5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Non-steroid anti-inflamatuvar/analjezik ilaçlar ATC Kodu: M02AA06

Etofenamat, analjezik ve antipiretik özellikleri olan non-steroidal anti-inflamatuvar bir ilaçtır. Çeşitli hayvan deneyleri ile kanıtlanmış ve insanlar üzerinde yapılmış çeşitli çalışmalar ile gösterilen belirgin anti-inflamatuvar etkisi, birçok farklı etkilerine dayalıdır. Etofenamat inflamasyon prosesinin çeşitli noktalarına etki eder: Prostaglandin sentezinin inhibisyonu yanında, histamin salımının inhibisyonu, bradikinin ve serotonin üzerine antagonistik etki, kompleman aktivitesinin inhibisyonu ve hyalüronidaz salımının inhibisyonu gösterilmiştir.

Membran stabilize edici özellikleri proteolitik enzimlerin salınmasını engeller. Bunun sonucunda eksüdatif ve proliferatif inflamasyon olaylarını engeller; anafilaktik ve yabancı- cisim reaksiyonlarını azaltır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

DOLİNE İ.M.'in yağlı formülasyonundan etofenamatın salıverilmesi yavaş bir hızda olur, böylece benzer maddelerin suda çözünebilen enjektabl formlarından daha uzun bir etki süresi gösterir.

DOLİNE İ.M. enjeksiyonundan etofenamatın yaşlılarda ve gençlerdeki plazma eğrileri birbirine benzerdir.

İntramusküler olarak enjekte edilen etofenamatın (DOLİNE İ.M.) rölatif biyoyararlanımı, oral olarak uygulanan flufenamik asitle (tabletleri) karşılaştırıldığında %91'dir.

Etofenamatın maksimum plazma düzeylerine (Cmax = 0.633 µmol/L + 0.232 µmol/L) DOLİNE İ.M.'in uygulanmasından ortalama 5.67 saat (5.67±2.66 saat) sonra ulaşılmaktadır. Eğri altı alan 8.95 ± 3.51 µmol* saat/L'dir.

Dağılım:

Plazma proteinlere % 98-99 oranında bağlanmaktadır.

Biyotransformasyon:

Etofenamat karaciğerde hidroksilasyon, eter ve ester ayrılmaları ile metabolize olmaktadır. Enterohepatik dolaşıma katılabilir.

Eliminasyon:

Etofenamat, çeşitli metabolitleri (hidroksilasyonlar eter, ester ayrışması gibi) ve bunların konjugatları şeklinde, başlıca safra ve feçesle ve %35 oranında da böbrekler yolu ile atılmaktadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Subkronik ve kronik toksisite:

Subkronik toksisite, çeşitli hayvan türlerinde araştırılmıştır. Oral uygulama ile bir yıllık çalışmalar sıçanlarda (7, 27, 100 mg/kg/gün) ve primatlarda (7, 26, 100 mg/kg/gün) gerçekleştirilmiştir. Vücut ağırlığı başına 100 mg/kg verilen sıçanlarda gastrointestinal kanama ve ülserleri takiben peritonit gelişmiştir ve mortalite artmıştır.

Yüksek doz, primatlarda vücut ağırlığında, timus bezi ağırlığında ve hemoglobinde azalmaya yol açmıştır.

Mutajenik ve tümörijenik potansiyel:

İn vitro ve in vivo gen ve kromozom mutasyonu indüksiyonu araştırmaları, negatif sonuçlar vermiştir. Mutajenik olma olasılığı yeterli güvenilirlikle hariç bırakılmıştır.

Sıçanlara ve farelere oral uygulamayı içeren uzun-dönem çalışmalar, etofenamata ait herhangi bir tümörijenik potansiyel kanıtı sağlamamıştır.

Üreme toksisitesi:

Etofenamat, plasental bariyeri geçmektedir. Hayvan çalışmalarında, embriyotoksik doz, maternal toksik dozdan daha düşüktü. Sıçanlarda, oral uygulanan 21 mg/kg/gün dozunda, böbrek pelvisinde genişleme insidansında artma ve anneleri tedavi görmüş olan yavrularda oral olarak 7 mg/kg/gün doz ile 14 kaburga çifti insidansında artma olmuştur. Etofenamat anne sütü ile flufenamik asit olarak atılır.