DIVATOR 40 mg 30 film tablet Klinik Özellikler
Drogsan İlaçları Sanayi ve Tic. A.Ş.
[ 8 March 2013 ]
Drogsan İlaçları Sanayi ve Tic. A.Ş.
[ 8 March 2013 ]
Diyete ve farmakolojik olmayan diğer yöntemlere cevabın yetersiz kaldığı durumlarda, diyete ilave olarak, primer hiperkolesterolemi, heterozigot hiperkolesterolemi veya kombine (karma) hiperlipidemili yetişkinlerde, adolesanlarda ve 10 yaş ve üstü çocuklarda yükselmiş total kolesterol, LDL kolesterol, apolipoprotein B ve trigliseridin düşürülmesinde endikedir. HDL kolesterolü yükseltir ve LDL/HDL ve total kolesterol/HDL oranlarını düşürür.
Homozigot ailesel hiperkolesterolemili yetişkin hastalarda, diyet ve diğer yöntemlere ilave olarak, bu yöntemlere cevabın yetersiz kaldığı durumlarda yükselmiş total kolesterol, LDL kolesterol ve apolipoprotein B'nin düşürülmesinde endikedir.
Kardiyovasküler olaylardan koruma
Diğer risk faktörlerinin düzeltilmesine ilave olarak, kardiyovasküler olay riskinin yüksek olduğu düşünülen hastalarda majör kardiyovasküler olaylardan korunmada endikedir.
Hasta DİVATOR tedavisine başlamadan önce standart kolesterol düşürücü bir diyete girmelidir ve bu diyeti DİVATOR tedavisi sırasında da devam ettirmelidir. Doz aralığı günde bir defa 10 ila 80 mg'dır. DİVATOR ile tedaviye başlangıç ve idame dozları, başlangıç LDL-K değerleri, tedavi amacı ve hastanın tedaviye yanıtı gibi özelliklere göre bireyselleştirilmelidir. Tedavinin başlangıcı ve/veya titrasyonunu takiben lipid seviyeleri 2-4 hafta içinde değerlendirilmeli ve buna bağlı olarak doz ayarlanmalıdır.
Primer Hiperkolesterolemi ve Kombine Hiperlipidemi
Bu hastaların çoğunda günde bir defa 10 mg atorvastatin tedavisi ile kontrol sağlanabilir. Tedavi başlangıcını takiben 2 hafta içinde belirgin bir tedavi yanıtı gözlenir ve genellikle 4 hafta içinde maksimum tedavi yanıtı alınır. Kronik tedavide yanıt korunarak devam eder.
Heterozigot Ailesel Hiperkolesterolemi
Hastalar günlük 10 mg ile tedaviye başlatılmalıdır. Dozlar bireyselleştirilmeli ve her 4 haftada bir değerlendirilmeli ve gerekli ise doz günde 40 mg' a ayarlanmalıdır. Bundan sonra, ya doz günde maksimum 80 mg' a yükseltilebilir ya da günde bir kez 40 mg atorvastatine bir safra asidi bağlayan reçine takviyesi eklenebilir.
Homozigot Ailesel Hiperkolesterolemi
Sadece sınırlı veriler bulunmaktadır (Bkz. Bölüm 5.1)
Homozigot ailesel hiperkolesterolemili hastalarda atorvastatin dozu günde 10 ila 80 mg' dır (Bkz. Bölüm 5.1). Bu hastalarda atorvastatin, diğer lipid-düşürücü tedavilere (LDL aferezi gibi) ek olarak veya diğer tedaviler bulunmadığında kullanılmalıdır.
Kardiyovasküler Olaylardan Koruma
Primer koruma çalışmalarında doz 10 mg/gün' dür. Güncel kılavuzlara uygun (LDL-) kolesterol seviyelerini sağlamak için daha yüksek dozlar gerekli olabilir.
Sadece ağızdan kullanım içindir. DİVATOR günün herhangi bir saatinde yemekle birlikte veya ayrı olarak tek doz halinde alınabilir.
Böbrek yetmezliği; böbrek hastalığının, atorvastatinin LDL-K düşürücü etkisi ve plazma kan konsantrasyonlarına tesiri yoktur. Bu nedenle böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).
DİVATOR karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2). DİVATOR aktif karaciğer hastalığı olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).
Doz, önerilen tedavi hedefine göre bireyselleştirilmelidir. Doz ayarlamaları en az 4 haftalık aralıklarla yapılmalıdır.
Günlük dozun 80 mg'a kadar titrasyonu erişkinlerde yapılan çalışma verisi ve heterozigot ailesel hiperkolesterolemili pediyatrik hastalarda yapılan çalışmaların kısıtlı klinik verileri ile desteklenmektedir (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1).
6-10 yaş arası heterozigot ailesel hiperkolesterolemili pediyatrik hastalarda yapılan açık etiketli çalışmalardan kısıtlı güvenlilik ve etkililik verileri mevcuttur. 10 yaş altı hastaların tedavisinde atorvastatin endike değildir. Mevcut veriler Bölüm 4.8, 5.1 ve
'de anlatılmıştır ancak pozoloji önerisi yapılamamaktadır.
Bu hasta grubu için diğer farmasötik form ve yitilikler daha uygun olabilir.
Güvenlilik ve etkililik açısından tavsiye edilen dozlarda, yaşlı hastalar ile genel popülasyon arasında hiçbir farklılık gözlenmemiştir (Bkz. Bölüm 4.4).
Aditif etki sağlamak için DİVATOR, safra asidi bağlayan bir reçine ile birlikte kullanılabilir. Hidroksimetilglutaril-Koenzim A (HMG-KoA) redüktaz inhibitörleri ile fibratların (gemfibrozil, fenofibrat gibi) kombinasyonundan genellikle kaçınılmalıdır. (bkz. Bölüm 4.4, İskelet Kasına Etkileri ve 4.5).
Siklosporin ya da HIV proteaz inhibitörleri (tipranavir ile ritonavir) ya da hepatit C proteaz inhibitörü (telaprevir) kullanan hastalarda, DİVATOR ile tedaviden kaçınılmalıdır. Klaritromisin, itrakonazol kullanan ya da ritonavir ile saquinavir veya darunavir ile ritonavir kombinasyonu, fosamprenavir, veya fosamprenavir ile ritonavir kombinasyonu, DİVATOR ile tedavi 20 mg ile sınırlandırılmalıdır, ve gerekli en düşük doz atorvastatinin verildiğinden emin olmak için klinik değerlendirme yapılması önerilir. HIV proteaz inhibitörü nelfinavir veya hepatit C proteaz inhibitörü boceprevir alan hastalarda DİVATOR ile tedavi 40 mg ile sınırlandırılmalıdır ve gerekli en düşük doz atorvastatinin verildiğinden emin olmak için klinik değerlendirme yapılması önerilir (Bkz. Bölüm 4.4, İskelet kasına etkileri ve 4.5).
Atorvastatin ile birlikte hepatit C antiviral ajanları elbasvir/grazoprevir ya da sitomegalovirüs enfeksiyonu profilaksisi için letermovir alan hastalarda atorvastatin dozu 20 mg/gün'ü geçmemelidir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).
Letermovir ile birlikte siklosporin kullanan hastalarda atorvastatin kullanımı tavsiye edilmez (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).
DİVATOR, aşağıdaki hastalarda kontrendikedir:
Atorvastatin ya da Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı,
Karaciğer üzerindeki etkiler
Karaciğer fonksiyon testleri tedavi başlanmadan önce ve başlandıktan sonra düzenli aralıklarla yapılmalıdır. Karaciğer hasarı düşündüren herhangi bir belirti ve semptomu olan hastalar karaciğer fonksiyon testleri yaptırmalıdır. Transaminaz seviyeleri yükselen hastalar anormallik(ler) düzelene kadar takip edilmelidir. Transaminaz seviyelerinde normalin üst sınırının (NÜS) 3 katından daha yüksek bir artışın devam etmesi durumunda dozun azaltılması ya da DİVATOR'un kesilmesi önerilir (bkz. Bölüm 4.8).
DİVATOR önemli miktarlarda alkol tüketen ve/veya karaciğer hastalığı öyküsü olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.
Kolesterol Seviyelerinin Agresif Olarak Düşürülmesi Yoluyla İnmenin Önlenmesi (SPARCL)
Yakın zamanda inme ya da geçici iskemik atak (GİA) geçiren ve koroner kalp hastalığı (KKH) olmayan hastalarda inme alt tiplerinin post hoc analizinde plasebo ile karşılaştırıldığında atorvastatin 80 mg başlanan hastalarda kanamalı inme sıklığı daha yüksekti. Artmış risk özellikle çalışmaya girmeden önce kanamalı inme ya da laküner enfarkt geçirmiş hastalarda dikkat çekmiştir. Daha önce kanamalı inme ya da laküner enfarkt geçiren hastalarda atorvastatin 80 mg için risklerin ve yararların dengesi belirsizdir ve tedavi başlamadan önce olası kanamalı inme riski dikkate alınmalıdır (bkz. Bölüm 5.1).
İskelet kası üzerindeki etkiler
Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerine benzer şekilde atorvastatin nadir durumlarda iskelet kasını etkileyebilir ve kreatin kinaz (KK) seviyelerinde artış (>NÜS'ün 10 katı), miyoglobinemi ve miyoglobinüri ile tanımlanan ve böbrek yetersizliğine yol açabilen yaşamı tehdit etme potansiyeli olan bir durum olan rabdomiyolize ilerleyebilecek kas ağrısına, miyozite ve miyopatiye neden olabilir.
Bazı statinlerle tedavi sırasında ve sonrasında çok seyrek olarak bağışıklık aracılı nekrotizan miyopati (IMNM) bildirilmiştir. IMNM klinik olarak statin tedavisinin
kesilmesine karşın devam eden kalıcı proksimal kas güçsüzlüğü ve yüksek serum kreatinin seviyeleri ile tanımlanır.
Atorvastatin, rabdomiyoliz için predispozan faktörleri olan hastalarda, dikkatli reçete edilmelidir. Aşağıdaki durumlarda statin tedavisinden önce bir KK ölçümü yapılmalıdır;
Böbrek yetmezliği
Atorvastatin alırken eş zamanlı verilen ilaçların etkisi:
Atorvastatin sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) ile metabolize olur ve hepatik taşıyıcıların, organik anyon taşıyan polipeptit 1B1 (OATP1B1) ve 1B3 (OATP1B3) taşıyıcısının substratıdır. Atorvastatinin metabolitleri, OATP1B1'in substratlarıdır. Atorvastatin ayrıca, çoklu ilaç direnci protein 1'in (MDR1) ve atorvastatinin bağırsak emilimini ve biliyer klirensini sınırlayabilen meme kanseri direnç proteininin (BCRP) substratı olarak da tanımlanır (bkz. Bölüm 5.2). CYP3A4 ya da taşıyıcı proteinlerin inhibitörleri olan ilaçlarla eş zamanlı kullanılması atrovastatinin plazma konsantrasyonlarında ve miyopati riskinde artışa neden olabilir. Ayrıca atorvastatinin fibrik asit türevleri ve ezetimib gibi miyopatiye yol açma potansiyeli olan diğer ilaçlarla kullanılması da riski arttırır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).
CYP3A4 inhibitörleri
Güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin atorvastatinin konsantrasyonlarını belirgin olarak arttırdığı gösterilmiştir (Tablo 1 ve aşağıdaki ilgili bilgilere bakınız). Güçlü CYP3A4 inhibitörleri (örneğin. siklosporin, telitromisin, klaritromisin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, voriconazole, itrakonazol, posakonazol, HCV tedavisinde kullanılan bazı antiviraller (örn., elbasvir/grazoprevir) ve ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir dahil HIV proteaz inhibitörleri vs.) ile eş zamanlı verilmesinden olabildiğince kaçınılmalıdır. Bu ilaçların atorvastatin ile eş zamanlı kullanılmasından kaçınılamayacağı durumlarda atorvastatinin başlangıç ve maksimum dozlarının düşürülmesinin düşünülmesi ve hastanın uygun bir şekilde klinik takibi önerilir (bkz. Tablo 1).
Orta güçte CYP3A4 inhibitörleri (örneğin eritromisin, diltiazem, verapamil ve flukonazol) atorvastatinin plazma konsantrasyonunu arttırabilir (bkz. Tablo 1). Eritromisin statinlerle birlikte kullanıldığında miyopati riskinde artış gözlenmiştir. Amiodaron ya da verapamilin atorvastatin üzerindeki etkilerinin değerlendirecek etkileşim çalışmaları yapılmamıştır. Bu nedenle orta güçte CYP3A4 inhibitörleri ile eş zamanlı kullanıldığında atorvastatinin daha düşük bir maksimum dozunun düşünülmesi ve hastanın gerektiği şekilde klinik takibi önerilir.
İnhibitörün başlanmasından sonra ya da doz ayarlamasından sonra gerektiği şekilde klinik takip önerilir.
CYP3A4 indükleyiciler
Atorvastatinin CYP3A indükleyicileri (örneğin efavirenz, rifampin, sarı kantaron otu) ile eş zamanlı olarak verilmesi atorvastatinin plazma konsantrasyonlarında değişen oranlarda azalmaya yol açabilir. Rifampinin ikili etkileşim mekanizmasına (CYP3A indüksiyonu ve hepatosite alım taşıyıcısı OATP1B1 inhibisyonu) bağlı olarak ripamfin uygulandıktan sonra atorvastatinin uygulamasının geciktirilmesinin atorvastatinin plazma konsantrasyonunda anlamlı azalmaya yol açması nedeniyle atorvastatinin rifampinle aynı zamanda verilmesi önerilir. Bununla birlikte rifampinin karaciğer hücrelerinde atorvastatin konsantrasyonlarına etkisi bilinmemektedir ve eğer eş zamanlı verilmeleri kaçınılmazsa etkililik açısında hastalar dikkatle takip edilmelidir.
Taşıyıcı inhibitörleri
Transport proteinlerinin inhibitörleri (örneğin sikrosporin, letermovir) atorvastatinin sistemik olarak maruz kalınan seviyelerini arttırabilir (bkz. Tablo 1). Karaciğer hücresine alım taşıyıcılarının inhibisyonunun karaciğer hücrelerinde atorvastatin konsantrasyonlarına etkisi bilinmemektedir. Eğer eş zamanlı verilmeleri kaçınılmazsa dozun azaltılması ve etkililik açısında hastaların dikkatle takibi önerilir (bkz. Tablo 1).
Letermovir ile birlikte siklosporin kullanan hastalarda atorvastatin kullanımı tavsiye edilmez (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).
Gemfibrozil / fibrik asit türevleri
Zaman zaman fibratların tek başına kullanımına rabdomiyoliz dahil kasla ilgili olaylar eşlik eder. Fibrik asit türevleri ile atorvastatin eş zamanlı kullanıldığında bu olaylarla ilgili risk artabilir. Eğer eş zamanlı verilmeleri kaçınılmazsa tedavi hedefine ulaşılabilecek en düşük atorvastatin dozu kullanılmalıdır ve hastalar gerektiği şekilde izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4).
Ezetimib
Ezetimibin tek başına kullanılması rabdomiyolizi içeren kas ile ilgili olaylarla bağlantılıdır. Bu nedenle atorvastatinin ezetimib ile birlikte kullanıldığında bu olayların görülme riski artabilir. Bu hastaların uygun klinik izlenmesi önerilir.
Kolestipol
Kolestipol DİVATOR ile eş zamanlı verildiğinde atorvastatinin ve aktif metabolitlerinin plazma konsantrasyonları daha düşük (atorvastatin konsantrasyon oranı 0,74) bulunmuştur. Bununla birlikte her iki ilacın tek başına verilmeleri ile karşılaştırıldığında kolestipol ve DİVATOR birlikte verildiğinde lipid üzerinde etkileri daha büyük olmuştur.
Fusidik asit
Fusidik asidin statinlerle eş zamanlı kullanımında rabdomiyoliz dahil miyopati riski artabilir. Etkileşimin mekanizması (farmakodinamik ve/veya farmakokinetik) henüz bilinmemektedir. Bu kombinasyonu alan hastalarda rabdomiyoliz (bazı ölümcül olaylar dahil) bildirimleri olmuştur.
Eğer sistemik fusidik asit tedavisi gerekliyse, fusidik asit tedavisi boyunca atorvastatin tedavisi kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).
Kolşisin
Her ne kadar atorvastatin ve kolşisin ile etkileşim çalışmaları yapılmamışsa da kolşisinle eş zamanlı verilen atorvastatin ile miyopati olguları bildirilmiştir ve atorvastatin kolşisin ile birlikte reçete edilirken dikkatli olunmalıdır.
Eş zamanlı verilen ilaçlar üzerinde atorvastatinin etkisi:
Digoksin
Birden fazla doz digoksin ve 10 mg atorvastatin eş zamanlı verildiğinde dengeli durum digoksin konsantrasyonları hafifçe artar. Digoksin alan hastalar gerektiği şekilde takip edilmelidir.
Oral kontraseptifler
DİVATORun bir oral kontraseptif ile eş zamanlı verilmesi noretindron ve etinil östradiolün plazma konsantrasyonlarında artışlar oluşturmuştur.
Varfarin
Varfarin tedavisi alan hastalarda yapılan bir klinik çalışmada günde 80 mg atorvastatin ile varfarinin eş zamanlı verilmesi dozların verildiği ilk 4 gün içinde protrombin zamanında
yaklaşık 1,7 saniyelik küçük bir azalmaya neden olmuş ve atorvastatin tedavisinin başlanmasından sonra 15 gün içinde normale dönmüştür. Her ne kadar yalnızca son derece nadir olarak antikoagülanlarla klinik olarak anlamlı etkileşimler bildirilmiş olsa da protrombin zamanında anlamlı bir değişiklik olmadığından emin olmak için kumarin antikoagülanlar kullanan hastalarda protrombin zamanı atorvastatin başlamadan önce ve tedavinin erken dönemlerinde yeterli sıklıkta ölçülmelidir. Dengelenmiş protrombin zamanı belgelendiğinde kumarin antikoagülanlar kullanan hastalarda genel olarak önerildiği şekilde protrombin zamanı takibi yapılabilir. Eğer atorvastatin dozu değiştirilirse ya da kesilirse aynı işlem tekrarlanmalıdır. Antikoagülan almayan hastalarda atorvastatin tedavisi kanamaya ya da protrombin zamanında değişikliklere neden olmaz.
İlaç etkileşimleri
Tablo 1: Eş zamanlı verilen ilaçların atrovastatinin farmakokinetiğine etkisi
Eş zamanlı verilen ilaç ve doz rejimi | Atorvastatin | ||
Doz (mg) | EAA oranı | Klinik Öneri | |
Glecaprevir günde bir kere 400 mg/Pibrentasvir günde bir kere 120 mg, 7 gün | 10 mg günde bir kere 7 gün boyunca | 8,3 | Glecaprevir veya pibrentasvir içeren ürünlerle birlikte uygulama kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). |
Tipranavir günde iki kere 500 mg / Ritonavir günde iki kere 200 mg, 8 gün (14.günden 21. güne) | 1. günde 40 mg 20. günde 10 mg | 9,4 | Atorvastatin ile eş zamanlı verilmesinin gerekmesi durumunda atorvastatinin günlük dozu 10 mg'ı aşmamalıdır. Bu hastaların klinik takibi önerilir. |
Telaprevir 750 mg 8 saatte bir, 10 gün | 20 mg, tek doz | 7,9 | |
Siklosporin 5,2 mg/kg/gün, sabit doz | 10 mg günde bir kere 4 gün boyunca | 8,7 | |
Lopinavir 400 mg günde iki kere / Ritonavir 100 mg günde iki kere, 14 gün | 20 mg günde bir kere 4 gün boyunca | 5,9 | Atorvastatin ile eş zamanlı verilmesinin gerekmesi durumunda, daha düşük atorvastatin idame dozları önerilir. 20 mg'ı aşan atorvastatin dozlarında bu hastaların klinik takibi önerilir |
Klaritromisin 500 mg günde iki kere, 9 gün | 80 mg günde bir kere 8 gün boyunca | 4,5 | |
Sakinavir 400 mg günde iki kere / Ritonavir 100 mg (5- 7 günden itibaren günde iki kere 300 mg. 8. günde, günde iki kere 400 miligrama çıkartılır), 4.-18. günler arasında, atorvastatin dozundan 30 dakika sonra | 40 mg günde bir kere 4 gün boyunca | 3,9 | Atorvastatin ile eş zamanlı verilmesinin gerekmesi durumunda, daha düşük atorvastatin idame dozları önerilir. 40 mg'ı aşan atorvastatin dozlarında bu hastaların klinik takibi önerilir |
Darunavir 300 mg günde iki kere / Ritonavir günde iki kere 100 mg, 9 gün | 10 mg günde bir kere 4 gün boyunca | 3,4 | |
Itrakonazol günde bir kez 200 mg, 4 gün | 40 mg tek doz | 3,3 | |
Fosamprenavir 700 mg günde iki kere / Ritonavir günde iki kere 100 mg, 14 gün | 10 mg günde bir kere 4 gün boyunca | 2,5 | |
Fosamprenavir günde iki kere 1.400 mg, 14 gün | 10 mg günde bir kere 4 gün için | 2,3 | |
Elbasvir günde bir kez 50 mg/ Grazoprevir günde bir kez 200 mg, 13 gün |
10 mg tek doz |
1,95 | Atorvastatin dozu, elbasvir veya grazoprevir içeren ürünlerle birlikte uygulama sırasında günlük 20 mg'lık dozu geçmemelidir. |
Letermovir 480 mg günde bir kez, 10 gün | 20 mg tek doz | 3,29 | Atorvastatin dozu, letermovir içeren ürünlerle birlikte uygulama sırasında günlük 20 mg'lık dozu geçmemelidir. |
Nelfinavir günde iki kere 1.250 mg, 14 gün | 10 mg günde bir kere 28 gün boyunca | 1,74 | Özel öneri yoktur. |
Greyfurt suyu, günde bir kez 240 ml* | 40 mg, tek doz | 1,37 | Eş zamanlı olarak büyük miktarlarda greyfurt suyu ve atorvastatin alınması önerilmez |
Diltiazem günde bir kez 240 mg, 28 gün | 40 mg, tek doz | 1,51 | Diltiazem başlanmasından ya da doz ayarlamasından sonra bu hastaların gerektiği şekilde takibi önerilir. |
Eritromisin günde dört kere 500 mg, 7 gün | 10 mg, tek doz | 1,33 | Daha düşük maksimum doz ve bu hastaların klinik takibi önerilir. |
Amlodipin 10 mg, tek doz | 80 mg, tek doz | 1,18 | Özel öneri yoktur. |
Simetidine günde 4 kere 300 mg, 2 hafta | 10 mg günde bir kere 2 hafta boyunca | 1,00 | Özel öneri yoktur |
Kolestipol günde iki kere 10 g, 24 hafta | 40 mg günde bir kere 8 hafta boyunca | 0,74** | Özel öneri yoktur |
Magnezyum ve aluminyum hidroksit antasid süspansiyonu, günde 4 kere 30 ml, 17 gün | 10 mg günde bir kere 15 gün boyunca | 0,66 | Özel öneri yoktur. |
Efavirenz günde bir kere 600 mg, 14 gün | 10 mg 3 gün boyunca | 0,59 | Özel öneri yoktur. |
Rifampin günde bir kere 600 mg, 7 gün (birlikte verilir) | 40 mg, tek doz | 1,12 | Eğer eş zamanlı uygulama kaçınılmazsa klinik takip ile birlikte atorvastatin ile rifampinin aynı zamanda verilmesi önerilir. |
Rifampin günde bir kere 600 mg, 5 gün (dozlar ayrı ayrı verilir) | 40 mg, tek doz | 0,20 | |
Gemfibrozil günde iki kere 600 mg, 7 gün | 40 mg, tek doz | 1,35 | Daha düşük başlama dozu ve bu hastaların klinik takibi önerilir |
Fenofibrat günde bir kere 160 mg, 7 gün | 40 mg, tek doz | 1,03 | Daha düşük başlama dozu ve bu hastaların klinik takibi önerilir. |
Boseprevir günde üç kez 800 mg, 7 gün | 40 mg, tek doz | 2,3 | Daha düşük başlama dozu ve bu hastaların klinik takibi önerilir. Boseprevir ile eş zamanlı olarak verildiği sürece günlük doz 20 mg'ı geçmemelidir. |
Tedavilerin oranını temsil eder (eş zamanlı verilen ilaç artı atorvastatin ile tek başına atorvastatin karşılaştırması).
CYP3A4'ü baskılayan bir ya da daha fazla bileşen içerir ve CYP3A4 ile metabolize edilen ilaçların plazma konsantrasyonlarını arttırabilir. CYP3A 240 ml hacminde bir bardak greyfurt suyu içilmesi de aktif ortohidroksi metabolit için Eğri Altındaki Alan'ın (EAA) %20,4 azalmasına neden olur. Büyük
miktarlarda greyfurt suyu (5 gün boyunca günde 1,2 litre) atorvastatin EAA'da 2,5 kat artışa ve aktif (atorvastatin ve metabolitler) HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde 1,3 kat artışa neden olur.
** Oran dozdan 8-16 saat sonrası alınan tek bir örneğe dayanır.
Tablo 2: Eş zamanlı verilen ilaçların farmakokinetiğine atorvastatinin etkisi
Atorvastatin ve doz rejimi | Eş zamanlı verilen ilaçlar | ||
İlaç/Doz (mg) | EAA oranı | Klinik Öneri | |
80 mg günde bir kere 10 gün boyunca | Digoksin 0,25 mg günde bir kere, 20 gün | 1,15 | Digoksin alan hastalar gerektiği şekilde takip edilmelidir |
40 günde bir kere 22 gün boyunca | Oral kontraseptif, günde bir kere, 2 ay - noretindron 1 mg -etinil estradiol 35 µg |
1,28 1,19 | Özel öneri yok |
80 mg günde bir kere 15 gün boyunca | * Fenazon, 600 mg tek doz | 1,03 | Özel öneri yok |
10 mg, tek doz | Tipranavir günde iki kere 500 mg /ritonavir günde iki kere 200 mg, 7 gün | 1,08 | Özel öneri yok |
10 mg, günde bir kere 4 gün boyunca | Fosamprenavir günde iki kere 1.400 mg, 14 gün | 0,73 | Özel öneri yok |
10 mg günde bir kere 4 gün boyunca | Fosamprenavir 700 mg BID/ritonavir günde iki kere 100 mg, 14 gün | 0,99 | Özel öneri yok |
Tedavilerin oranını temsil eder (eş zamanlı verilen ilaç artı atorvastatin ile tek başına atorvastatin
karşılaştırması).
Gebelik kategorisi: X
Atorvastatin gebelikte kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). DİVATOR' un gebe kadınlarda güvenliliği kanıtlanmamıştır. Gebe kadınlarda atorvastatin ile kontrollü klinik çalışma yapılmamıştır. HMG-KoA redüktaz inhibitörlerine intrauterin maruziyetin ardından nadir olarak konjenital anormallikler bildirilmiştir. Hayvan çalışmalarında üreme toksisitesi gösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.3).
Gebenin atorvastatin ile tedavisi, kolesterol biyosentezinin bir prekürsörü olan fetal mevalonat düzeylerini düşürebilir. Ateroskleroz kronik bir süreçtir ve lipid düşürücü ilaçların gebelik süresince kesilmesi, primer hiperkolesteroleminin uzun dönem sonuçları üzerinde ancak küçük bir etki gösterecektir.
Bu nedenlerden ötürü DİVATOR, gebe kadınlarda, gebe kalmaya çalışan veya gebelik şüphesi bulunan kadınlarda kullanılmamalıdır. DİVATOR ile tedavi, gebelik süresince veya kadının gebe olmadığı tespit edilinceye kadar durdurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.3).
Atorvastatin laktasyon döneminde kontrendikedir. Bu ilacın insan sütü ile itrah edilip edilmediği bilinmemektedir. Emzirilen bebeklerdeki advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle, atorvastatin kullanan kadınlar emzirmemelidirler (Bkz. Bölüm 4.3).
Atorvastatinin, hayvan çalışmalarında erkek veya dişi üremesi üzerinde herhangi bir etkisi olmamıştır (bkz. Bölüm 5.3).
DİVATOR'un araç ve makina kullanma yeteneği üzerine etkisi ihmal edilebilir düzeydedir.
16.066 hastanın ortalama 53 hafta tedavi edildiği plasebo kontrollü (8.755 atorvastatin ve 7.311 plasebo) klinik çalışma veri tabanında advers olay nedeniyle tedaviyi bırakma oranları atorvastatin grubunda %5.2, plasebo grubunda ise % 4 olmuştur. Klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimden gelen verilere dayanarak; aşağıdaki tablo DİVATOR için yan etki profilini göstermektedir.
Tahmini yan etki sıklıkları şu sıklıklara göre sıralanmıştır:
Çok yaygın (≥1/10); yaygın (a‰¥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (a‰¥1/1.000 ila < 1/100); seyrek (a‰¥1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek ( ≤1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
Yaygın: Nazofaranjit
Seyrek : Trombositopeni
Yaygın: : Alerjik reaksiyonlar Çok seyrek : Anafilaksi
Yaygın : Hiperglisemi
Yaygın olmayan : Hipoglisemi, kilo artışı, anoreksi
Yaygın olmayan : Kabus görme, uykusuzluk
Yaygın : Baş ağrısı
Yaygın olmayan : Sersemlik, parestezi, hipoestezi, tat alma bozuklukları, amnezi Seyrek : Periferal nöropati
Yaygın olmayan : Bulanık görme Seyrek : Görme bozukluğu Kulak ve iç kulak hastalıkları:
Yaygın olmayan : Kulak çınlaması Çok seyrek : İşitme kaybı
Yaygın : Faringolaringeal ağrı, epistaksis
Yaygın : Konstipasyon, gaza bağlı şişkinlik, dispepsi, mide bulantısı, diyare
Yaygın olmayan : Kusma, abdominal ağrı (üst ve alt), geğirme, pankreatit
Yaygın olmayan :Hepatit Seyrek :Kolestaz
Çok seyrek :Karaciğer yetmezliği
Yaygın olmayan : Ürtiker, deri döküntüsü, kaşıntı, alopesi
Seyrek : Anjiyonörotik ödem, büllü döküntüler (eritema multiforme, Stevens Johnson Sendromu ve toksik epidermal nekroliz dahil)
Yaygın : Miyalji, artralji, ekstremitelerde ağrı, kas spazmları, eklem şişmesi, sırt ağrısı
Yaygın olmayan : Boyun ağrısı, kas güçsüzlüğü
Seyrek : Miyopati, miyozit, rabdomiyoliz, kas rüptürü, rüptürün de bazen rüptür ile seyreden tendonopati eşlik ettiği tendinopati
Çok Seyrek : Lupus benzeri sendrom
Bilinmiyor : İmmün aracılı nekrotizan miyopati (bkz. Bölüm 4.4)
Çok seyrek : Jinekomasti
Yaygın olmayan : Halsizlik, asteni, göğüs ağrısı, periferal ödem, yorgunluk, ateş
Yaygın : Anormal karaciğer fonksiyon testleri, artmış kan kreatin kinaz değerleri
Yaygın olmayan : İdrarda beyaz kan hücreleri pozitifliği
Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile olduğu gibi, DİVATOR alan hastalarda artmış serum transaminaz değerleri rapor edilmiştir. Bu değişiklikler genellikle hafif ve geçici olmuştur ve tedaviye müdahale edilmesini gerektirmemiştir. DİVATOR alan hastaların % 0.8' inde serum transaminazlarında klinik olarak önemli artışlar (normal üst limitin 3 katından fazla) gözlenmiştir. Bu artışlar doz ile ilişkilidir ve tüm hastalarda geri dönüşümlü olduğu görülmüştür.
Normal üst limitin üç katından fazla artmış serum kreatin kinaz seviyeleri; klinik çalışmalarda diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile gözlenenlere benzer şekilde DİVATOR alan hastaların % 2.5' unda görülmüştür. Normal üst limitin 10 katından fazla değerler DİVATOR ile tedavi edilen hastaların % 0.4' ünde görülmüştür (bkz. bölüm 4.4).
Pediyatrik popülasyon:
10-17 yaş arası atorvastatin ile tedavi edilen pediyatrik hastaların yan etki profili, plasebo ile tedavi edilen hastalara genel olarak benzemektedir. İki grup hastada da görülen en yaygın yan etkiler (nedensellik değerlendirilmesine bakılmaksızın) enfeksiyonlardır. Kapsamlı olgunlaşma ve gelişmenin, Tanner evrelerinin değerlendirildiği; boy ile kilonun ölçüldüğü 3 yıllık çalışmanın verilerine göre büyüme ve cinsel olgunlaşma üzerinde anlamlı klinik etkisinin olmadığı görülmüştür. Atorvastatinin pediyatrik hastalarda güvenlilik ve tolerabilite profili erişkin hastalardakine benzerdir.
Klinik güvenlilik veritabanı atorvastatin alan 520 pediyatrik hasta için güvenlilik verisi içermektedir. Bu hastalardan 7'si 6 yaşından küçük, 121'i 6-9 yaş arasında, 392'si 10- 17 yaş arasındaydı. Mevcut verilere göre çocuklarda görülen yan etkilerin sıklığı, tipi ve şiddeti erişkin hastalarda görülenler ile benzerdir.
Aşağıdaki advers olaylar bazı statinler ile bildirilmiştir:
Uyku bozukluğu, uykusuzluk ve kabus görme dahil.
DİVATOR'un doz aşımı için spesifik tedavi bulunmamaktadır. Doz aşımının oluşması halinde, hasta semptomatik olarak tedavi edilmeli ve gereken destekleyici tedbirler alınmalıdır. Karaciğer fonksiyon testleri ve KK seviyeleri izlenmelidir. Plazma proteinlerine fazlaca ilaç bağlanmasına bağlı olarak hemodiyalizin atorvastatin klerensini anlamlı olarak arttırması beklenmez.