DORIBAX 500 mg IV inf.çöz. için toz içeren 10 flakon Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Karbapenemler ATC kodu: J01D H04

Doripenem, yapısal olarak diğer beta-laktam antibiyotikler ile ilişkili, sentetik, geniş-spektrumlu bir karbapenem grubu antibiyotiktir. Doripenem aerobik ve anaerobik gram-pozitif ve gram-negatif bakterilere karşı güçlü bir in vitro antibakteriyel aktivite göstermiştir. P. aeruginosa’ya karşı, imipenem ya da meropeneme kıyasla, genellikle 2 ile 4 kat daha güçlüdür.

Etki mekanizmas
ı:

Doripenem, karbapenem grubu bir beta-laktam antibiyotiktir. Doripenem bakterisid aktivitesini bakteriyel hücre duvarının biyosentezini inhibe ederek gösterir. Doripenem çok sayıda esansiyel penisilin-bağlayıcı proteini (PBP) inaktive eder; bu inhibisyon, hücre duvarı sentezinin engellenmesi ve bunu izleyen hücre ölümüyle sonuçlanır. S. aureus için en yüksek afiniteyi PBP 1, 2, ve 4’e karşı gösterir. E. coli ve P. aeruginosa’da doripenem, hücre şeklinin sürdürülmesinde rol alan PBP 2’ye sıkı bir şekilde bağlanır; aynı zamanda PBP 3 ve 4’e de bağlanmaktadır.

Doripenem ile yürütülen in vitro sinerji testlerinde, doripenemin diğer antibiyotikleri antagonize etme ya da bunlar tarafından antagonize edilme potansiyelinin küçük olduğu görülmüştür. P. aeruginosa için amikasin ve levofloksasin ile, Gram-pozitifler için ise daptomisin, linezolid, levofloksasin, ve vankomisin ile aditif aktivite ya da zayıf sinerji görülmüştür.

Direnç mekanizmalar
ı

Doripenemi etkileyen bakteriyel direnç mekanizmaları arasında, karbapenem-hidrolize edici enzimler tarafından ilaç inaktivasyonu, mutant ya da edinilmiş PBP’ler, dış membran permeabilitesinde azalma ve etkin bir dış akış pompası bulunmaktadır. Doripenem, göreceli olarak ender karşılaşılan karbapenem hidrolize edici beta-laktamazlar dışında, gram-pozitif ve gram-negatif bakteriler tarafından üretilen penisilinazlar ve

sefalosporinazlar dahil, beta-laktamazların çoğu tarafından hidrolize karşı dayanıklıdır. Dirençli P. aeruginosa suşları için in vitro seleksiyon, MIC’in (Minimum İnhibitör Konsantrasyon) dört katı bir konsantrasyonda doripeneme maruz bırakılan şekiz suşun yedisinde, < 2x10-9 sıklığında ortaya çıkmıştır; bu değer ertapenem, imipenem, meropenem, karbenisilin, seftazidim, siprofloksasin ve tobramisin için bulunan değerlerden daha düşük bir sıklıktaydı. Çapraz-direnç oluşabilmekle birlikte, diğer karbapenemlere dirençli olan bazı suşlar, doripeneme duyarlı olabilir.

Duyarl
ı
l
ı
k testleri

Standardize yöntemler kullanılarak duyarlılık testleri yapılmalı ve bakteriyel duyarlılığın değerlendirilmesinde aşağıda Tablo 2’de verilen direnç sınırları kullanılmalıdır:

Tablo 2: Doripenem için Duyarlılık Yorum Kriterleri

	Minimum İnhibitör Konsantrasyonlar (^.g/ml)			Disk Difüzyon (zon çapları; mm)
Patojen	S	I	R	S	I	R
Enterobacteriaceae	< 4	8	>16	>18	15-17	<14
Acinetobacter türleri	< 4	8	>16	>18	15-17	<14
P. aeruginosa	< 4	8	>16	>19	17-18	<16
Haemophilus türleri	< 4a,d	—	—	>16	---	—
Staphylococcus türleri	< 4	8	>16	>14	11-13	<10
Streptococcus pneumoniae	< 1ab	—	—	>24	---	—
Streptococcus pneumoniae dışında Streptococcus türleri	< 1ab			>24
Enterococcus türleri	< 4	8	>16	>15	12-14	<11
Anaeroblar	< 4	8	>16	GD	GD	GD

a Günümüzde dirençli izolatların bulunmayışı, "Duyarlı" dışında başka bir sonucun tanımlanmasını dışlamaktadır. Eğer suşlar ile duyarlının dışında başka bir MIC ya da disk difüzyon sonucu alınırsa, bunlar ileri inceleme amacıyla bir referans laboratuara gönderilmelidir.

b Bu yorum standardı sadece, %2-5 lize edilmiş at kanı ile birlikte katyon uyarlanmış Mueller-Hinton buyyonu kullanılan ve direkt koloni suspansiyonuyla inoküle edilerek çevre havasında, 35 oC’de 20-24 saat inkübe edilen buyyon mikrodilüsyon duyarlılık testleri için geçerlidir.

c Agar dilüsyonu d Belirlenecek GD Geçerli değil

Doktorlara, eğer var ise, lokal MIC direnç sınırı değerlerine başvurmaları gerektiği önerilmektedir.

Seçilmiş türler için, edinilmiş direncin prevalansı coğrafi olarak ve zaman ile değişiklik gösterebilir; ve, özellikle şiddetli enfeksiyonlar tedavi edilirken, direnç konusundaki lokal bilgilerden yararlanılması istenilen bir durumdur. Lokal direnç prevalansının, ajanın en azından bazı enfeksiyon tiplerinde kullanımını kuşkulu hale getirebileceği düzeyde olduğu durumlarda, gerektiği şekilde bir uzman tavsiyesi alınmalıdır.

Mikrobiyolojik duyarl
ı
l
ı
k

Doripenemin aşağıdaki mikroorganizmaların çoğu suşlarına karşı, hem in vitro hem de klinik enfeksiyonlarda etkili olduğu gösterilmiştir.

Gram pozitif aeroblar

Enterococcus faecalis

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus intermedius

Streptococcus constellatus

Staphylococcus aureus (metisiline duyarlı suşlar)

Gram negatif aeroblar

Acinetobacter baumannii Enterobacter cloacae

Escherichia coli (levofloksasine dirençli suşlar dahil)

Klebsiella pneumoniae

Haemophilus influenzae

Proteus mirabilis

Pseudomanas aeruginosa

Anaeroblar

Bacteroides fragilis Bacteroides thetaiotaomicron Bacteroides caccae Bacteroides uniformis Bacteroides vulgatus Peptostreptococcus micros

Diğer bakteriler

Aşağıdaki mikroorganizmaların en az %90’ı, doripenem için duyarlılık/direnç sınırına eşit ya da daha küçük bir in vitro MIC değerine sahiptir. Ancak doripenemin bu mikroorganizmalara bağlı klinik enfeksiyonların tedavisindeki etkinliği belirlenmemiştir.

Gram pozitif aeroblar

Enterococcus avium

Staphylococcus epidermidis (sadece metisiline duyarlı suşlar) Staphylococcus haemolyticus (sadece metisiline duyarlı suşlar) Staphylococcus saprophyticus

Streptococcus agalactiae (makrolidlere dirençli suşlar dahil) Streptococcus pneumoniae (penisiline ya da seftriaksona dirençli suşlar) Streptococcus pyogenes

Viridans grubu streptokoklar (penisilin-intermediate ve penisiline dirençli suşlar) Not: Metisilin/oksasiline dirençli olan stafilokoklar, doripeneme karşı dirençli olarak kabul edilmelidir.

Gram negatif aeroblar

Acinetobacter calcoaceticus Aeromonas hidrophila Citrobacter diversus

Citrobacter freundii (seftazidime dirençli suşlar dahil) Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae (seftazidime dirençli suşlar) Escherichia coli (ESBL üreten suşlar)

Haemophilus influenzae (beta-laktamaz üreten suşlar ya da ampisiline dirençli

suşlar, beta-laktamaz üretmeyen suşlar [BNAR])

Klebsiellapneumoniae (ESBL üreten suşlar)

Klebsiella oxytoca

Morganella morganii

Proteus mirabilis (ESBL üreten suşlar)

Proteus vulgaris

Providencia rettgeri

Providencia stuartii

Pseudomonas aeruginosa (seftazidime dirençli suşlar) Salmonella türleri

Serratia marcescens (seftazidime dirençli suşlar dahil) Shigella türleri

Anaeroblar

Bacteroides ovatus Bilophora wadsworthia Clostridium türleri Peptostreptococcus magnus Porphyromonas türleri Prevotella türleri Suterella wadsworthia

Edinilmiş direncin sorun olabileceği türler:

Burkholderia cepacia

Doğal olarak dirençli organizmalar: Gram pozitif aeroblar:

Metisiline-dirençli stafilokoklar Enterococcus faecium

Gram negatif aeroblar:

Stenotrophomonas maltophila

Klinik etkinlik

Ventilatör ilişkili pnömoni dahil nozokomiyal pnömoni

Nozokomiyal pnömonisi olan toplam 969 hasta, 2 faz 3 çalışmada randomize edilerek tedavi edilmiştir.

Çalışmalardan birinde, ventilasyonun ilk 5 günü içinde başlayan ventilatör ilişkili pnömoni (n=55) dahil, klinik ve radyolojik olarak belgelendirilmiş nozokomiyal pnömonisi olan 444 erişkin, doripenem (8 saatte bir 1 saat süreyle uygulanan 500 mg) ile piperasilin/tazobaktamın (6 saatte bir 4.5 g) karşılaştırıldığı, uluslararası, çok merkezli, randomize, açık etiketli bir çalışmada randomize ve tedavi edildi. Her iki rejimde de minimum 3 günlük IV tedaviden sonra oral levofloksasine (günde bir kez 750 mg) geçebilme seçeneğine izin verilmekteydi ve toplam IV-oral tedavi süresi 7-14 gündü. Bütünüyle, klinik olarak değerlendirilebilir durumdaki hastaların %81’inde yardımcı anti-psödomonanal tedavi başlatıldı.

İkinci bir çalışmada, klinik ve radyolojik olarak belgelendirilmiş ventilatör ilişkili pnömonisi (klinik olarak değerlendirilebilir hastaların %61’inde geç başlangıçlı VİP [5 gün veya daha uzun süreyle mekanik ventilasyon] bulunuyordu) olan 525 erişkin, doripenem (8 saatte bir 4 saat süreyle uygulanan 500 mg) ile imipenem/silastatinin (6 ya da 8 saatte bir 500 mg ile 1 g) karşılaştırıldığı, uluslararası, çok merkezli, randomize, açık etiketli bir çalışmada randomize ve tedavi edildi. Bütünüyle, klinik olarak değerlendirilebilir durumdaki hastaların %22’sinde yardımcı anti-psödomonal tedavi başlatıldı.

Klinik olarak değerlendirilebilir (KOD) ve klinik olarak modifiye tedavi amaçlı analiz (kMITT) hastalarında (tedavi tamamlandıktan 6 ile 20 gün sonraki kür testi vizitinde [KTV] pnömoni için minimal tanımlamayı karşılayan hastalar) doripenem, klinik kür oranları yönüyle piperasilin/tazobaktam ve imipenem/silastatinden daha düşük etkinlik göstermemiştir.

Her iki araştırmada kür testi vizitindeki klinik kür oranları aşağıda Tablo 3’te verilmektedir.

Mikrobiyolojik olarak değerlendirilebilir nitelikteki hastalarda kür testi vizitinde, patojene göre mikrobiyolojik kür oranları, Tablo 4’te gösterilmektedir. Ventilatör ilişkili pnömoni çalışmasında, P. Aeruginosa enfeksiyonlu hastalar arasında, DORIBAX ile tedavi edilenlerdeki klinik kür oranı %65 (13/20) iken, imipenem tedavisindeki hastalarda %36 (5/14) oldu.

Tablo 3:
i
ki Ara
ş
tırmada Nozokomiyal Pnömonili Hastalarda Klinik Kür Oranları

	Ara ş tırma 1: Ventile edilmeyen hastaları ve erken başlangıçlı (<5 gün) ventilatör ilişkili pnömonisi olanları kapsıyor		Ara ş tırma 2: Belgelendirilmiş tüm ventilatör ilişkili pnömoni hastaları
Analiz Popülasyonu	DORIBAXa n/N(%)e	Piperasilin/ Tazobaktamb n/N(%)e	DORIBAXc n/N(%)e	İ mipenem/ Silastatind n/N(%)e
KODf	109/134 (81.3)	95/119 (79.8)	86/126 (68.3)	79/122 (64.8)
kMITT8	148/213 (69.5)	134/209 (64.1)	144/244 (59.0)	144/249 (57.8)
MODh	69/84 (82.1)	65/83 (78.3)	80/116 (69.0)	71/110 (64.5)

a 8 saatte bir 1 saat süreyle 500 mg

b 6 saatte bir 4.5 g

c 8 saatte bir 4 saat süreyle 500 mg d 6 ile 8 saatte bir 500 mg ile 1 g

e n = Tanımlanmış popülasyonda kür sağlanan hasta sayısı; N = Tanımlanmış popülasyonda değerlendirilebilir hasta sayısı

f KOD = Klinik olarak değerlendirilebilir hastalar

g kMITT = Klinik olarak modifiye tedavi amaçlı analiz hastaları h MOD = Mikrobiyolojik olarak değerlendirilebilir hastalar

Tablo 4: Mikrobiyolojik Olarak De
ğ
erlendirilebilir Durumdaki Nozokomiyal Pnömonili Hastalarda Enfekte Edici Patojene Göre Mikrobiyolojik Kür Oranları

	Ara ş tırma 1: Ventile edilmeyen hastaları ve erken başlangıçlı (<5 gün) ventilatör ilişkili pnömonisi olanları kapsıyor		Ara ş tırma 2: Belgelendirilmiş tüm ventilatör ilişkili pnömoni hastaları		Ara ş tırma 1 ve Ara ş tırma 2: Kombine
Patojen	DORIBAXa	Piperasilin/ Tazobaktam b	DORIBAXa	İ mipenem/ Silastatinc	DORIBAXa
	n/Nd	n/Nd	n/Nd	n/Nd	n/Nd	%
Gram Pozitif Aeroblar
Staphylococcus aureus (metisiline duyarlı)	14/17	15/15	15/20	17/23	29/37	78.4
Streptococcus pneumoniae	6/7	5/6	8/9	7/7	14/16	87.5
Gram Negatif Aeroblar
Acinetobacter baumannii	4/6	1/3	7/7	6/7	1 1 /1 3	84.6
Enterobacter cloacae	1 1 /1 1	5/6	12/16	7/10	23/27	85.2
Escherichia coli	7/9	7/8	9/12	10/17	16/21	76.2
Klebsiella pneumoniae	1 1 /1 4	7/11	12/15	6/10	23/29	79.3
Haemophilus influenzae	8/8	8/10	25/32	30/37	33/40	82.5
Pseudomonas aeruginosa	1 5/1 8	12/17	13/20	5/14	28/38	73.7

a 8 saatte bir 500 mg b 6 saatte bir 4.5 g

c 6 saatte bir 500 mg ya da 8 saatte bir 1 g

n = Kür sağlanmış olarak değerlendirilen patojenlerin sayısı / N = Başlangıçtaki özgün izolatların sayısı

Komplike intra-abdominal enfeksiyonlar

DORIBAX’ın (8 saatte bir 1 saat süreyle uygulanan 500 mg) meropenem (8 saatte bir 3-5 dakika süreyle uygulanan 1 g) ile karşılaştırıldığı birbirinin aynısı, çok uluslu, çok merkezli, çift-kör 2 çalışmada komplike intra-abdominal enfeksiyonları olan toplam 946 erişkin randomize edilerek çalışma ilacını aldı. Her iki rejimde de minimum 3 günlük IV tedaviden sonra oral amoksisilin/klavulanata (günde iki kez 875 mg/125 mg) geçebilme seçeneğine izin verilmekteydi ve toplam IV-oral tedavi süresi 5-14 gündü. Komplike apendisiti olan hastalar, ya da bağırsak perforasyonu, kolesistit, intra-abdominal apse veya solid organ apsesi ve generalize peritonit gibi başka komplike intra-abdominal enfeksiyonu olan hastalar bu çalışmalara kaydedildi.

Mikrobiyolojik olarak değerlendirilebilir (MOD) hastalarda (başlangıç döneminde duyarlı patojenler izole edilen ve tedavi tamamlandıktan 21 ile 60 gün sonraki kür testi vizitinde [KTV] majör protokol sapması bulunmayan hastalar) DORIBAX klinik kür oranları yönüyle meropenemden daha düşük etkinlik göstermemiştir.

DORIBAX aynı zamanda mikrobiyolojik modifiye tedavi amaçlı analiz (mMITT) hastalarında da (duyarlılıktan bağımsız olarak, başlangıç döneminde patojen izole edilen hastalar) meropenemden daha düşük etkinlik göstermemiştir. Kür testi vizitinde klinik kür oranları, Tablo 5’te hasta popülasyonlarına göre gösterilmektedir. MOD hastalarda, kür testi vizitinde patojene göre mikrobiyolojik kür oranları Tablo 6’da verilmektedir.

Tablo 5: Komplike
İ
ntra-Abdominal Enfeksiyonları Olan Eri
ş
kin Hastalarda Yürütülen
İ
ki Faz 3 Ara
ş
tırmada Kombine Klinik Kür Oranları

	DORIBAXa	Meropenemb
Analiz Popülasyonu	n/N(%)c	n/N(%)c
MODd	275/325 (84.6)	260/309 (84.1)
mMITTe	301/395 (76.2)	290/375 (77.3)
KODf	324/380 (85.3)	326/378 (86.2)

8 saatte bir 1 saat süreyle uygulanan 500 mg

a

b 8 saatte bir 3-5 dakika süreyle uygulanan 1 g

c n = Tanımlanmış popülasyonda kür sağlanan hasta sayısı; N = Tanımlanmış popülasyonda değerlendirilebilir hasta sayısı

d MOD = Mikrobiyolojik olarak değerlendirilebilir hastalar e mMITT = Mikrobiyolojik modifiye tedavi amaçlı analiz hastaları f KOD = Klinik olarak değerlendirilebilir hastalar

Tablo 6: Mikrobiyolojik Olarak De
ğ
erlendirilebilir Durumdaki Komplike
İ
ntra-Abdominal Enfeksiyonlu Hastalarda Enfekte Edici Patojene Göre Mikrobiyolojik Kür Oranları

Patojen	DORIBAX			Meropenem
	Na	nb	%	Na	nb	%
Gram Pozitif Aeroblar
Viridans grubu streptokoklar	109	93	85.3	90	71	78.9
Streptococcus constellatus	10	9	90.0	7	5	71.4
Streptococcus intermedius	36	30	83.3	29	21	72.4
Enterococcus faecalis	20	16	80.0	17	13	76.5
Gram Pozitif Aneroblar
Peptostreptococcus micros	13	11	84.6	14	11	78.6
Gram Negatif Aeroblar
Enterobacteriaceae	315	271	86.0	274	234	85.4
Escherichia coli	216	189	87.5	199	168	84.4
Klebsiella pneumoniae	32	25	78.1	20	19	95.0
Fermentasyon yapmayanlar	51	44	86.3	39	28	71.8
Pseudomanas aeruginosa	40	34	85.0	32	24	75.0
Gram Negatif Aneroblar
Bacteroides fragilis grubu	173	152	87.9	181	152	84.0
Bacteroides caccae	25	23	92.0	19	18	94.7
Bacteroides fragilis	67	56	83.6	68	54	79.4
Bacteroides thetaiotaomicron	34	30	88.2	36	32	88.9
Bacteroides uniformis	22	19	86.4	18	15	83.3
Non-fragilis Bacteroides	14	13	92.9	13	9	69.2
Bacteroides vulgatus	11	11	100.0	8	6	75.0

a N = Başlangıçtaki özgün izolatların sayısı DORIBAX™ 500 mg İnfüzyonluk Çözelti için Toz - KÜB

b n = Kür sağlanmış olarak değerlendirilen patojenlerin sayısı

Komplike idrar yolu enfeksiyonları; komplike ve komplike olmayan piyelonefrit dahil Çok merkezli, çok uluslu 2 çalışmada piyelonefrit dahil (mikrobiyolojik olarak değerlendirilebilir hastaların yüzde 49’u) komplike idrar yolu enfeksiyonları olan toplam 1171 erişkin randomize edilerek çalışma ilacını aldı. Komplike piyelonefrit, başka bir deyişle predispozan anatomik ya da fonksiyonel anormalliklerle birlikte olan piyelonefrit, piyelonefritli hastaların % 17’sini oluşturuyordu. Çalışmalardan biri çift-kördü ve DORIBAX (8 saatte bir 1 saat süreyle uygulanan 500 mg) ile IV levofloksasin (24 saatte bir 250 mg) karşılaştırıldı. İkinci çalışma karşılaştırmalı değildi, ancak bunun dışında benzer tasarıma sahipti. Her iki çalışmada da, minimum 3 günlük IV tedaviden sonra oral levofloksasine (24 saatte bir 250 mg) geçebilme seçeneğine izin verilmekteydi ve toplam tedavi süresi 10 gündü. Doğrulanmış eş-zamanlı bakteriyemisi olan hastalara toplam 10-14 tedavi gününde 500 mg IV levofloksasin (duruma göre IV ya da oral) uygulanmasına izin verildi.

Mikrobiyolojik olarak değerlendirilebilir (MOD) hastalarda (başlangıç döneminde üropatojenler izole edilen ve tedavi tamamlandıktan 5 ile 11 gün sonraki kür testi vizitinde [KTV] majör protokol sapması bulunmayan ve idrar kültürü yapılmış olan hastalar), DORIBAX mikrobiyolojik kür oranları yönüyle levofloksasinden daha aşağıda değildi.

DORIBAX aynı zamanda mikrobiyolojik modifiye tedavi amaçlı analiz (mMITT) hastalarında da (tedavi öncesinde idrar kültürü olan hastalar) levofloksasinden daha düşük etkinlik göstermemiştir. Kür testi vizitinde genel mikrobiyolojik ve klinik kür oranları, Tablo 7’de gösterilmektedir. MOD hastalarda, kür testi vizitinde patojene göre mikrobiyolojik kür oranları Tablo 8’de verilmektedir. Piyelonefritli hastalar arasında DORIBAX ile mikrobiyolojik kür oranı 223/253 (%92) ve komplike piyelonefritte kür oranı 34/40 (%85) oldu.

Tablo 7: Piyelonefrit Dahil Komplike
İ
drar Yolu Enfeksiyonları Olan Eri
ş
kin Hastalarda Yürütülen
İ
ki Faz 3 Ara
ş
tırmada Mikrobiyolojik ve Klinik Kür Oranları

	Çift-kör karşılaştırma çalışması		Karşılaştırmalı olmayan çalışma
Analiz Popülasyonu	DORIBAXa n/N(%)c	Levofloksasinb n/N(%)c	DORIBAXa n/N(%)c
MODd	230/280 (82.1)	221/265 (83.4)	209/250 (83.6)
mMITTe	259/327 (79.2)	251/321 (78.2)	278/337 (82.5)
KODf	272/286 (95.1)	240/266 (90.2)	239/257 (93.0)

a 8 saatte bir 1 saat süreyle uygulanan 500 mg

b 24 saatte bir intravenöz yoldan uygulanan 250 mg

c n = Tanımlanmış popülasyonda kür sağlanan hasta sayısı; N = Tanımlanmış popülasyonda değerlendirilebilir hasta sayısı

d MOD = Mikrobiyolojik olarak değerlendirilebilir hastalar

e mMITT = Mikrobiyolojik modifiye tedavi amaçlı analiz hastaları

f KOD = Klinik olarak değerlendirilebilir hastalar

Tablo 8: Mikrobiyolojik Olarak De
ğ
erlendirilebilir Durumdaki Piyelonefrit Dahil Komplike
İ
drar Yolu Enfeksiyonları Olan Hastalarda Enfekte Edici Patojene Göre Mikrobiyolojik Eradikasyon Oranları

Patojen	DORIBAXa			Levofloksasin
	Nb	nc	%	Nb	nc	%
Gram Pozitif Aeroblar
Enterococcus faecalis	12	8	66.7	3	1	33.3
Gram Negatif Aeroblar
Enterobacteriaceae	476	401	84.2	254	217	85.4
Enterobacter cloacae	28	18	64.3	7	3	42.9
Escherichia coli	357	313	87.7	211	184	87.2
Escherichia coli (levofloksasine dirençli)	43	26	60.5	21	6	28.6
Klebsiella pneumoniae	33	26	78.8	8	5	62.5
Proteus mirabilis	30	22	73.3	15	13	86.7
Fermentasyon yapmayanlar	38	27	71.1	8	5	62.5

Acinetobacter baumannii	10	8	80.0	1	0	0.0
Pseudomanas aeruginosa	27	19	70.4	7	5	71.4

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Plazma konsantrasyonları :

500 mg dozunda tek 1 saat ve 4 saat süreli intravenöz infüzyonlar ve 1 g dozunda tek 4 saatlik infüzyondan sonraki ortalama plazma doripenem konsantrasyonları (|g/ml) Tablo 9’da sunulmaktadır.

Tablo 9 Tek Doz Uygulamasından Sonra Plazma Doripenem Konsantrasyonları (mg/L)

Doz ve İnfüzyon Süresi	İnfüzyon Başlangıcından İtibaren Süre (saat)
	Ortalama plazma konsantrasyonu (|g/ml)
	0.5	1	2	3	4	6	7	8	9
1 saat süreyle 500 mg	20.2	20.9	6.13	2.69	1.41	0.45	-	0.13	-
4 saat süreyle 500 mg	4.01	5.70	7.26	8.12	8.53	1.43	0.78	-	0.28
4 saat süreyle 1 g	7.8	11.6	15.1	16.9	18.3	2.98	1.66	-	0.55

Dağılım :

Doripenemin plazma proteinlerine ortalama bağlanma oranı yaklaşık %8.1’dir ve plazma ilaç konsantrasyonlarından bağımsızdır. İnsanlarda kararlı durumdaki dağılım hacmi yaklaşık 16.8 L’dir, ve ekstrasellüler sıvı hacmine (18.2 L) benzer. Doripenem, uterus dokusu, retroperitoneal sıvı, prostat dokusu, safra kesesi dokusu ve idrar gibi çeşitli vücut sıvı ve dokularına iyi penetre olur ve buralarda çoğu bakteriyi inhibe etmek için gerekli olandan daha yüksek konsantrasyonlar oluşturur.

Biyotransformasyon :

Doripenemin mikrobiyolojik olarak inaktif açık halkalı bir metabolit haline biyotransformasyonu, başlıca dehidropeptidaz-I aracılığıyla gerçekleşir. Doripenemin in vitro ortamda, NADPH varlığında ya da yokluğunda, CYP450 aracılı ya da başka türlü bir metabolizması saptanmamıştır.

Eliminasyon :

Doripenem başlıca değişmemiş halde, böbrekler tarafından elimine edilir. Doripenemin sağlıklı genç erişkinlerdeki ortalama plazma terminal eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 1 saat ve plazma klerensi yaklaşık 15.9 L/saat’tir. Ortalama böbrek klerensi 10.3 L/saat’tir. Bu değerin boyutu, eş-zamanlı probenesid uygulamasında doripenem eliminasyonunda görülen anlamlı azalma ile birleştirildiğinde, doripenemin hem glomerüler filtrasyona hem de tübüler sekresyona uğradığını düşündürmektedir. Tek 500 mg DORIBAX dozu verilen sağlıklı genç erişkinlerde, dozun %71 ve %15’i, idrardan, sırasıyla değişmemiş ilaç ve açık halkalı metabolit şeklinde geri kazanılmıştır. Sağlıklı genç erişkinlere tek 500 mg dozunda radyoetiketli doripenem uygulamasından sonra, total radyoaktivitenin %1’den azı feçeste saptanmıştır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum :

Doripenemin farmakokinetiği (Cmaks ve EAA), 500 mg ile 1 g’lık doz aralığında, 1 ya da 4 saat süreyle intravenöz yoldan infüze edildiğinde doğrusal niteliktedir. Yedi ile 10 gün süreyle 8 saatte bir uygulanan 500 mg ya da 1 g’lık çok-dozlu intravenöz infüzyonlardan sonra, böbrek fonksiyonları normal hastalarda doripenem birikimi görülmez.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaş:

Pediyatrikpopülasyon: Çocuklarda deneyim bulunmamaktadır.

Geriyatrikpopülasyon: Yaşın doripenem farmakokinetiği üzerindeki etkisi, > 66 yaşındaki sağlıklı erkek ve kadın olgularda değerlendirilmiştir. Doripenem EAA değeri, yaşlı erişkinlerde genç erişkinlere kıyasla %49 daha artmaktadır. Bu değişiklik esas olarak, kreatinin klerensindeki yaşla ilişkili değişmelere bağlanmıştır. Böbrek fonksiyonları normal (yaşlarına göre) yaşlı hastalarda doz ayarlaması önerilmemektedir.

Cinsiyet:

Cinsiyetin doripenem farmakokinetiği üzerindeki etkisi sağlıklı erkek ve kadın olgularda değerlendirilmiştir. Doripenem EAA değeri, kadınlarda erkeklere kıyasla % 13 daha yüksektir. Cinsiyete bağlı herhangi bir doz ayarlaması önerilmemektedir.

Irk:

Irkın doripenem farmakokinetiği üzerindeki etkisi bir popülasyon farmakokinetik analizi yoluyla incelenmiştir. Değişik ırklardan gruplar arasında ortalama doripenem klerensinde anlamlı farklılıklar gözlenmemiştir; bu nedenle ırka bağlı doz ayarlaması önerilmemektedir.

Böbrek yetmezliği:

Tek 500 mg DORIBAX dozundan sonra, yaşa göre eşleştirilmiş böbrek fonksiyonları normal (CrCl > 80 ml/dk) sağlıklı olgulara kıyasla, hafif (CrCl 51-79 ml/dk), orta derecede (CrCl 31-50 ml/dk), ve ağır böbrek yetmezliği (CrCl < 30 ml/dk) olan olgularda EAA, sırasıyla, 1.6 kat, 2.8 kat, ve 5.1 kat artmıştır. Değişik derecelerde böbrek fonksiyon bozukluğu hastalarda, böbrek fonksiyonları normal olan olgulara benzer hedef erişim oranları (% T > MIC) ve sistemik temas düzeylerini (EAA) sağlayacak dozları belirlemek için, aynı zamanda FK simülasyonları da yapılmıştır. Orta derecede ve ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması yapılması gereklidir (bkz. 4.2).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda doripenemin farmakokinetiği belirlenmemiştir. Doripenemin hepatik metabolizmaya uğramadığı göründüğü için, DORIBAX farmakokinetiğinin karaciğer yetmezliği tarafından etkilenmesi beklenmemektedir.

İlaç etkileşimleri

Probenesid, aktif tübüler sekresyon için doripenem ile yarışır ve böylelikle doripenemin renal klerensini azaltır. Probenesid, doripenem EAA düzeyini %75 ve plazma yarı-ömrünü %53 oranında artırır.

İnsan karaciğer mikrozomları ve hepatositleriyle yapılan in vitro çalışmalar, doripenemin majör sitokrom P450 izoenzimlerini inhibe etmediğine işaret etmektedir. DORIBAX’ın bu nedenle, bu metabolik yollarla metabolize edilen ilaçların klerensini klinikte önem taşıyacak şekilde inhibe etmesi beklenmemektedir.

Kültüre edilmiş insan hepatositleri temelinde, DORIBAX’ın aynı zamanda enzim indükleyici etkilere sahip olması da beklenmemektedir.

Doripenem ve valproik asit eş zamanlı verildikten sonra, serum valproik asit konsantrasyonları azalır (EAA’da %63 azalma). Bu durum diğer karbapenemler için bildirilen, bir karbapenem ile eş zamanlı uygulamadan sonra serum valproik asit konsantrasyonlarının azaldığı olgu raporlarıyla tutarlıdır. Bu etkileşim, sağlıklı gönüllülerde valproik asit düzeylerinin terapötik aralığın altına düşmesiyle sonuçlanır. Doripenem farmakokinetiği, eş zamanlı valproik asit uygulamasından etkilenmez.

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişkiler

Diğer beta-laktam antimikrobiyal ajanlara benzer şekilde, plazma doripenem konsantrasyonunun, infeksiyon yapıcı organizmanın MIC (%T > MIC) değerini aştığı zaman noktasının en iyi bağıntıyı etkinlik ile gösterdiği, klinik öncesi farmakokinetik/farmakodinamik (FK/FD) çalışmalarda ortaya konulmuştur.

FK/FD etkisinin boyutu takım ve tür farklılıklarından ya da diğer antibakteriyel sınıflardaki ajanlara karşı gösterilen bakteriyel direnç tarafından anlamlı derecede etkilenmemektedir. Bir nötropenik fare uyluk modelindeki doripenem %T > MIC değerleri, bakteriyostaz için % 12’den % 29’a; bakteriyel yükte 1 log10 azalma için % 21’den % 36’ya ve 2 log10 azalma için % 27’den % 43’e değişmekteydi. P. aeruginosa için statik bir etki ve 1 log10 azalma elde etmek için gereken MIC üzeri zaman, sırasıyla % 23 ve % 28 idi.

Nozokomiyal pnömoni, komplike intra-abdominal ve komplike idrar yolu faz 3 araştırmalarında, doz seçimi için, %35-40 düzeyinde konservatif bir %T > MIC hedef değeri kullanıldı. Tamamlanmış faz 3 araştırmalarındaki patojen duyarlılık sonuçları kullanılarak yürütülen Monte Carlo simülasyonları ve popülasyon PK verileri, % 35 düzeyindeki %T > MIC hedefinin, her derecedeki böbrek fonksiyonları için, nozokomiyal pnömoni, komplike idrar yolu enfeksiyonları ve komplike intra-abdominal enfeksiyonları olan hastaların %90’dan fazlasında başarıldığını göstermekteydi.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Teratojenez

Doripenem sıçanlarda 1000 mg/kg/gün ve tavşanlarda 50 mg/kg/gün kadar yüksek dozlarda (EAA temelinde, 8 saatte bir 500 mg’lık dozlarda insanlardaki sistemik temasın, sırasıyla en az 2.7 ve 0.9 katı) teratojen değildi; osifikasyon ya da fetal ağırlık üzerinde etki oluşturmadı ve gelişme geriliğine yol açmadı.

Karsinojenez, mutajenez, fertilite bozukluğu

Tedavinin kısa süreli olması ve klinikte aralıklı kullanım nedeniyle, doripenem ile uzun-dönemli kasinojenisite çalışmaları yürütülmemiştir.

Bakteriyel ters mutasyon tayin yöntemi, Çin hamsteri akciğer fibroblast hücreleriyle yürütülen kromozomal aberrasyon tayini, ve fare kemik iliği mikronükleus tayin yöntemini içeren standart testlerde, doripenem mutajenik aktivite belirtisi göstermemiştir.

1 g/kg/gün kadar yüksek dozlarda (EAA temelinde, 8 saatte bir 500 mg’lık dozlarda insanlardaki sistemik temas ile en azından eşit) intravenöz doripenem enjeksiyonu, ilaç

uygulanan erkek ve dişi sıçanlarda genel fertilite üzerinde, ya da bebeklerin post-natal gelişimleri ve reprodüktif performansı üzerinde herhangi bir advers etki oluşturmamıştır.

Hayvan toksikolojisi ve farmakoloji

Sıçanlarda gebeliğin geç dönemleri ve laktasyon sırasında 1 g/kg/gün kadar yüksek dozlarda (EAA temelinde, 8 saatte bir 500 mg’lık dozlarda insanlardaki sistemik temas ile en azından eşit) intravenöz doripenem uygulaması, hiç advers etki oluşturmamıştır. Bu gözlemin klinik anlamlılığı bilinmemektedir.

DORIBAX’ın doğum dönemi ve doğum eylemi sırasında uygulanmasına ilişkin hiç klinik deneyim bulunmamaktadır.

Fare beyni sinaptik membranlarında belirlendiği şekilde, merkezi GABA reseptör bağlanmasının inhibisyonu ve beta-laktamların bununla ilişkili konvülsiyon indükleyici etkileri, doripenem için, imipenem, panipenem ve sefazolin için olanın en az on katı bir konsantrasyon gerektirmiştir. Doripenem farelerde lateral ventrikül içerisine doğrudan uygulandıktan sonra, imipenem, panipenem ve sefazolinin konvülsiyon oluşturucu dozlarından en az on kat daha yüksek dozlarda konvülsiyon oluşturmamıştır. Benzer şekilde, veriler, EEG elektrodları implante edilmiş köpeklere ve sıçanlara intraventriküler ya da intravenöz yoldan enjekte edilen doripenemin, imipenem ya da meropenemden daha düşük konvülsiyon indükleyici etkilere sahip olduğunu göstermektedir.