5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Opioid analjezikler; fenilpiperidin türevleri ATC kodu: N02A B03

Etki mekanizması

Fentanil özellikle -opioid reseptörle etkileşen bir opioid analjeziktir. Primer terapötik etkileri analjezi ve sedasyondur.

Pediyatrik Popülasyon

DUROGESIC güvenliliği kronik ağrısı olan 2 ile 17 yaş arasındaki (66 çocuk 2 ile 6 yaş arasındadır) 289 çocuk hastada yapılan üç açık etiketli çalışmada değerlendirilmiştir. Bu çocukların 80'i 2 ile 6 yaş arasındadır. Bu 3 çalışmaya kayıtlanan 289 gönüllünün 110'unda DUROGESIC tedavisine 12 mcg/saat dozunda başlanmıştır. Bu 100 gönüllünün 23'ü (%20,9)

daha önce günde <30 mg oral morfin eşdeğerleri, 66'sı (%60,0) günde 30 ila 44 mg oral morfin eşdeğerleri ve 12'si (%10,9) günde en az 45 mg oral morfin eşdeğerleri ile tedavi almıştır (9 [%8,2] gönüllü için veri mevcut değildir). Geriye kalan 179 gönüllüde başlangıç dozu olarak 25 mcg/saat veya daha yüksek dozlar kullanılmıştır; bu gönüllülerin 174'ü (%97,2) daha önce günde en az 45 mg oral morfin eşdeğeri opioid dozları ile tedavi almıştır. Daha önce <45 mg oral morfin eşdeğeri opioid dozları alan başlangıç dozu en az 25 mcg/saat olan 5 gönüllünün 1'i (%0,6) daha önce günde <30 mg oral morfin eşdeğeri ve 4'ü (%2,2) günde 30 ila 44 mg oral morfin eşdeğerleri ile tedavi almıştır (bkz. Bölüm 4.8).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

DUROGESIC 72 saatlik uygulama döneminde sürekli sistemik fentanil salınmasını sağlar. DUROGESIC uygulamasını takiben, sistemin altındaki deri fentanili emer ve üst deri katmanlarında fentanil deposu toplanır. Daha sonra fentanil sistemik dolaşıma girer. Polimer matriks ve fentanilin deri katmanları arasında yayılması salım oranının görece sabit olmasını sağlar. Flaster matriksi ile deri arasındaki en düşük konsantrasyon farkı, ilaç salımını sağlar. Transdermal flasterin uygulanmasını takiben fentanilin ortalama biyoyararlanımı %92'dir.

İlk DUROGESIC uygulamasından sonra, serum fentanil konsantrasyonları kademeli olarak yükselir, genellikle 12 ila 24 saat arasında serum konsantrasyonları platoya erişir ve 72. saate kadar oldukça sabit kalır. İkinci 72 saatlik uygulamanın sonunda, bir kararlı durum serum konsantrasyonuna ulaşılır ve aynı boyuttaki flasterlerin tekrar uygulanmasıyla bu kararlı serum konsantrasyonları sürdürülür.

Birikme nedeniyle kararlı durumdaki bir dozlama aralığında EAA ve Cmaks değerleri, tek bir uygulamaya göre yaklaşık %40 daha yüksektir. Hastalar, fentanilin deri permeabilitesi ve vücut klirensindeki bireysel farklılık ile belirlenen kararlı durum serum konsantrasyonuna ulaşır ve bu konsantrasyonu sürdürür. Plazma konsantrasyonlarında bireyler arası yüksek değişkenlik gözlenmiştir.

Bir farmakokinetik model, yeni bir flasterin önerilen 72 saatlik uygulanması yerine, 24 saat sonra uygulanması durumunda serum fentanil konsantrasyonlarının %14 artabileceğini (%0- 26 arası) ileri sürmüştür.

Deri sıcaklığı yüksekliği transdermal olarak uygulanan fentanilin emilimini artırabilir (bkz. Bölüm 4.4). Tek bir uygulamanın ilk 10 saati boyunca DUROGESIC üzerine düşük ayarda ısıtma yastığı uygulanarak deri sıcaklığında meydana gelen artış, ortalama fentanil EAA değerini 2,2 misli ve ısı uygulamasının sonunda ortalama konsantrasyonu %61 oranında artırmıştır.

Dağılım:

Fentanil geniş dağılım hacmi ile gösterildiği üzere (hastalarda intravenöz doz sonrasında 3-10 L/kg) çeşitli organ ve dokulara hızla dağılır. Fentanil iskelet kası ve yağında birikir ve yavaş yavaş kana salınır.

Transdermal fentanil ile tedavi gören kanser hastalarındaki bir çalışmada, plazma protein bağlanması ortalama %95 saptanmıştır (aralık: %77-100). Fentanil kan beyin bariyerini kolaylıkla geçer. Ayrıca plasentayı da geçer ve anne sütüne salınır.

Biyotransformasyon:

Fentanil yüksek klerensli bir üründür ve primer olarak karaciğerde, CYP3A4 ile hızla ve büyük oranda metabolize edilir. Ana metabolit olan norfentanil ve diğer metabolitler inaktiftir. Deri, transdermal olarak uygulanan fentanili metabolize eder görünmemektedir. Bu durum, bir insan keratinosit hücre analizinde saptanmıştır ve sistemden salınan dozun %92'sinin sistemik dolaşımda ortaya çıkan değişmemiş fentanili oluşturduğu klinik çalışmalarda tespit edilmiştir.

Eliminasyon:

72 saatlik uygulamayı takiben fentanilin ortalama yarılanma ömrü 20-27 saat arasında değişir. Flaster çıkartıldıktan sonra derideki depodan devam eden fentanil emilimi, transdermal uygulamadan sonra fentanilin yarılanma ömrünün intravenöz uygulamadan yaklaşık 2-3 kat daha uzun olmasını sağlar.

Çalışmalarda intravenöz uygulamayı takiben fentanilin ortalama toplam klirensi genellikle 34 ile 66 L/saat arasında değişmiştir.

IV fentanil uygulamasından sonraki 72 saati içinde, fetanil dozunun yaklaşık %75'i idrarla ve

%9'u feçesle atılır, bunun çoğu metabolit ve %10'undan azı ise değişmemiş ilaç şeklindedir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Elde edilen serum fentanil konsantrasyonları DUROGESIC flaster boyu ile orantılıdır. Transdermal fentanilin farmakokinetiği tekrarlanan uygulama ile değişmez.

Farmakokinetik/Farmakodinamik İlişkiler:

Fentanil farmakokinetiğinde, fentanil konsantrasyonları, ile terapötik ve advers etkiler arasındaki ilişkilerde ve opioid toleransında bireyler arası yüksek değişkenlik söz konusudur. Minimum etkili fentanil konsantrasyonu ağrı şiddetine ve eski opioid tedavisine dayalıdır. Hem minimum etkili konsantrasyon hem de toksik konsantrasyon tolerans ile artar. Optimal terapötik fentanil tedavi konsantrasyonu aralığı bu nedenle belirlenemez. Bireysel fentanil dozunun ayarlanması hastanın yanıtına ve tolerans düzeyine dayalı olmalıdır. İlk flasterden ve bir doz artışından sonra 12 ila 24 saatlik bir zaman aralığı dikkate alınmalıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılar:

Fentanil ile yapılan intravenöz çalışmalardan elde edilen veriler, yaşlı hastalarda klerensin azalabileceği, ilacın yarılanma ömrünün uzayabileceğini ve yaşlıların ürüne genç hastalardan daha duyarlı olabileceklerini düşündürmektedir. DUROGESIC ile yürütülen bir çalışmada, sağlıklı yaşlı gönüllüler sağlıklı genç gönüllülerden anlamlı olarak farklılık göstermeyen fentanil farmakokinetiğine sahip bulunurken, doruk serum konsantrasyonlarının daha düşük olduğu ve ortalama yarılanma ömrü değerlerinin yaklaşık 34 saate kadar uzamış olduğu görülmüştür. Yaşlı hastalar fentanilin toksisite belirtilerine karşı dikkatle izlenmeli ve gerektiğinde DUROGESIC dozu azaltılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Çocuklar:

Fentanil konsantrasyonları, 12,5 ila 300 mcg/saat doz aralığında fentanil flasterleri uygulanan 2 ila 17 yaş aralığındaki 250'den fazla çocukta ölçülmüştür. Pediyatrik hastalarda vücut ağırlığına göre ayarlanmış klerensin (L/sa/kg), olasılıkla yetişkinlerle aynı klerensi sergileyecek olan 11 ile 16 yaş arasındaki çocuklara göre, 2 ile 5 yaş arasındaki çocuklarda

%80 ve 6 ile 10 yaş arasındaki çocuklarda %25 daha yüksek olduğu görülmüştür. Bu bulgular, pediyatrik hastalar için doz önerilerini belirlerken dikkate alınmıştır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği bulunan hastalar fentanilin toksisite belirtilerine karşı dikkatle izlenmeli ve gerektiğinde DUROGESIC dozu azaltılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4). Karaciğer yetmezliği olan hastalar fentanilin toksisite belirtileri açısından dikkatle izlenmeli ve gerekirse DUROGESIC dozu azaltılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4). Sirozlu gönüllülerde elde edilen veriler ve farklı derecelerde karaciğer yetmezliği olan ve transdermal fentanil ile tedavi edilen hastalardaki veriler fentanil konsantrasyonlarının yükselebileceğini ve fentanil klirensinin karaciğer fonksiyonu normal olanlara kıyasla azalabileceğini ortaya koymaktadır. Simülasyonlar Child-Pugh Derece B karaciğer hastalığı olan kişilerin kararlı durum EAA düzeyinin (Child-Pugh skoru: 8) karaciğer fonksiyonu normal olanlara kıyasla (Derece A; Child-Pugh skoru: 5,5) 1,36 misli daha yüksek olacağını akla getirir. Derece C karaciğer hastalığı olan kişilerde (Child-Pugh skoru: 12.,5), sonuçlar fentanil konsantrasyonunun her bir uygulama ile birikerek, bu hastaların kararlı durumda yaklaşık 3,72 misli daha büyük bir EAA değerine ulaştığını göstermektedir.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliğinin fentanil farmakokinetiği üzerindeki etkisinin sınırlı olması beklenir çünkü değişmemiş fentanilin idrardan atılımı %10'un altındadır ve böbrek tarafından elimine edilen bilinen aktif metabolit mevcut değildir. Bununla birlikte, böbrek yetmezliğinin fentanil farmakokinetiği üzerindeki etkisi değerlendirilmediği için, dikkatli olunması önerilir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı veriler, tekrarlı doz toksisitesine yönelik konvansiyonel çalışmalara dayanarak insanlar için özel bir riski ortaya koymamıştır.

Standart üreme ve gelişimsel toksisite çalışmaları, parenteral fentanil uygulaması kullanarak gerçekleştirilmiştir. Sıçanlarda yapılan bir çalışmada, fentanil erkeklerde fertiliteyi etkilememiştir. Dişi sıçanlarda yapılan bazı çalışmalar ise fertilitenin azaldığını ve artmış embriyo mortalitesi göstermiştir. Dişi sıçanlarda yapılan bazı testlerde fertilite azalması ve embriyo mortalitesinde artış gösterilmiştir.

Embriyo üzerinde görülen etkiler maternal toksisite kaynaklı olmuş ve maddenin gelişmekte olan embriyo üzerideki direkt etkilerinden kaynaklanmamıştır. İki hayvan türünde (sıçanlar ve tavşanlar) yapılan çalışmalarda teratojenik etkilerin herhangi bir belirtisine rastlanmamıştır. Pre- ve postnatal gelişim üzerine yapılan bir çalışmada, yavruların sağkalım oranı maternal ağırlığı hafifçe azaltan dozlarda anlamlı derecede azalmıştır. Bu etki, ya değişen maternal

bakım kaynaklı olmuştur ya da fentanilin yavrular üzerindeki direkt bir etkisidir. Yavruların somatik gelişimi ve davranışı üzerinde etkiler gözlenmemiştir.

Bakteriler ve kemirgenlerde yapılan mutajenisite testleri negatif sonuçlar vermiştir. İn vitro fentanil, diğer opioid analjezikler gibi memeli hücrelerinde mutajenik etkiler göstermiştir. Etkiler yalnızca yüksek konsantrasyonlarda görüldüğü için terapötik dozların kullanımına yönelik mutajenik risk beklenmemektedir.

Yapılan karsinojenisite çalışmasında (Sprague Dawley sıçanlarda iki yıl süreyle günlük subkütan fentanil hidroklorür enjeksiyonları), onkojenik potansiyel gösteren bulgulara rastlanmamıştır.