5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sentetik antikolinerjikler, tersiyer amino gruplu esterler

ATC kodu: A03AA04

Etki mekanizması ve Farmakodinamik etkiler

Mebeverin doğrudan gastrointestinal sistemdeki düz kasları etkileyerek normal barsak motilitesini bozmadan spazm çözen müskulotrop bir spazmolitiktir.

Etki mekanizması tam olarak bilinmemektedir, ancak iyon kanal geçirgenliğinde azalma, noradrenalin geri alımını engelleme, lokal anestezik bir etki, su emiliminde değişiklikler gibi birden fazla mekanizma, mebeverinin gastrointestinal sistem üzerindeki lokal etkisine katkıda bulunabilir. Bu mekanizmalar yoluyla mebeverin, gastrointestinal sistemdeki düz kas hücrelerinin kalıcı olarak gevşemesine (hipotoni) neden olmadan, intestinal motiliteyi normale döndüren antispazmodik etki gösterir. Tipik antikolinerjiklerle gözlenen sistemik yan etkiler yoktur.

Klinik etkinlik ve güvenlilik

Farklı mebeverin formülasyonlarının klinik etkinlik ve güvenilirliği en az 1500 hastada değerlendirilmiştir. Referans ya da başlangıçtaki kontrollü klinik çalışmalarda irritabl bağırsak sendromunun baskın semptomlarında (örn., karın ağrısı, gaita özellikleri) genel olarak önemli düzelmeler gözlenmiştir.

Tüm mebeverin formülasyonları genel olarak güvenli olup önerilen doz rejimlerinde iyi tolere edilmiştir.

Pediyatrik popülasyon

Tablet ya da kapsül formülasyonlarında klinik çalışmalar yalnızca yetişkinlerde yapılmıştır. Mebeverin pamoatın süspansiyon formülasyonu ile >3 yaş hastalarda yapılan klinik çalışmalar ve pazarlama sonrası deneyimindeki klinik etkinlik ve güvenlilik dataları mebeverinin etkili, güvenli olup iyi tolere edildiğini göstermiştir.

Mebeverin süspansiyon ile yapılan klinik çalışmalar mebeverinin çocuklarda irritabl bağırsak sendromunun semptomlarının düzeltilmesinde etkili olduğunu göstermiştir. Mebeverin süspansiyon ile yapılan açık, başlangıç kontrollü çalışmaları da ilacın etkinliğini doğrulamıştır.

Tablet ya da kapsül formülasyonunun doz şeması mebeverinin tutarlı güvenlilik ve iyi tolerabilitesi temelinde hesaplanmıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Mebeverin tabletin veya süspansiyonun oral alınmasından sonra hızla ve tamamen emilir. Değiştirilmiş salımlı formülasyon günde iki defalık bir dozlama şemasına olanak sağlamaktadır.

Dağılım:

Çoklu dozlamanın ardından önemli ölçüde birikme gözlenmemiştir.

Biyotransformasyon:

Mebeverin hidroklorür esas olarak ester bağlarını yıkarak veratrik asit ve mebeverin alkole dönüştüren esterazlarla metabolize olur. Plazmadaki ana metabolit DMAC'dır (Demetil Karboksilik Asit). DMAC'ın kararlı durum eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 5.77 saattir. Çoklu dozlama esnasında (günde iki defa 200 mg), DMAC için C804 ng/ml, ve tyaklaşık olarak 3 saattir. Değiştirilmiş salımlı sert kapsülün relatif biyoyararlanımı, 97% lik bir ortalama oran ile optimum olur.

Eliminasyon:

Mebeverin tamamen metabolize olur; metabolitlerinin de yaklaşık olarak tamamı vücuttan atılır. Veratrik asit idrarla atılır. Mebeverin alkol kısmen karboksilik asit (MAC) ve kısmen de DMAC olarak idrarla atılır.

Hastalardaki karekteristik özellikler

Pediyatrik popülasyon

Mebeverinin herhangi bir formülasyonu ile çocuklarda farmakokinetik çalışma yürütülmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Oral ve parenteral dozlardan sonraki tekrarlayan doz çalışmalarında, çoğunlukla titreme ve kasılmalar ile santral sinir sistemi üzerine davranışsal uyarılma etkileri olduğu bildirilmiştir. En hassas tür olan köpeklerde bu etkiler, vücut yüzey alana (mg/m2) göre maksimum tavsiye edilen klinik doz olan 400 mg/gün'ün 3 katına eşdeğer oral dozlar ile karşılaştırılmasında görülmüştür.

Mebeverin üreme toksisitesi hayvan çalışmalarında yeterince araştırılmamıştır.

Sıçanlarda ve tavşanlarda teratojenik potansiyel için herhangi bir işaret bulunmamıştır. Bununla birlikte, farelerde maksimum klinik dozun 2 katına eşdeğer dozlarda embriyotoksik etkiler (bodur gelişim, cenin ölümleri) gözlenmiştir. Bu etki, tavşanlarda gözlenmemiştir.

Maksimum klinik doza eşdeğer dozlarda, erkek ve dişi sıçanlarda fertilite üzerine herhangi bir etki gözlenmemiştir.

Standart in vitro ve in vivo genotoksisite testlerinde, mebeverinin genotoksik etkileri görülmemiştir. Karsinojenisite çalışmaları yapılmamıştır.