DUOLANS 30/30 mg SR 28 kapsül Farmakolojik Özellikler
Nuvomed İlaç San. Tic. A.ş
[ 9 March 2012 ]
Nuvomed İlaç San. Tic. A.ş
[ 9 March 2012 ]
Farmakoterapötik grubu: Sindirim sistemi ve metabolizma ATC Kodu: A02BC03 Lansoprazol (Proton pompası inhibitörü) A03FA03 Domperidon (Propülsifler)
Farmakodinamik etkiler Lansoprazol
Lansoprazol, asit üretiminin terminal safhasında midedeki paryetal hücrelerin H+/K+ ATPaz (proton pompası) enzimini spesifik olarak inhibe etmesiyle etki gösterir. Böylelikle gastrik asidite azalır; gastrik ülser, duodenal ülser ve reflü özofajit gibi asit ile ilişkili hastalıkların iyileşmesi için bir anahtar rol üstlenir.
Ana ilacın paryetal hücrelerin asidik çevresinde, aktif formlarına biyotransforme olduğuna inanılmaktadır. Bunun sonucu olarak H+/K+ ATPaz inhibisyonuna neden olan sulfidril grup ile reaksiyona girer. Bu inhibisyon, intrinsik ve ekstrinsik azaltıcı ajanlarla in vitro olarak geri dönüştürülebilir. Lansoprazolün etki mekanizması, asit üretiminin stimülasyonunda yer alan 3 yolağın birini inhibe eden H2 antagonistlerinden anlamlı olarak farklıdır. 30 mg’lık tek doz, doz uygulamasının ilk gününden itibaren etkili asit inhibisyonu göstererek pentagastrin-uyarıcı asit sekresyonunu yaklaşık %80 oranında inhibe eder.
Lansoprazol, 24 saat üzerinde etkin asit supresyonu meydana getiren farmakolojik uzatılmış etkiye sahiptir. Bundan dolayı hızlı iyileşme ve semptomlarda hafifleme sağlamaktadır.
Gastrik asiditeyi azaltarak, DUOLANS kapsüller H. pylori’e karşı etkili olabilen antibiyotiklere uygun bir çevre yaratmaktadır. In vitro çalışmalar lansoprazolün H. pylori üzerinde direkt antimikrobiyal etkisinin olduğunu göstermiştir.
Antisekretuar Etkisi: Lansoprazol oral uygulamadan sonra, midenin ortalama pH derecesini önemli ölçüde arttırır. Ayrıca bazal asit sekresyonunu ve petagastrin ile uyarılmış olan asit sekresyonunu önemli derecede hızla azaltır. Lansoprazol yiyeceklerle uyarılmış gastrik asit salgısını ve sekresyon hacmini önemli ölçüde azaltır. Lansoprazol insülin tarafından oluşturulan salgı hacmini, asiditeyi ve asit çıkışını da baskılar.
Endokromafine Benzer Hücre Etkisi: En az bir yıl boyunca lansoprazol kullanan hastalarda yapılan çalışmalarda, gastrik maligniteye dönüş açısından önemli bir risk faktörü olarak gösterilen enterokromafin benzeri hücrelerin yoğunluğunda herhangi bir artış gösterilememiştir.
Mide ve Özofagus Üzerine Etkileri: Lansoprazol gastrik boşalımı önemli ölçüde yavaşlatır. Lansoprazol özofagus motiliteini ve alt özofagusun sfinkter tönüsünü etkilememektedir. Lansoprazol bazal serum pepsinojen seviyelerini arttırmış ve pepsin aktivitesini düşürmüştür. Gastrik ülserli hastalarda, gastrik pH’daki artış nitrat redükleyen bakterilerin artışı ve gastrik sıvılardaki nitrit konsantrasyonunun yükselişiyle ilgilidir, buna rağmen nitrozamin konsantrasyonunda kayda değer bir artış olmamıştır.
Serum Gastrin Etkileri: Lansoprazol serum gastrin seviyesinde önemli bir değişikliğe neden olmamıştır.
Endokrin Etkileri: Lansoprazolün, klinik açıdan önemli herhangi bir endokrin etkisi saptanmamıştır. Lansoprazol 2-8 hafta boyunca günde 15-60 mg oral dozlarda uygulandığında, tiroid fonksiyonu üzerinde klinik açıdan önemli bir etki göstermemiştir.
Diğer etkileri: Lansoprazolün insanlarda santral sinir sistemi, lenfoid sistemi, hematopoetik sistem, renal ve hepatik sistem, kardiyovasküler sistem veya solunum sistemi üzerinde herhangi bir sistemik etkisi gözlenmemiştir.
Domperidon
Domperidon, anti-emetik özellikleri bulunan bir dopamin antagonistidir. Domperidon kan-beyin engelini kolaylıkla geçemez. Domperidon kullananlarda, özellikle yetişkinlerde ekstrapiramidal advers olaylar çok nadir görülmekle birlikte domperidon hipofizden prolaktin salgılanmasını artırmaktadır. Domperidonun anti-emetik etkisi, postrema bölgesinde kan-beyin engelinin dışında yer alan kemoreseptör tetikleme bölgesindeki dopamin reseptörlerinin antagonizması ve periferal (gastrokinetik) etkilerinin kombinasyonundan kaynaklanıyor olabilir. Beyinde bulunan düşük konsantrasyonlarının yanı sıra hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar domperidonun dopamin reseptörleri üzerinde ağırlıklı olarak periferik bir etki yarattığını göstermektedir.
Genel özellikler
Lansoprazol Emilim:
Lansoprazolün absorpsiyonu hızlıdır. Maksimum plazma konsantrasyonlarına 1,5-2 saatte ulaşır. Lansoprazol tek bir dozuyla yüksek (%80-90) biyoyararlanım gösterir. Bunun sonucu olarak, hızlı bir şekilde etkili asit inhibisyonu meydana getirir. İlacın besinlerle alımı biyoyararlanımını %50 azaltır. Dağılım:
Lansoprazol %97 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Biyotransformasyon:
Lansoprazol karaciğerde geniş ölçüde metabolize edilir. Lansoprazolün metabolizması başlıca CYP2c19 enzimi ile katabolize edilir. . Ayrıca CYP 3A4 enzimi de metabolizmada görev alır. Plazmada tayin edilen metabolitler, lansoprazolün 5-hidroksil, sülfür ve sülfon türevleridir. Bu metabolitlerin çok az antisekretuar özelliği var ya da hiç yoktur.
Sağlıklı bireylerde tek ve çoklu doz alımı sonrasında plazma eliminasyon yarılanma ömrü ortalama 1-2 saattir. Ancak bu, gastrik asit salgısının baskılanma süresini yansıtmaz. Nitekim plazma eliminasyon yarılanma ömrü 2 saatten az olmasına rağmen asit inhibisyon etkisi 24 saatten fazla sürer. Eliminasyon:
Tek oral dozunu takiben lansoprazol başlıca biliyer yolla vücuttan atılır. Alınan dozun %15-30’u hidroksil türevleri halinde idrarla atılır.
Lansoprzol suda çok az, dimetilformamitte zor, metanolde ise az çözünür. Polimorfizm göstermektedir.
14C etiketli lansoprazolün yaklaşık 1/3’i idrarla, 2/3’si feçesle atılır. Doğrusallık /Doğrusal Olmayan Durum:
Lansoprazolün 15 mg- 60 mg tek doz aralığında doğrusal farmakokinetik gösterir.
Domperidon Emilim:
Domperidon, aç deneklerde oral uygulamadan sonra hızla emilir ve 30 ila 60 dakikada doruk plazma konsantrasyonuna ulaşır. Oral domperidonun mutlak biyoyararlanımı bağırsak duvarı ve karaciğerde bulunan yoğun ilk-geçiş metabolizması nedeniyle düşüktür (yaklaşık % 15). Domperidonun biyoyararlanımı normal deneklerde yemekten sonra alındığında artmış olsa da gastro-intestinal şikayetleri bulunan hastalar domperidonu yemeklerden 15-30 dakika önce almalıdır. Azalan gastrik asidite domperidonun emilimini bozar. Oral biyoyararlanım, önceden eşlik eden simetidin ve sodyum bikarbonat uygulanması durumunda azalır. Yemekten sonra alındığında emilim geciktiği için doruk konsantrasyona ulaşımı biraz gecikir ve EAA biraz artar. Dağılım:
Oral domperidon birikmez ve kendi metabolizmasını indüklemez; iki hafta boyunca günlük 30 mg’lık oral uygulamadan sonraki 90 dakikalık 21 ng/mL doruk plazma seviyesi, ilk dozdan sonraki 18 ng/mL ile neredeyse aynı olmuştur. Domperidon, %91 - 93 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Hayvanlar üzerinde radyo-işaretli ilaçlarla yapılan dağılım çalışmaları geniş bir doku dağılımı olduğunu ve beyindeki konsantrasyonun düşük olduğunu göstermiştir. Sıçanlarda az miktarda ilacın plasentaya geçtiği gözlenmiştir. Biyotransformasyon:
Domperidon, hidroksilleme ve N -dealkilasyon ile hızlı ve geniş bir hepatik metabolizmaya uğrar. Tanı amaçlı inhibitörlerle gerçekleştirilen in vitro metabolizma deneyleri, CYP3A4’ün domperidonun N-dealkilasyonundan sorumlu sitokrom P-450 olurken CYP3A4, CYP1A2 ve CYP2E1’in domperidonun aromatik hidroksilasyonundan sorumlu olduğunu ortaya koymuştur. Eliminasyon:
Oral dozun %31’i idrarla, %66’sı da dışkıyla atılmaktadır. Değişmeden vücuttan atılan ilacın oranı düşüktür (dışkı atılımının % 10’u ve idrar atılımının yaklaşık % 1 ’i). Tekli oral dozdan sonraki plazma yarılanma ömrü sağlıklı bireylerde 7-9 saat olurken şiddetli böbrek yetmezliği bulunan hastalarda daha uzundur. Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:
Domperidonun önerilen doz aralığında doğrusal farmakokinetik gösterir.
Hastalardaki karakteristik özellikler
Lansoprazol
Yaşlı hastalarda:
Yaşlı hastalarda lansoprazolün klerensi azalır ve eliminasyon ömrü yaklaşık %50-%100 oranında artar. Doruk plazma seviyeleri artmamıştır. Pediyatrik hastalarda:
1-17 yaş aralığındaki 30 kg vücut ağırlığının altındaki çocuklara günde 15 mg ve 30 kg’ın üzerindeki çocuklara da 30 mg lansoprazol verilmiştir. Farmakokinetik değerlendirmelerin sonucu çocukların ve yetişkinlerde maruziyetin benzer olduğunu göstermiştir. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda:
Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda lansoprazolün farmakokinetiği iki kat artarken, orta ve şiddetli yetmezliği olan hastalarda daha fazla artar.
Domperidon
Lansoprazol
Geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi üreme toksisitesi ve genotoksisitesi çalışmalarına dayalı olan insanlara yönelik özel bir tehlike ortaya koymamaktadır.
İki sıçan karsinojenite çalışmasında, lansoprazolün verilmesiyle asit sekresyon inhibisyonundan kaynaklı hipergastrinami ile ilişkili olarak doza bağlı gastrik ECL hücre hiperplazisi ve ECL hücre karsinoid gözlenmiştir. Ayrıca, Leyding hücre hiperplazisi ve benign Leyding hücre tümörleri gibi intestinal metaplazi gözlenmiştir. 18 aylık çalışmadan sonra retinal atrofi gözlenmiştir. Bu maymunlarda, köpeklerde veya farelerde gözlenmemiştir.
Fare karsinojenite çalışmalarında karaciğer tümörleri ve rete testis adenomlarının geliştiği gibi doza bağlı gastrik CL hücre hiperplazisinin geliştiği gözlenmiştir. Bu bulguların klinik ile ilişkisi bilinmemektedir.
Domperidon
Elektrofizyolojik in vitro ve in vivo çalışmalar, domperidonun insanlardaki QT süresini uzatma konusunda orta düzeyde genel bir riske işaret etmektedir. HERG ile transfekte edilen izole hücreler ve izole kobay miyositleri üzerinde gerçekleştirilen in vitro deneylerde oranlar, maksimum günlük doz olan 20 mg’nın (q.i.d) uygulanmasından sonra insanlardaki serbest plazma konsantrasyonlarına kıyasla iyon kanallarından akımı inhibe eden IC50 değerlerine bağlı olarak yaklaşık 10 olmuştur. Ancak izole kardiyak dokularda gerçekleştirilen in vitro deneyler ve in vivo modellerin (torsades de pointes’e karşı duyarlı hale getirilen köpek, kobay, tavşanlar) güvenlik payı maksimum günlük dozda (20 mg q.i.d) insanlardaki serbest plazma konsantrasyonlarının 50 katından fazla olmuştur. Metabolizmanın CYP3A4 yoluyla inhibisyonu durumunda domperidonun serbest plazma konsantrasyonları 10 katına çıkabilmektedir.