5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Adrenerjiklerin kortikosteroidler veya diğer ilaçlar ile birlikte kombinasyonu, antikolinerjikler hariç

ATC kodu: R03AK09

Etki mekanizması

DULAMON, hem formoterol fumarat hem de mometazon furoat içermektedir. DULAMON, astımın klinik, fizyolojik ve enflamatuvar belirtilerinin üzerinde farklı etkilere sahip olan iki farklı sınıfa ait (selektif uzun etkili beta2-adrenerjik reseptör agonisti ve sentetik bir kortikosteroid) ilacın özelliklerini taşımaktadır.

Formoterol fumarat

Formoterol fumarat, uzun etkili selektif beta2-adrenerjik reseptör agonistidir (beta2-agonist). İnhale formoterol fumarat, akciğerde bronkodilatör olarak lokal etki göstermektedir. İn vitro çalışmalar formoterolün beta1-reseptörlerine göre beta2-reseptörlerinde 200 kat daha fazla agonist aktiviteye sahip olduğunu göstermiştir. Beta2-reseptörler bronşiyal düz kaslarda, adrenerjik beta1-reseptörler kalpte baskın adrenerjik reseptörler olmasına rağmen, beta2-reseptörler aynı zamanda insan kalbinde bulunan tüm beta-adrenerjik reseptörlerin %10’u-%50’sini oluşturmaktadır. Bu reseptörlerin kesin fonksiyonu kanıtlanmamıştır ancak bu durum, oldukça selektif beta2-agonistlerin bile kardiyak etkilerinin olabileceği ihtimalini yükseltmektedir.

Formoterol de dahil beta2-adrenoseptör agonist ilaçların farmakolojik etkileri en azından kısmen, adenozin trifosfatın (ATP) siklik-3’, 5’-adenozin monofosfata (siklik AMP) dönüşümünü katalizleyen enzim olan intraselüler adenil siklazın uyarılmasına dayandırılabilir. Artan siklik AMP seviyeleri, bronşiyal düz kasın rahatlamasına ve hücrelerden, özellikle de mast hücrelerinden, ani aşırı duyarlılık mediatörlerinin salınımının engellenmesine neden olur.

İn vitro testler formoterolün insan akciğerinden histamin ve lökotrienler gibi mast hücre mediatörlerinin salınımının inhibitörü olduğunu göstermektedir. Formoterol ayrıca, anestezi uygulanmış deneklerde histaminle indüklenen plazma albümin ekstravazasyonunu ve hava yolu aşırı hassasiyeti olan köpeklerde alerjenle indüklenen eozinofil akımını engeller. İn vitro ve hayvansal bulguların insanlarla bağlantısı bilinmemektedir.

Mometazon furoat

Mometazon furoat, güçlü antienflamatuvar aktivite gösteren bir kortikosteroiddir. Kortikosteroidlerin astım üzerindeki kesin etki mekanizması bilinmemektedir. Astım patogenezinde enflamasyon önemli bir bileşendir. Kortikosteroidlerin enflamasyon ve astmatik yanıtta yer alan birçok hücre tipi (örn, mast hücreleri, eozinofiller, nötrofiller, makrofajlar ve lenfositler) ve mediatörler (örn, histamin, eikozanoidler, lökotrienler, sitokinler) üzerinde çok çeşitli inhibitör etkilerinin olduğu gösterilmiştir. Kortikosteroidlerin bu antienflamatuar etkileri astımdaki etkinliklerine katkı sağlamaktadır.

Mometazon furoatın insan glukokortikoid reseptörlerine deksametazondan yaklaşık 12 kat, triamsinolon asetonidden yaklaşık 7 kat, budesonidden yaklaşık 5 kat, flutikazondan yaklaşık 1,5 kat daha fazla bağlanma afinitesi olduğu in vitro olarak gösterilmiştir.

Klinik çalışmalar

Formoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyonunun etkinliği ve güvenilirliği, orta veya yüksek doz inhale kortikosteroidlerle astımı kontrol edilemeyen 12 yaş ve üzeri persistan astımlı 1509 hastanın (başlangıç FEV1’i beklenen normal değerin %66-%73’ü) yer aldığı 1226 haftalık çok merkezli, paralel grup, çift-kör, randomize iki çalışmada değerlendirilmiştir. Bu çalışmalar, belirli bir seviyede astım kontrolü oluşturmak için mometazon furoat uygulaması ile yapılmış 2-3 haftalık arındırma periyodunu içermiştir. Birinci çalışmada formoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyonu, formoterol fumarat, mometazon furoat ve plasebo ile karşılaştırılmıştır. Diğer çalışmada ise 5/100 mcg ve 5/200 mcg formoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyonları, mometazon furoat ile karşılaştırılmıştır.

5/100 mcg formoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyonu ile gerçekleştirilen klinik çalışma 12 yaş ve üzeri 781 hastanın dahil edildiği plasebo kontrollü 26 haftalık bir çalışmada, ölçülü doz inhaler ile uygulanan 5/100 mcg formoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyonunun etkinliği (n=191 hasta), 100 mcg mometazon furoat (n=192 hasta), 5 mcg formoterol fumarat (n=202 hasta) ve plasebo (n=196 hasta) ile karşılaştırılmıştır. Her bir ilaç, ölçülü doz inhaler ile günde iki kez iki inhalasyon şeklinde uygulanmıştır. Çalışma sırasında diğer tüm idame tedaviler sonlandırılmıştır. Çalışma, günde iki kez iki inhalasyon 100 mcg mometazon furoat uygulaması ile yapılan 2-3 haftalık bir arındırma periyodu içermiştir. Çalışmaya 12-76 yaşları arasında, %41’i erkek, %59’u kadın, %72’si Kafkas ırkından ve %28’i Kafkas ırkından olmayan hastalar katılmıştır. Çalışma, persistan astımı olan ve randomizasyondan önce orta doz inhale kortikosteroidlerle yeterli kontrolün sağlanamadığı hastaları içermektedir. Tüm tedavi grupları başlangıç karakteristikleri bakımından dengelenmiştir. Ortalama FEV1 ve beklenen FEV1’in ortalama yüzdesi tüm tedavi grupları arasında benzerdir (2,33 L, %73). Tedavi başarısızlığından dolayı 5/100 mcg formoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyonu alan 8 hasta (%4), 100 mcg mometazon furoat alan 13 hasta (%7), 5 mcg formoterol alan 47 hasta (%23) ve plasebo alan 46 hasta (%23) çalışmadan ayrılmıştır.

FEV1 EAA(0-12 sa), formoterol bileşeninin formoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyonuna katkısının değerlendirilmesi için eş-primer etkinlik sonlanım noktası olarak belirlenmiştir. 5/100 mcg formoterol/mometazon kombinasyonu alan hastalar 100 mcg mometazon furoat alan hastalar ile karşılaştırıldığında (primer tedavi karşılaştırılması) 12. haftada başlangıca göre ortalama FEV1 EAA(0-12 sa)’da anlamlı oranda daha yüksek artışlara sahip olmuştur ve plasebo ile karşılaştırıldığında her iki grup için p<0,001’dir (Şekil 1). Farklılıklar 26 hafta boyunca devam etmiştir.

Şekil 1. Doz sonrası seri FEV1 değerlendirmelerinde başlangıçtan itibaren gözlenen değişimler

Astımda klinik kötüleşmeler veya akciğer fonksiyonunda azalmalar, 100 mcg mometazon furoatın 5/100 mcg formoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyonuna katkısının değerlendirilmesi için diğer bir sonlanım noktası olarak değerlendirilmiştir. Astımdaki kötüleşmeler FEV1’de %20 azalma, iki veya daha fazla ardışık günde PEF’te %30 azalma, acil tedavi, hospitalizasyon veya protokole göre izin verilmeyen sistemik kortikosteroidlerle ya da diğer astım ilaçları ile tedavi olarak tanımlanmıştır. 5 mcg formoterol alan hastalara göre 5/100 mcg formoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyonu alan daha az hasta olgu bildirmiştir (p<0,001).

Tablo 1. Astımda klinik olarak kötüleşme veya akciğer fonksiyonunda azalma*

5/100        mcg formoterol fumarat/mometazon furoat§ (n=191) 100      mcg mometazon furoat§ (n=192) 5        mcg formoterol fumarat§ (n=202) Plasebo § (n=196) Astımda klinik olarak kötüleşme veya akciğer fonksiyonunda azalma* 58 (%30) 65 (%34) 109 (%54) 109 (%56) FEV1’de azalma1 18 (%9) 19 (%10) 31 (%15) 41 (%21) PEF’te azalma† (%19) 41 (%21) 62 (%31) 61 (%31) Acil tedavi (<%1) (%2) (<%1) Hospitalizasyon (<%1) İzin verilmeyen astım ilacı ile tedavi‡ (%1) (%2) (%8) (%4)

* Her bir hasta için sadece ilk olgu gününü içerir. Hastalar bir olgu kriterinden daha fazlasını deneyimlemiş olabilir. § Günde iki kez iki inhalasyon.

formoterol (primer tedavi karşılaştırması) ve plasebo ile karşılaştırıldığında, 5/100 mcg formoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyonunda doz öncesi FEV1’deki ortalama değişimde anlamlı oranda daha fazla artış gözlenmiştir (Tablo 2).

Tablo 2. Başlangıçtan 12. haftaya kadar doz öncesi FEV1’deki değişim

Tedavi kolu Başlangıç (L) 12. haftada başlangıçtan itibaren değişim (L) Plasebodan tedavi farklılığı (L) Plaseboya karşı P-değeri Formoterole karşı P-değeri 5/100 mcg formoterol fumarat/mometazon furoat 167 2,33 0,13 0,18 <0,001 <0,001 100 mcg mometazon 175 2,36 0,07 0,012 <0,001 0,058 5 mcg formoterol 141 2,29 0,05 0,17 Plasebo 145 2,3 0,05

Günde iki kez iki inhalasyon olarak uygulanan 5/100 mcg formoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyonunun seçilen sekonder etkinlik sonlanım noktaları üzerine etkileri (gece uyanmalarının olduğu gün yüzdesi [-%60’a karşı -%15], toplam kurtarıcı medikasyon kullanımındaki değişim [-0,6’ya karşı +1,1 puf/gün], sabah pik akışında değişim [+18,1’e karşı -28,4 L/dak] ve akşam pik akışında değişim [+10,8’e karşı -32,1 L/dak] değişim) plasebo ile karşılaştırılmıştır. Sonuçlar, 5/100 mcg formoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyonunun etkinliğini desteklemektedir.

Astımın, hastaların sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi üzerine etkileri “Astım Yaşam Kalitesi Anketi (Asthma Quality Life Questionnaire [AQLQ (S)])” ile değerlendirilmiştir (7 puan skalasına dayalıdır, 1=maksimum bozulma ve 7=bozulma olmaması). Başlangıçtan itibaren ≥0,5 puanlık değişim, klinik olarak anlamlı iyileşme olarak düşünülmektedir. 5/100 mcg formoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyonu ve plasebo alan hastalar arasında AQLQ’daki ortalama farklılık 0,5 olmuştur (%95 Cl 0,32, 0,68).

5/200 mcg formoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyonu ile gerçekleştirilen klinik çalışma 12 yaş ve üzeri 728 hastanın dahil edildiği 12 haftalık, çift-kör çalışmada, ölçülü doz inhaler ile uygulanan 5/200 mcg formoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyonu (n=255 hasta), 5/100 mcg formoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyonu (n=233 hasta) ve 200 mcg mometazon furoat (n=240 hasta) ile karşılaştırılmıştır. Her bir ilaç, ölçülü doz inhaler ile

günde iki kez iki inhalasyon şeklinde uygulanmıştır. Çalışma sırasında diğer tüm idame tedaviler sonlandırılmıştır. Çalışma, günde iki kez iki inhalasyon 200 mcg mometazon furoat uygulaması ile yapılan 2-3 haftalık bir arındırma periyodu içermektedir. Çalışmaya, çalışma başlangıcından önce yüksek doz inhale kortikosteroidlerle astımı kontrol edilemeyen persistan astımı olan hastalar dahil edilmiştir. Tüm tedavi grupları başlangıç karakteristikleri bakımından dengelenmiştir. Çalışmaya 12-84 yaşları arasında, %44’ü erkek, %56’sı kadın, %89’u Kafkas ırkından ve %11’i Kafkas ırkından olmayan hastalar katılmıştır. Ortalama FEV1 ve beklenen FEV1’in ortalama yüzdesi tüm tedavi grupları arasında benzerdir (2,05 L, %66). Tedavi başarısızlığından dolayı 5/100 mcg formoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyonu alan 11 hasta (%5), 5/200 mcg formoterol fumarat/mometazon furoat

kombinasyonu alan 8 hasta (%3), 200 mcg mometazon furoat alan 13 hasta (%5) çalışmadan ayrılmıştır.

Primer etkinlik noktası, başlangıçtan 12. haftaya kadar FEV1 EAA(0-12 sa)’da gözlenen ortalama değişim olarak belirlenmiştir. 200 mcg mometazon furoat ile karşılaştırıldığında, 5/200 mcg formoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyonu ve 5/100 mcg formoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyonu ortalama FEV1 EAA(0-12 sa)’da tedavinin birinci gününde başlangıca göre anlamlı oranda artışlara neden olmuştur. Bu fark,12 haftalık tedavi boyunca devam etmiştir.

Mometazon furoatın, 5/100 mcg formoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyonuna ve 5/200 mcg formoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyonuna rölatif katkılarını değerlendirmek için, başlangıçtan 12. haftaya kadar doz öncesi FEV1’deki ortalama değişim incelenmiştir. 200 mcg mometazon furoat ve 5/100 mcg formoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyonuna göre 5/200 mcg formoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyonunda doz öncesi FEV1’deki ortalama değişimde daha fazla artış meydana gelmiştir.

Tablo 3. Başlangıçtan 12. haftaya kadar doz öncesi FEV1’deki değişim

Tedavi kolu Başlangıç (L) 12.           haftada başlangıçtan itibaren gözlenen değişim 5/100         mcg formoterol fumarat/mometazon furoat 232 2,1 0,14 5/200         mcg formoterol fumarat/mometazon furoat 255 2,05 0,19 200 mcg mometazon 239 2,07 0,1

Ek sonlanım noktası olarak akciğer fonksiyonunda azalma ve astımda klinik kötüleşmeler değerlendirilmiştir. Tek başına 200 mcg mometazon furoat alan hastalar ile karşılaştırıldığında 5/200 mcg formoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyonu veya 5/100 mcg formoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyonu alan hastaların daha azında olgu (FEV1’de %20 azalma, iki veya daha fazla ardışık günde PEF’te %30 azalma, acil tedavi, hastaneye kaldırılma veya protokole göre izin verilmeyen sistemik kortikosteroidlerle ya da diğer astım ilaçları ile tedavi) bildirmiştir.

Tablo 4. Astımda klinik olarak kötüleşme veya akciğer fonksiyonunda azalma*

5/100 mcg formoterol fumarat/mometazon furoat§ (n=233) 5/200 mcg formoterol fumarat/mometazon furoat§ (n=255) 200 mcg mometazon furoat§ (n=240) Astımda klinik olarak kötüleşme veya akciğer fonksiyonunda azalma* 29 (%12) 31 (%12) 44 (%18) FEV1’de azalma2 23 (%10) 17 (%17) 33 (%14) İki ardışık günde PEF’te azalma† 2 (%1) 4 (%2) 3 (%1) Acil Tedavi 2 (%1) 1 (<%1) 1 (<%1) Hospitalizasyon 1 (<%1) İzin verilmeyen astım ilacı ile tedavi‡ 5 (%2) 8 (%3) 12 (%5)

* Her bir hasta için sadece ilk olgu gününü içerir. Hastalar bir olgu kriterinden daha fazlasını deneyimlemiş olabilir. 5.2. Farmakokinetik özellikler Emilim: Formoterol fumarat Sağlıklı gönüllü bireyler Sağlıklı gönüllü bireylere ölçülü doz inhaler ile formoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyonu uygulanmasını takiben, formoterol 0,167-0,5 sa aralığında değişen median ttmaks değerleri ile absorbe olmuştur. Sağlıklı bireylerde tek doz 10/400 mcg formoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyonu uygulamasını takiben, formoterol için Cmaks ve EAA değerlerinin aritmetik ortalamaları (%CV) sırasıyla 15 (50) pmol/L ve 81 (51) pmol.sa/L olmuştur. 10-40 mcg formoterol içeren formoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyonundan, formoterole maruziyet doğrusal olmuştur. Astım hastaları Astım hastalarına ölçülü doz inhaler ile formoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyonu uygulanmasını takiben, formoterol 0,58-1,97 sa aralığında değişen median tmaks değerleri ile absorbe olmuştur. Astım hastalarına tek doz 10/400 mcg formoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyonu uygulamasını takiben, formoterol için Cmaks ve EAA değerlerinin aritmetik ortalamaları sırasıyla 22 (29) pmol /L ve 125 (42) pmol.sa/L olmuştur. Çoklu doz 10/400 mcg formoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyonu uygulamasını takiben, formoterol için Cmaks ve EAA(0-12 sa) değerlerinin kararlı durumda aritmetik ortalamaları sırasıyla 41 (59) pmol/L ve 226 (54) pmol.sa/L olmuştur. Mometazon furoat Sağlıklı gönüllü bireyler Ölçülü doz inhaler ile formoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyonunun uygulamasını takiben mometazon furoatın sistemik maruziyeti, kuru toz inhaler ile uygulanan mometazon furoatın sistemik maruziyeti ile karşılaştırılmıştır. Tekli ve çoklu doz formoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyonu inhalasyonunu takiben, mometazon furoat sağlıklı gönüllülerde 0,5-4 sa aralığında değişen median tmaks değerleri ile absorbe olmuştur. Sağlıklı gönüllülere önerilen dozlardan daha yüksek dozlarda tek doz formoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyonu (4 inhalasyon 5/200 mcg formoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyonu) uygulamasını takiben, mometazon furoat için Cmaks ve EAA(0-12 sa) değerlerinin aritmetik ortalamaları (%CV) sırasıyla 67,8 (49) pg /mL ve 650 (51) pg.sa/mL olmuştur. 5 gün süresince günde iki kez 20/800 mcg formoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyonu uygulamasını takiben Cmaks ve EAA(0-12 sa) değerlerinin aritmetik ortalamaları (%CV) sırasıyla 241 (36) pg/mL ve 2200 (35) pg.sa/mL olmuştur. İnhale edilen 5/100 mcg formoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyon dozunun 5/200 mcg formoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyon dozuna arttırılması ile mometazon furoata maruziyet artmıştır. İşaretli ve işaretlenmemiş oral dozlar kullanılarak gerçekleştirilen çalışmalar mometazon furoatın oral sistemik biyoyararlanımının ihmal edilebilir düzeyde olduğunu göstermiştir (<%1). Kuru toz inhaler ile uygulanan mometazon furoat ile karşılaştırıldığında, ölçülü doz inhaler ile uygulanan formoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyonunun uygulanmasını takiben mometazon furoata sistemik maruziyetin birinci gün ve beşinci günde sırasıyla yaklaşık %52 ve %25 oranında daha düşük olduğu gözlenmiştir. Astım hastaları Astımlı hastalarda tek ve çoklu doz formoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyonunun inhalasyonunu takiben, mometazon furoat 1-2 sa aralığında değişen median tmaks değerleri ile absorbe olmuştur. Tek doz 10/400 mcg formoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyonunun uygulanmasını takiben, mometazon furoat için Cmaks ve EAA(0-12 sa) değerlerinin aritmetik ortalamaları (%CV) sırasıyla 20 (88) pg/mL ve 170 (94) pg.sa/mL olmuştur. Günde iki kez 10/400 mcg formoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyonunun uygulanmasını takiben Cmaks ve EAA(0-12 sa) değerlerinin kararlı durumda aritmetik ortalamaları sırasıyla 60 (36) pg/mL ve 577 (40) pg.sa/mL olmuştur. Dağılım: Formoterol fumarat 0,1-100 ng/mL konsantrasyonlarında formoterolün insan plazma proteinlerine bağlanma oranı in vitro’da %61-%64 olarak bulunmuştur. 5-500 ng/mL konsantrasyonlarında insan serum albüminine bağlanma oranı in vitro’da %31-%38 olarak bulunmuştur. Plazma proteinlerine bağlanmasını değerlendirmek için kullanılan formoterol konsantrasyonları, tek doz 120 mcg inhalasyon dozunun uygulamasını takiben plazmada elde edilen konsantrasyondan daha yüksek olmuştur. Mometazon furoat İnsanlarda 1000 mcg tritiye mometazon furoat (tritiyum içeren, tritiyum ile etiketlenmiş) inhalasyon tozu uygulamasıyla gerçekleştirilen çalışmada, kırmızı kan hücrelerinde kayda değer mometazon furoat birikimi meydana gelmemiştir. 400 mcg mometazon furoat dozunun intravenöz uygulamasını takiben, plazma konsantrasyonları 152 litrelik ortalama kararlı durum dağılım hacmi ile bifazik düşüş göstermiştir. Mometazon furoatın proteinlere in vitro’da bağlanma oranı %98-%99 olarak bulunmuştur (5-500 ng/mL konsantrasyon aralığında). Biyotransformasyon: Formoterol fumarat Formoterol, başlıca ya fenolik ya da alifatik hidroksil grubunda doğrudan glukuronidasyon ile ve O-demetilasyon ile metabolize olur. Bunu herhangi bir fenolik hidroksil grubunda glukuronid konjugasyonu izler. Minör yollar formoterolün sülfat konjugasyonunu ve sülfat konjugasyonunun gerçekleştiği deformilasyonunu kapsar. En önemli yol, fenolik hidroksil grubundaki direkt konjugasyonu içerir. İkinci önemli yol ise, O-demetilasyonu takiben fenolik 2’hidroksil grubundaki konjugasyondur. Formoterolün O-demetilasyonunda 4 sitokrom P450 (CYP) izoenzimi (CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 ve CYP2A6) yer almaktadır. Formoterol terapötik dozlarda CYP450 enzimlerini inhibe etmemiştir. Bazı hastalarda CYP2DP veya 2C19 eksikliği ya da her ikisinin birlikte eksikliği olabilir. Bu enzimlerden birinin veya ikisinin eksikliğinin artmış formoterol maruziyeti veya sistemik advers etkiler ile sonuçlanıp sonuçlanmadığı yeterince araştırılmamıştır. Mometazon furoat Çalışmalar, araştırılan tüm türlerde mometazon furoatın başlıca ve geniş ölçüde karaciğerde metabolize olduğunu göstermiştir. Mometazon furoat birçok metabolite, geniş ölçüde metabolize olur. İn vitro çalışmalar bu bileşiğin metabolize edilmesinde insan karaciğer CYP3A4 enziminin primer rolü olduğunu doğrulamıştır, bununla birlikte majör metabolitler saptanmamıştır. İnsan karaciğer CYP3A4’ü mometazon furoatı 6-beta hidroksi mometazon furoata metabolize etmektedir. Eliminasyon: Formoterol fumarat 2 sağlıklı bireye 80 mcg radyoaktif işaretli formoterol fumaratın oral uygulamasını takiben 104 saatlik sürenin sonunda, radyoaktivitenin %59-%62’si idrarda, %32-%34’ü dışkıda saptanmıştır. Formoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyonunun inhalasyonu ile gerçekleştirilen bir çalışmada kandaki formoterolün renal klerensi 217 ml/dak olmuştur. Tek doz çalışmalarında idrardan atılım verilerinden hesaplanan formoterolün plazmadaki ortalama t1/2 değeri 9,1 sa ve 10,8 sa olmuştur. Çoklu doz uygulamasını takiben formoterolün plazmada birikimi, 9-11 sa’lik terminal t1/2’ye sahip bir ilaçtan beklenen artış ile tutarlı olmuştur. Sağlıklı kişilere ölçülü doz inhaler ile tek doz şeklinde uygulanan, 10-40 mcg aralığında değişen dozlarda formoterol içeren, inhale formoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyonu uygulamasını takiben, formoterolün %6,2-%6,8’i idrarda değişmemiş ilaç olarak atılıma uğramıştır. İdrarda formoterolün (R, R) ve (S, S)-enantiomerleri sırasıyla %37 ve %63 oranında saptanmıştır. Sağlıklı bireylerde, idrar atılım oranından ölçüldüğü üzere, (R, R) ve (S, S)-enantiomerlerinin ortalama terminal eliminasyon yarı ömürleri sırasıyla, 13 ve 9,5 sa olarak saptanmıştır. İki enantiomerin rölatif oranı çalışılan doz aralığında sabit kalmıştır. Mometazon furoat İntravenöz doz uygulamasını takiben, terminal yarı-ömrün 5 sa civarı olduğu bildirilmiştir. 1000 mcg tritiye mometazon furoat inhalasyonunu takiben 7 güne kadar, radyoaktivite büyük oranda dışkıda (ortalama %74 oranında), az miktarda idrarda saptanmıştır (ortalama %8 oranında). Radyoaktivite, idrarda saptanan değişmemiş mometazon furoat ile ilişkili olmamıştır. Absorbe edilen mometazon furoat dozdan bağımsız olarak yaklaşık 12,5 mL/dak/kg hızında plazmadan temizlenir. Formoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyonunun inhalasyonunu takiben mometazon furoat için eliminasyon yarı-ömrü sağlıklı kişilerde ve astım hastalarında 25 saat olmuştur. Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum: 10-40 mcg formoterol içeren formoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyonundan, formoterole maruziyet doğrusal olmuştur. Hastalardaki karakteristik özellikler Böbrek/Karaciğer yetmezliği: Formoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyonunun böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda özel kullanımı ile ilgili herhangi bir veri mevcut değildir. Hafif (n=4), orta (n=4), şiddetli (n=4) karaciğer yetmezliği olan hastalara kuru toz inhaler ile tek doz olarak uygulanan 400 mcg inhale mometazon furoatın değerlendirildiği çalışmada, her bir gruptan sadece 1 veya 2 kişide mometazon furoatın saptanabilir pik plazma konsantrasyonları (50-105 pcg/mL) gözlenmiştir. Pik plazma konsantrasyonlarının şiddetli karaciğer yetmezliği ile artış gösterdiği saptanmıştır. Bununla birlikte saptanabilir seviyelerin sayısı düşük bulunmuştur. Geriyatrik popülasyon: Formoterol fumarat/mometazon furoat kombinasyonunun geriyatrik popülasyondaki farmakokinetiği ile ilgili bir çalışma yürütülmemiştir. Cinsiyet ve ırk: 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri Karsinogenez, mutagenez, fertilitenin bozulması Formoterol fumarat Formoterol fumaratın karsinojenik potansiyeli hem sıçanlarda hem de farelerde 2 yıllık içme suyu ve diyet çalışmasında değerlendirilmiştir. Sıçanlarda over leiomiyomu insidansı, içme suyunun kullanıldığı çalışmada 15 mg/kg ve üzeri dozlarda, diyet çalışmasında 20 mg/kg dozunda artış göstermişken, ne dişi ne de erkeklerde 5 mg/kg dozuna kadar (EAA maruziyeti, insanlar için önerilen maksimum dozda gözlenen insan maruziyetinin yaklaşık 265 katı) olan dozlarda artış gözlenmemiştir. Diyet çalışmasında benign over teka hücre tümörlerinin insidansı 0,5 mg/kg ve üzeri dozlarda artmıştır (0,5 mg/kg gibi düşük bir dozda EAA maruziyeti, insanlar için önerilen maksimum dozda gözlenen insan maruziyetinin yaklaşık 27 katı). Bu bulgu içme suyu çalışmasında ve farelerle gerçekleştirilen çalışmada gözlenmemiştir (aşağıda detayları verilmektedir). Farelerde, adrenal subkapsüler adenomların ve karsinomların insidansı içme suyu çalışmasında 69 mg/kg ve üzeri dozlarda artış gösterirken, diyet çalışmasında 50 mg/kg dozlarına kadar (EAA maruziyeti, insanlar için önerilen maksimum dozda gözlenen insan maruziyetinin yaklaşık 350 katı) olan dozlarda artış gözlenmemiştir. Hepatokarsinomların insidansı diyet çalışmasında 20 ve 50 mg/kg dozunda dişilerde ve 50 mg/kg dozunda erkeklerde artış gösterirken, 5 mg/kg dozlarına kadar (EAA maruziyeti, insanlar için önerilen maksimum dozda gözlenen insan maruziyetinin yaklaşık 35 katı) erkek veya dişilerde artış gözlenmemiştir. Ayrıca diyet çalışmasında, uterin leiomiyomlarının ve leiomiyosarkomların insidansı 2 mg/kg ve üzeri dozlarda (EAA maruziyeti, insanlar için önerilen maksimum dozda gözlenen insan maruziyetinin yaklaşık 14 katı) artmıştır. Dişi kemirgenlerin genital yol leiomiyomlarındaki artış, diğer beta-agonist ilaçlarla gözlenen artış ile benzer olmuştur. Formoterol fumarat, bakteri ve memeli hücrelerinde yapılan mutajenite testlerinde, memeli hücrelerinde yapılan kromozomal analizlerde, sıçan hepatositlerinde ve insan fibroblastlarında yapılan programlanmamış DNA sentez onarım testlerinde, memeli fibroblastlarında yapılan transformasyon testinde ve fare ve sıçanlarda yapılan mikronükleus testlerinde mutajenik veya klastojenik olmamıştır. Mometazon furoat Sprague Dawley sıçanlarıyla gerçekleştirilen 2 yıllık karsinojenite çalışmasında, mometazon furoatın 67 mcg/kg dozlarına kadar olan inhalasyon dozlarında tümör insidansında istatistiksel olarak anlamlı artış gözlenmemiştir (EAA temelinde insanlar için önerilen maksimum dozun yaklaşık 14 katı). Swiss CD-1 fareleri ile gerçekleştirilen 19 aylık karsinojenite çalışmasında, mometazon furoatın 160 mcg/kg dozlarına kadar olan inhalasyon dozlarında tümör insidansında istatistiksel olarak anlamlı artış gözlenmemiştir (EAA temelinde insanlar için önerilen maksimum dozun yaklaşık 9 katı). Mometazon furoat, in vitro Çin hamsteri over hücre testinde kromozomal aberasyonları arttırmıştır, ancak Çin hamsteri akciğer hücre testinde herhangi bir etki göstermemiştir. Mometazon furoat, Ames testinde veya fare lenfoma testinde mutajenik olmamıştır. Mometazon furoat, in vivo fare mikronükleus testinde, sıçan kemik iliği kromozomal aberasyon testinde veya fare erkek üreme hücresi kromozomal aberasyon testinde klastojenik olmamıştır. Aynı zamanda mometazon furoat in vivo sıçan hepatositlerinde programlanmamış DNA sentezini indüklememiştir. Üreme toksikolojisi çalışmaları Formoterol fumarat Sıçanlarda veya tavşanlarda organogenez süresince, formoterol fumaratın oral olarak uygulanması malformasyonlara neden olmamıştır. Organogenez süresince sıçanlara verilen 0,2 mg/kg (mcg/m2 temelinde insanlar için önerilen maksimum dozun yaklaşık 80 katı) ve üzeri oral dozlar, fetüste kemikleşmeyi geciktirmiş ve 6 mg/kg (mcg/m2 temelinde insanlar için önerilen maksimum dozun yaklaşık 2400 katı) ve üzeri oral dozlar fetal ağırlığı azaltmıştır. Gebeliğin geç dönemleri sırasında formoterol fumarat alan sıçanlarda, 6 mg/kg (mcg/m2 temelinde insanlar için önerilen maksimum dozun yaklaşık 2400 katı) ve üzeri oral dozların ölü doğuma ve yenidoğan mortalitesine neden olduğu gösterilmiştir. Bununla birlikte bu etkiler, 0,2 mg/kg dozunda (mcg/m2 temelinde insanlar için önerilen maksimum dozun yaklaşık 80 katı) gözlenmemiştir. Başka bir laboratuar testinde formoterol fumaratın sıçanlarda ve tavşanlarda teratojenik olduğu gösterilmiştir. Sıçan fetüslerinde, 3 mg/kg/gün ve üzeri oral dozlarda (mcg/m2 temelinde insanlar için önerilen maksimum dozun yaklaşık 1200 katından daha fazla) kasık fıtığı gözlenmiştir. Sıçan fetüslerinde, 15 mcg/kg/gün oral dozlarda (mcg/m2 temelinde insanlar için önerilen maksimum dozun yaklaşık 6100 katı) brakignati (iskeletsel malformasyon) gözlenmiştir. Sıçanlarla gerçekleştirilen başka bir çalışmada, 1,2 mg/kg/gün dozlarına kadar olan inhalasyon dozlarında (mcg/m2 temelinde insanlar için önerilen maksimum dozun yaklaşık 500 katı) teratojenik etkiler gözlenmemiştir. Tavşan fetüslerinde, 60 mg/kg oral dozda (mcg/m2 temelinde insanlar için önerilen maksimum dozun yaklaşık 49000 katı) karaciğerde subkapsüler kistler gözlenmiştir. 3,5 mg/kg’a kadar olan oral dozlarda (mcg/m2 temelinde insanlar için önerilen maksimum dozun yaklaşık 3000 katı) teratojenik etkiler gözlenmemiştir. Mometazon furoat Mometazon furoatın 60 mcg/kg ve üzeri subkutan dozları (mcg/m2 temelinde insanlar için önerilen maksimum dozun yaklaşık 1/3’ü) farelerde yarık damak oluşumuna neden olmuştur. Fetal sağkalım, 180 mcg/kg dozunda azalmıştır (mcg/m2 temelinde yaklaşık olarak, insanlar için önerilen maksimum doza eşit). 20 mcg/kg dozda toksisite gözlenmemiştir (mcg/m2 temelinde insanlar için önerilen maksimum dozun yaklaşık 1/10’u). Mometazon furoatın 600 mcg/kg ve üzeri topikal dermal dozları (mcg/m2 temelinde insanlar için önerilen maksimum dozun yaklaşık 6 katı) sıçanlarda, kasık fıtığı oluşumuna neden olmuştur. 300 mcg/kg’lık doz (mcg/m2 temelinde insanlar için önerilen maksimum dozun yaklaşık 3 katı) kemikleşmede gecikmeye neden olmuştur ancak malformasyon gözlenmemiştir. Sıçanlara gebelikleri süresince veya gebeliklerinin geç dönemi sırasında subkutöz olarak uygulanan 15 mcg/kg’lık (mcg/m2 temelinde insanlar için önerilen maksimum dozun yaklaşık 8 katı) mometazon furoat dozları, uzamış ve zor doğuma neden olmuş, canlı doğum sayısını, doğum ağırlığını ve erken doğan yavruların sağkalımını azaltmıştır. Benzer etkiler 7,5 mcg/kg’lık dozda gözlenmemiştir (mcg/m2 temelinde insanlar için önerilen maksimum dozun yaklaşık 4 katı). Mometazon furoatın 150 mcg/kg ve üzeri topikal dermal dozları (mcg/m2 temelinde insanlar için önerilen maksimum dozun yaklaşık 3 katı) tavşanlarda, çoklu malformasyonlara (örn, ön pençelerin kasılması, safra kesesi agenezi, kasık fıtığı, hidrosefali gibi) neden olmuştur. Oral uygulama yapılarak gerçekleştirilen bir çalışmada 700 mcg/kg (EAA temelinde insanlar için önerilen maksimum dozdan daha düşük) mometazon furoat, rezorpsiyonu arttırmış ve yarık damak ve/veya baş malformasyonlarına (hidrosefali ve yuvarlak baş) neden olmuştur. 2800 mcg/kg’lık dozda (mcg/m2 temelinde insanlar için önerilen maksimum dozun yaklaşık 2 katı) bir defada doğan yavruların çoğu ölü doğmuştur. 140 mcg/kg’lik dozda (EAA temelinde insanlar için önerilen maksimum dozun yaklaşık 4 katı) toksisite gözlenmemiştir. 6. Kalitatif Ve Kantitatif Bileşimleri Farmasötik Formu Klinik Özellikleri Farmakolojik Özellikleri Farmasötik Özellikleri Ruhsat Bilgileri Kullanım Şartları | Gizlilik Sözleşmesi