DOXITAX TEC 40 mg IV inf. çöz. içeren flakon Farmakolojik Özellikler
Koçak Farma İlaç ve Kimya Sanayi A.Ş.
[ 17 November 2011 ]
Koçak Farma İlaç ve Kimya Sanayi A.Ş.
[ 17 November 2011 ]
ATC Kodu: L01CD02
Farmakoterapötik grubu: Antineoplastik ilaçlar
Dosetaksel yaşamsal mitotik hücresel fonksiyonlar için gerekli olan mikrotübüler ağı bozmak suretiyle etki yaptığı in vitro olarak gösterilmiş olan bir antineoplastik ajandır. Dosetaksel tubulinin, stabil mikrotübüller olarak toplanmasını teşvik ederken aynı zamanda bunların dağılmasını da inhibe eder. Bu sayede serbest tubulinin önemli ölçüde azalmasına neden olur. Dosetaksel'in mikrotübüllere bağlanması, bağlanmış mikrotübüllerdeki protofilament sayısını değiştirmez.
Dosetaksel'in farelerdeki ve insanlardaki çeşitli tümör hücresi dizilerine ve klonojen tayinlerde yeni eksize edilmiş tümör hücrelerine karşı in vitro olarak sitotoksik olduğu tespit edilmiştir.
Dosetaksel yüksek intraselüler konsantrasyonlara ulaşıp, burada uzun süre kalır. Buna ek olarak, dosetaksel'in birçok ilaca direnç gösteren gen tarafından kodlanan p-glikoproteinini fazla miktarda açığa çıkaran hücre dizilerinin bazıları üzerinde aktivite gösterdiği tespit edilmiştir.
Dosetaksel'in in vivo olarak fare ve insan greftli ilerlemiş tümörlerde deneysel olarak antitümör aktivitesinin geniş olduğu gösterilmiştir.
Dosetaksel ile doksorubisin ve siklofosfamid kombinasyonu
Opere edilebilir, nod-pozitif meme kanseri olan hastalar (TAX 316)
Çok merkezli, açık etiketli, randomize olan bu çalışmadan elde edilen veriler, Dosetaksel 'in opere edilebilir lenf düğümü-pozitif meme kanseri ve KPS ≥%80 olan, 18 ve 70 yaş arasındaki hastaların adjuvan tedavisi için kullanılmasını desteklemektedir.
Genel olarak, çalışma sonuçları DAC ile FAC'a kıyasla olumlu bir risk yarar oranı elde edildiğini ortaya koymaktadır.
Kemoterapi almaya uygun, opere edilebilir nod-negatif meme kanseri olan hastalar
(GEICAM 9805)
Çok merkezli, açık etiketli, randomize olan bu çalışmadan elde edilen veriler Dosetaksel'in opere edilebilir nod-negatif meme kanserli hastalarda adjuvan tedavide kullanılmasını desteklemektedir.
Doksorubisin ve siklofosfamid uygulamasını takiben trastuzumab ile kombine halde Dosetaksel uygulanması veya Dosetaksel ile trastuzumab ve karboplatin kombinasyonu
Dosetakselin trastuzumab ile kombinasyonunun etkililiği ve güvenliliği, opere edilebilir HER2-pozitif meme kanseri olan ve tümörlerinden HER2 aşırı ekspresyonu bulunan hastaların adjuvan tedavisinde incelenmiştir. Çalışmaya toplan 3222 hasta randomize edilmiştir ve bunlardan 3174 tanesi AC-D, AC-DH veya DCH rejimlerinden biriyle tedavi edilmiştir.
Medyan takip süresi olarak 36 ayda yapılan ikinci ara analizin sonuçları, ister antrasiklin temelli (AC-DH), ister antrasiklin temelli olmayan (DCH) HER2-pozitif opere edilebilir meme kanserli hastalar için adjuvan tedavi rejimlerinin bir parçası olarak Dosetaksel ve trastuzumab aynı zamanda uygulanmasının hastalıksız sağkalım ve genel sağkalımı, kontrol koluyla (AC-D) kıyaslandığında istatistiksel olarak anlamı olarak uzattığını göstermiştir.
Dosetaksel ile doksorubisin kombinasyonu
Bir büyük faz III çalışmada, daha önce tedavi almamış, metastazlı 429 hastada, dosetaksel ile (75 mg/m) kombinasyon halinde (AD kolu) doksorubisin (50 mg/m) ile siklofosfamid (600 mg/m) (AC kolu) kombinasyonu karşılaştırılmıştır. Her iki rejim de 3 haftada bir uygulanmıştır.
Medyan progresyon süresi, AD kolunda AC koluna göre (31.9 hafta, CI %95: 27.4-36.0) önemli ölçüde uzundu ( 37.3 hafta Cl % 95: 33.4-42.1 ). p = 0.0138. Progresyona kadar geçen süre AD kolunda AC koluna göre belirgin olarak uzundu.
Emilim:
Dosetakselin farmakokinetik özellikleri kanser hastalarında 20-115 mg/m² dozlarda Faz I çalışmalarda değerlendirilmiştir. Dosetaksel'in kinetik profili doza bağlı değildir ve üç bölmeli farmakokinetik modele uygundur. Yarılanma süreleri α fazı için 4, β fazı için 36 ve γ fazı için 11.1 saattir. Bu son faz kısmen dosetakselin periferik kompartmanlardan yavaş çıkışına bağlıdır.
Dağılım :
100 mg/m² dozun 1 saatlik infüzyonunu takiben, ortalama en yüksek plazma seviyesi 3.7 μg/ml ve buna uyan EAA 4.6 h. μg/ml a€˜dir. Toplam vücut klerensi ve sabit hal durum dağılım hacmi ortalama değerleri sırasıyla 21 L/h/m² ve 113 L'dir. Total vücut klerensinin bireyler arası farklılığı yaklaşık %50'dir. Dosetaksel
%95'in üzerinde bir oranda proteine bağlanır.
Biyotransformasyon:
C dosetaksel ile bir çalışma üç kanser hastasında gerçekleştirilmiştir. Dosetaksel, tertbutilester grubunun sitokrom P450 aracılı oksidatif metabolizmaya uğramıştır
(bir majör inaktif metabolit ve üç minör inaktif metabolit halinde ve de çok az bir kısmı değişmeden metabolize olmuştur).
Eliminasyon:.
C dosetaksel ile bir çalışma üç kanser hastasında gerçekleştirilmiştir. Dosetaksel, tertbutilester grubunun sitokrom P450 aracılı oksidatif metabolizmasının ardından hem idrarla hem feçesle atılmıştır. 7 gün içinde üriner ve fekal atılımı, uygulanan radyoaktivitenin sırasıyla %6 ve %75'idir. Feçesle atılan radyoaktivitenin yaklaşık
%80'i ilk 48 saatte, bir majör inaktif metabolit ve üç minör inaktif metabolit halinde ve de çok az bir kısmı değişmeden atılmıştır.
Popülasyon farmakokinetiği
Dosetaksel alan 577 hastada bir popülasyon farmakokinetik analizi yapılmıştır. Model tarafından tahmin edilen farmakokinetik parametreler Faz l. araştırmalarında tahmin edilenlere çok yakındır. Dosetaksel farmakokinetiği hastanın yaşı ve cinsiyeti ile değişmemiştir.
Karaciğer fonksiyon bozukluğu
Klinik kimya verilerinin hafif ile orta düzeyde karaciğer fonksiyon bozukluğu olduğunu düşündürdüğü az sayıda hastada (n=23) (ALT; AST normal değerin üst sınırının ≥ 1.5 misli, beraberinde alkalen fosfataz normalin üst sınırının ≥ 2.5 misli), total klerens ortalama % 27 azalmıştır (bkz. Pozoloji ve uygulama şekli).
Sıvı retansiyonu
Dosetakselin klerensi hafif ve orta şiddette sıvı retansiyonu olan hastalarda değişmemiştir. Ciddi sıvı retansiyonu olan hastalarla ilgili veri bulunmamaktadır.
Kombine kullanımı Doksorubisin ile etkileşimi
Kombinasyon olarak kullanıldığında dosetaksel, doksorubisin klerensi ve doksorubisinolün (doksorubisinin bir metaboliti) plazma seviyesini etkilememiştir. Dosetaksel, doksorubisin ve siklofosfamid birlikte uygulandığında farmakokinetikleri etkilenmemiştir.
Kapesitabin ile etkileşimi
Kapesitabinin dosetakselin farmakokinetiği ve dosetakselin kapesitabinin farmakokinetiği üzerindeki etkisini değerlendiren faz I araştırma, kapesitabinin dosetakselin farmakokinetiği üzerinde herhangi bir etkisi olmadığını (Cve EAA) ve dosetakselin ana kapesitabinin metaboliti olan 5'-DFUR'un farmakokinetiği üzerinde herhangi bir etkisi olmadığını göstermiştir.
Sisplatin ile etkileşimi
Sisplatin kombinasyon tedavisinde dosetaksel'in klerensi monoterapiyi takiben gözlenen ile benzer bulunmuştur. Dosetaksel infüzyonundan kısa süre sonra uygulanan sisplatinin farmakokinetik profili tek başına sisplatin ile gözlenene benzerdir.
Sisplatin ve 5-fluorourasil ile etkileşimi
Solid tümörleri olan 12 hastada dosetaksel, sisplatin ve 5-fluorourasilin kombine kullanımı, bu tıbbi ürünlerin herhangi birinin farmakokinetiğini etkilememiştir.
Prednizon ve deksametazon ile etkileşimi
Prednizonun standart deksametazon premedikasyonuyla uygulanan dosetakselin farmakokinetiği üzerindeki etkisi 42 hastada incelenmiştir.
Prednizon ile etkileşimi
Prednizonun, stadart deksametazon premedikasyonuyla uygulanan dosetakselin
farmakokinetiği üzerindeki etkisi 42 hastada araştırılmıştır. Prednizonun dosetakselin farmakokinetiği üzerinde herhangi bir etkisi gözlenmemiştir.
Dosetakselin karsinojenik potansiyeli çalışılmamıştır araştırılmamıştır. Dosetakselin CHO-K1 hücrelerinde in vitro mikonukleus ve kromozom aberasyon testlerinde ve farelerde in vivo mikonukleus testlerinde mutajenik olduğu görülmüştür. Ancak, Ames testinde veya CHO/HGPRT gen mutasyon testinde mutajenite göstermemiştir. Bu sonuçlar
dosetakselin farmakolojik aktivitesiyle uyumludur. Bu sonuçlar dosetakselin farmakolojik aktivitesiyle uyumludur.
Kemirgen toksisite çalışmalarında gözlenen testisler üzerindeki advers etkileri dosetakselin erkek fertilitesini etkileyebileceğini göstermektedir.