, yaşları 21-92 arasında (ortalama 63 yaş) ve ortalama başlangıç LDL düzeyi 133 mg/dL (3,4 mmol/l) bulunmuştur. Atorvastatin ile tedavi sırasında ortalama LDL-K seviyesi 73 mg/dl (1,9 mmol/l) ve plasebo ile tedavi sırasında 129 mg/dl (3,3 mmol/l) bulunmuştur. Medyan takip 4,9 yıl olmuştur.

    Birincil sonlanım noktası olan ölümcül ve ölümcül olmayan inme riskini atorvastatin 80 mg plaseboya göre %15 azaltmıştır (HR 0,85; %95 GA, 0,72-1,00; p=0,05 ya da başlangıç faktörlerine göre ayarlama yaptıktan sonra 0,84; %95 GA 0,71-0,99; p=0,03). Tüm nedenlerden mortalite atorvastatin için %9,1 (216/2365) buna karşılık plasebo için %8,9 (211/2.366) bulunmuştur.

    Bir post-hoc analizde atorvastatin 80 mg plasebo ile karşılaştırıldığında iskemik inme sıklığını azaltmış (218/2.365, %9,2'e karşılık 274/2.366, %11,6, p=0,01) ve kanamalı inme sıklığını arttırmıştır (55/2.365, %2,3'e karşılık 33/2.366, %1,4, p=0,02).