5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer kas gevşeticiler, periferik olarak etki gösteren ajanlar

ATC kodu: M03AX01

Etki mekanizması

Clostridium botulinum tip A toksin-hemaglutinin kompleksi, asetilkolin salıverilmesine karşı proksimal bölgede presinaptik etkiyle nöromüsküler kavşakta periferik kolinerjik transmisyonu bloke eder. Toksin sinir uçlarında, Ca ile tetiklenen transmitter salıverilmesi ile sonuçlanan bu olayları antagonize ederek çalışır. Postgangliyonik kolinerjik iletiyi veya postgangliyonik sempatik iletiyi etkilemez.

Toksin etki mekanizması, toksinin presinaptik sinir membranına hızlı ve kuvvetli bir şekilde tutunduğu bir başlangıç bağlanma basamağı içermektedir. İkinci olarak, toksinin paraliz başlangıcına sebebiyet vermeden presinaptik membranı geçtiği bir internalizasyon basamağı mevcuttur. Son olarak toksin, Ca- aracılı asetilkolin salıverilme mekanizmasını bozarak asetilkolin salıverilmesini inhibe eder; böylelikle son plak potansiyelini azaltır ve paraliziye neden olur.

İmpuls geçişinin yeniden sağlanması, yeni sinir terminallerinin oluşması ve post sinaptik motor son plak ile temas kurulması şeklinde adım adım gerçekleşir. Bu proses deney hayvanlarında 6-8 hafta sürer.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Yetişkinlerde, üst ekstremiteyi etkileyen fokal spastisitenin semptomatik tedavisi:

Üst ekstremite spastisitesi tedavisi için DYSPORT'un etkililik ve güvenliliği, en az 6 aylık inme-sonrası (%90) veya travmatik beyin hasarı sonrası (%10) dönemde olan üst ekstremite spastisiteli 238 hastayı kapsayan (159 DYSPORT ve 79 plasebo) bir randomize, çok merkezli, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada değerlendirilmiştir. Primer hedeflenen kas grubu (PHKG), ekstrinsik parmak fleksörlerini takiben (%56), dirsek (%28) ve bilek fleksörleridir (%16).

Primer etkililik değişkeni, 4. haftada Modifiye Ashword Skalası (MAS a€“ 0'dan 4'e kadar puanlanan 5 puanlı bir ölçek) ile değerlendirilen primer hedeflenen kas grubu (PHKG) kas tonusudur. Birinci sekonder sonlanım noktası Doktor Global Değerlendirmesi (DGD) ile ölçülen tedavi yanıtıdır (-4'den [önemli ölçüde kötü] 0 [değişiklik yok] +4'e kadar [önemli ölçüde ilerlemiş] puanlanan 9 puanlı bir ölçek.). 4. ve 12. haftalarda elde edilen esas sonuçlar aşağıda gösterilmektedir:

	4. Hafta			12. Hafta
	Plasebo (N=79)	DYSPORT (500 Ünite) (N=80)	DYSPORT (1000 Ünite) (N=79)	Plasebo (N=79)	DYSPORT (500 Ünite) (N=80)	DYSPORT (1000 Ünite) (N=79)
MAS ile ölçülen PHKG kas tonusunda başlangıç düzeyinden EKK ortalama değişimi	-0,3	-1,2**	-1,4**	-0,1 n=75	-0,7** n=76	-0,8** n=76
Tedaviye verilen yanıtın EKK ortalama DGD'si	0,7	1,4*	1,8**	0,4 n=75	0,5 n=76	1,0* n=76
MAS'deki bilek fleksör kas tonusunda başlangıç düzeyinden EKK ortalama değişimi	-0,3 n=54	-1,4** n=57	-1,6** n=58	-0,3 n=52	-0,7* n=54	-0,9* n=56
MAS'deki parmak fleksör kas tonusunda başlangıç düzeyinden EKK ortalama değişimi	-0,3 n=70	-0,9* n=66	-1,2** n=73	-0,1 n=67	-0,4* n=62	-0,6* n=70
MAS'deki dirsek fleksör kas tonusunda başlangıç düzeyinden EKK ortalama değişimi	-0,3 n=56	-1,0* n=61	-1,2** n=48	-0,3 n=53	-0,7* n=58	-0,8* n=46
MAS'deki omuz ekstensörleri kas tonusunda başlangıç düzeyinden EKK ortalama değişimi (1)	-0,4 n=12	-0,6 n=7	-0,7 n=6	0,0 n=12	-0,9 n=7	0,0 n=6
*p<0,05; ** p<0,0001; EKK = En Küçük Kareler (1) Omuz kasları için tedavi gören hastalara ait sınırlı sayıda veri bulunması nedeniyle, tedavi ve plasebo gruplarının düşük sıklığına bağlı olarak herhangi bir istatistiksel test gerçekleştirilmemiştir.

Tedavinin fonksiyonel bozukluk (pasif fonksiyon) üzerine etkisinin araştırılması amacıyla Yetiyitimi Değerlendirme Ölçeği (YDÖ) üzerinden değerlendirmeler yapılmıştır. DYSPORT gruplarında, 4. haftada, ortalama değişimde bazı ilerlemeler gözlense de, plaseboya kıyasla istatistiksel anlama ulaşmamıştır. Tedavinin ana hedefi için YDÖ skoruna yanıt verenlerin

oranı (en az bir derece iyileşme kateden bireyler) aşağıda gösterildiği şekilde, 1000 Ünite dozda anlamlı derecede yüksektir:

Tedavi Grubu	4. Hafta %Yanıt veren	12. Hafta %Yanıt veren
DYSPORT 500 U	50,0 n=80 p = 0,13	41.3 n=76 p = 0,11
DYSPORT 1000 U	62.0 n=78 p = 0,0018	55,7 n=76 p = 0,0004
Plasebo	39,2 n=79	32,9 n=75

*YDÖ kapsamına giren alanlar hijyen, kolun pozisyonu, giyinme ve ağrıdır.

Ek olarak, Tardieu Skalası ile değerlendirildiği üzere, özellikle 1000 Ünite dozda, spastisitede (derece ve açı), parmaklar, dirsekler ve bileklerin aktif hareket aralığı ve atelin birey tarafından uygulanmasında istatistiksel olarak anlamlı iyileşme gözlenmiştir. Ancak, tedavinin Modifiye Frenchay Skoru ile değerlendirilen aktif fonksiyon üzerine ve EQ5D veya SF-36 ölçeğine göre yaşam kalitesi üzerine etkisi görülmemiştir.

Ayak bileğini etkileyen alt ekstremite

Alt ekstremite spastisitesi tedavisi için DYSPORT'un etkililik ve güvenliliği, inme sonrası beyin hasarı olan ve primer olarak ayak bileği eklemini etkileyen alt ekstremite spastisitesi bulunan 385 hastanın (255'i DYSPORT ve 130'u plasebo ile tedavi gören) dahil edildiği bir pivotal randomize, çok merkezli, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada değerlendirilmiştir.

Etkililik için, plaseboya karşı (N=128) iki farklı DYSPORT dozu değerlendirilmiştir; DYSPORT 1000 Ünite (N=125), DYSPORT 1500 Ünite (N=128). Primer hedef kas grubu gastroknemius-soleus kompleksidir (GSC). Primer sonlanım noktası diz ekstansiyondayken ayak bileği için değerlendirilen Modifiye Ashworth Skalası (MAS) skorudur.

Primer sonlanım noktası diz ekstansiyondayken ayak bileği için değerlendirilen Modifiye Ashworth Skalası (MAS) skorudur.

DYSPORT, GSC ve klinik tabloya göre en az bir diğer distal veya proksimal alt ekstremite kasına bölünmüştür.

Primer sonlanım noktası değerlendirilirken, diz ekstansiyondayken ayak bileği MAS skoru için (tüm plantar fleksorler dahil), 1500 Ünite grubunda istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme gözlenmiştir. Diz fleksiyondayken ayak bileği MAS skoru değerlendirildiğinde (gastrocnemius hariç tüm plantar fleksorler dahil), 1000 ve 1500 Ünite gruplarının her ikisinde de istatistiksel olarak anlamlı iyileşme gözlenmiştir.

	4. hafta			12. hafta
	Plasebo (N=128)	DYSPORT (1000 U) (N=125)	DYSPORT (1500 U) (N=128)	Plasebo (N=128)	DYSPORT (1000 U) (N=125)	DYSPORT (1500 U) (N=128)
Başlangıç düzeyinden EKK ortalama MAS değişimi (diz ekstansiyondayken)	-0,5	-0,6	-0,8*	-0,4	-0,4	-0,6*
Başlangıç düzeyinden EKK ortalama MAS değişimi (diz fleksiyondayken)	-0,4	-0,7*	-0,8**	-0,3	-0,5*	-0,6*
*p<0,05; **p<0,001; EKK=En Küçük Kareler

Tardieu Skalası (TS) ile spastisite değerlendirmesi, DYSPORT 1500 Ünite grubunda 4 ila 20. haftalarda ve DYSPORT 1000 Ünite grubunda 4 ila 12. haftalarda spastisite derecesinde istatistiksel olarak anlamlı iyileşme göstermiştir. Bunun yanında, 1 ve 16. haftalarda yakalama açısında, yüksek DYSPORT dozunu doğrulayacak şekilde istatistiksel olarak anlamlı farklılıklar gösterilmiştir.

Normal olmayan DGD verisine bağlı olarak yapılan post-hoc analizi temel alındığında, DYSPORT tedavisi aynı zamanda DGD skoruyla ölçüldüğü şekilde her iki doz için de istatistiksel olarak anlamlı klinik iyileşme ile ilişkilendirilmiştir.

Yüksek doz DYSPORT tedavisi için, uygulamadan sonraki 4. haftadaki pik değişimiyle birlikte bilek dorsifleksiyonunda numerik ilerleme görülmüştür.

Ağrıda azalma, yürüme yardımcılarının kullanımı ve yaşam ölçütlerinin kalitesi gibi ilave sonlanım noktaları istatistiksel olarak anlamlı iyileşme göstermemiştir.

Bu çalışmanın tamamlanmasında 345 hasta, DYSPORT 1000 Ünite veya 1500 Ünite ile yeniden tedavinin klinik gereksinime göre belirlendiği bir açık etiketli genişletme çalışmasına katılmıştır. Bu uzun dönem takip çalışması, tekrarlı enjeksiyonları takiben spastisiteyle ilişkili sonuç ölçümleri üzerindeki uzun dönem tedavi etkisini doğrulamıştır.

Alt ekstremitede DYSPORT ile gerçekleştirilen çift kör tedavinin 4. haftasından sonra görülen etkililik parametrelerindeki (MAS, DGD ve TS) ilerleme tekrarlanan tedavi süresince idame ettirilmiştir.

Başarılı tedavi sikluslarıyla artan 10 metre yürüme hızında (rahat ve maksimal, ayakkabılı veya ayakkabısız) ilerleme gözlenmiştir.

SPIN skalası ile değerlendirilen alt ekstremite ağrısında, yürüme yardımcılarının kullanımında veya yaşam ölçütlerinin kalitesinde anlamlı herhangi bir ilerleme gözlenmemiştir.

Blefarospazm

Üç DYSPORT dozu, 1 tedavi siklusu boyunca bir klinik çalışmada incelenmiştir.

Ekililik, her tedavi ve plasebo grubu arasında Normal Aktivite Yüzdesi (PNA) değerlerindeki (Blefarospazm Disabilite Skalası'ndan elde edilen) farklılıkların medyanı ile ölçülmüştür. Artan DYSPORT dozu ile blefarospazmdaki doza bağlı ilerleme, tüm tedavi gruplarında plaseboya üstün gelecek şekilde aşikardır.

Aktif gruptaki PNA değerlerinin başlangıçtan değişiminin medyanı ve plasebo grubundaki PNA değerlerinin başlangıçtan değişiminin medyanı arasındaki fark Vizit	DYSPORT 40 Ünite (N=30)	DYSPORT 80 Ünite (N=31)	DYSPORT 120 Ünite (N=31)
4. hafta	%31,2	%41,3	%48,5
8. hafta	%36,0	%48,3	%55,0
12. hafta	%36,0	%36,3	%50,0
16. hafta	%10,5 [a]	%24,2	%31,3

[a] p değeri > 0,001

4, 8 ve 12. haftalarda, 40, 80 ve 120 Ünite'lik DYSPORT tedavi grupları için, PNA değerlerinde başlangıçtan değişimin medyanı, plasebo grubundakilerle karşılaştırıldığında anlamlı ve belirgin şekilde yüksektir.

Ayrıca 16. haftada, 80 ve 120 Ünite'lik DYSPORT tedavi grupları plasebo grubuyla karşılaştırıldığında, 80 Ünite ve 120 Ünite dozlardaki yüksek yanıt süresini işaret eden anlamlı bir farklılık gözlenmiştir.

İlgili Tedaviye İlişkin Yan Etki (TEAE) insidansı, özellikle pitozis, DYSPORT tedavi gruplarında plasebo tedavi grubuna kıyasla daha yüksektir ve doza bağlı olarak yüksek DYSPORT dozlarında yüksek insidans görülmüştür (aşağıdaki tabloya bakınız).

	İstatistik	Plasebo (N=26)	DYSPORT 40 Ünite (N=31)	DYSPORT 80 Ünite (N=31)	DYSPORT 120 Ünite (N=31)
Hastalara ilişkin TEAEler	n (%)	3 (12)	19 (61)	23 (74)	26 (84)
Hastalara ilişkin göz TEAEleri	n (%)	3 (12)	16 (52)	23 (74)	26 (84)

İki yaş ve üzeri pediyatrik serebral palsi hastalarında fokal spastisite

İki yaş veya üzeri pediyatrik serebral palsi hastalarında spastisiteden dolayı dinamik ekinus ayak deformitesi

Serebral palsi ile ilişkili spastisiteden kaynaklanan dinamik ekinus ayak deformitesine sahip çocuklarda çift kör, plasebo kontrollü, çok merkezli bir çalışma (Çalışma Y-55-52120-141) gerçekleştirilmiştir. Çalışmaya Botulinum toksin tedavisi almış veya almamış, 2 veya daha yüksek MAS derecesine sahip toplam 235 hasta, 10 U/kg/bacak, 15 U/kg/bacak DYSPORT veya plasebo almak üzere dahil edilmiştir. Hastaların %41'i, toplam DYSPORT dozu 20 U/kg veya 30 U/kg olacak şekilde bilateral olarak tedavi edilmiştir. Primer etkililik değişkeni 4. haftada, MAS ile ölçülen ayak bileği plantar fleksorlerde başlangıç düzeyinden ortalama değişimdir. Sekonder etkililik değişkenleri 4. haftadaki ortalama DGD ve GAS skorudur. Hastalar tedavi sonrasında en az 12 ve en fazla 28 hafta boyunca takip edilmiştir. Bu çalışma tamamlandığında, hastaların açık etiketli bir genişletme çalışmasına (Çalışma Y-55-52120- 147) katılmaları teklif edilmiştir.

4. ve 12. haftada başlangıç düzeyinden MAS değişimi, 4. ve 12. haftada DGD ve GAS (ITT popülasyonu)

Parametre	Plasebo (N=77)	DYSPORT
		10 U/kg/bacak (N=79)	15 U/kg/bacak (N=79)
Ayak bileği plantar MAS skorunda başlangıç düzeyinden EKK ortalama değişimi
4. hafta	-0,5	-0,9**	-1,0***
12. hafta	-0,5	-0,8*	-1,0***
Tadaviye DGD yanıtı için
EKK ortalama skoru [b]
4. hafta	0,7	1,5***	1,5***
12. hafta	0,4	0,8*	1,0**
Ortalama EKK GAS skoru
[a]
4. hafta	46,2	51,5***	50,9**
12. hafta	45,9	52,5***	50,5*
*p ≤0,05; **p a‰¤0,003; ***p a‰¤0,0006 plaseboya kıyasla; EKK=En Küçük Kareler [a] GAS skoru, 12 kategorilik bir listeden seçilmiş hedeflerdeki gelişmeyi ölçer. En yaygın seçilen 5 hedef; yürüme şeklinde iyileşme (%70,2), dengede iyileşme (%32,3), düşme sıklığında azalma (%31,1), sendeleme sıklığında azalma (%19,6) ve ilerlemiş mukavemettir (%17,0).

Tardieu Skalasına göre bilek plantar fleksörlerinde iyileşme gözlenmiştir. Spastisite derecesi (Y), 10 Ünite/kg/bacak ve 15 Ünite/kg/bacak DYSPORT tedavi gruplarının her ikisinde de 4. ve 12. haftalarda plaseboya oranla istatistiksel olarak anlamlı şekilde iyileşmiştir. Bunun yanında, yakalama açısı (Xv3), 10 Ünite/kg/bacak DYSPORT grubunda 12. haftada ve 15 ünite/kg/bacak DYSPORT grubunda ise 4. ve 12. haftaların her ikisinde de anlamlıdır.

10 Ünite/kg/bacak ve 15 Ünite/kg/bacak DYSPORT tedavi gruplarının her ikisi de plasebo ile karşılaştırıldığında 4. haftada, toplam Gözlemsel Yürüme Skalası (OGS) skorunda başlangıç noktasından anlamlı iyileşme göstermiştir. Hastaların istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bir bölümü, 4. ve 12. haftalarda OGS'de başlangıç ayak teması için tedaviye yanıt vermişlerdir.

Ebeveynler, serebral palsi için duruma özel Modülü, Pediyatrik Yaşam Kalitesi Envanteri için tamamlamıştır. 10 Ünite/kg/bacak ve 15 Ünite/kg/bacak DYSPORT tedavi gruplarında, plaseboyla karşılaştırıldığında, 12. haftada yorgunlukla ilgili olarak başlangıç noktasından istatistiksel olarak anlamlı ilerleme olmuştur. Diğer alt ölçeklerde istatistiksel olarak anlamlı ilerleme gözlenmemiştir.

Bu çalışmanın tamamlanmasından sonra 216 hasta klinik ihtiyaca göre yeniden tedavi alabildikleri bir açık-etiketli genişletme çalışmasına (Y-55-52120-147) katılmıştır. Distal (gastroknemius, soleus ve tibialis posterior) ve proksimal (hamstringler ve kalça addüktörleri) kaslara enjeksiyona (çok kademeli enjeksiyonlar dahil) izin verilmiştir. MAS, DGD ve GAS değerlendirmelerine göre 1 yıla kadar olan tekrarlı tedavi seanslarında etkililik gözlenmiştir.

İki yaş ve üzeri pediyatrik serebral palsi hastalarında, üst ekstremiteyi etkileyen fokal spastisite tedavisi

Çocuklarda üst ekstremite spastisitesi tedavisi için DYSPORT'un etkililik ve güvenliliği, randomize, çok merkezli, çift kör, kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiş, seçilmiş üst ekstremitelerde 8 U/kg ve 16 U/kg dozları ile 2 U/kg'lık düşük doz kontrol grubu karşılaştırılmıştır.

Bu çalışmada serebral palsi nedeniyle üst ekstremite spasitisitesi olan daha önce botulinum toksini tedavisi alan veya almayan toplam 210 hasta (primer hedeflenen kas grubunda (PHKG) modifiye Ashworth Skalası (MAS) skoru ≥2) randomize ve tedavi edilmiştir.

Toplam DYSPORT dozu hastalık tablosuna göre dirsek fleksörlerinin veya bilek fleksörlerinin yanı sıra diğer üst ekstremite kaslarının PHKG'nu da içeren etkilenmiş üst ekstremite kaslarına intramusküler olarak enjekte edilmiştir. Enjeksiyon bölgesi başına 0.5 ml'den fazla uygulanmasına izin verilmemiştir. Bununla birlikte, kas başına birden fazla enjeksiyon bölgesine izin verilmiştir.

Enjeksiyon sırasında kas lokalizasyonuna yardımcı olmak için elektriksel stimülasyon (ES) ve/veya ultrason kullanılmıştır.

Başlangıç tedavisinden sonra, araştırmacının dozu arttırmayı veya azaltmayı seçebilmesine rağmen (ancak 16 U/kg'ı geçmemelidir) DYSPORT, sonraki 3 tedaviye kadar 8 U/kg veya 16 U/kg'lık planlı dozlarda uygulanabilmektedir. Yeniden tedavi aralığı minumum 16 hafta idi.

2, 3 ve 4 tedavi döngüleri için, alt ekstremitelere ve çalışma dışı üst ekstremiteye enjeksiyona, çalışma üst ekstremitesi ile eşzamanlı enjeksiyonuna izin verilmiştir. Hastalar çalışmaya katıldıktan sonra minimum 1 yıl, maksimum 1 yıl 9 aya kadar takip edilmiştir.

Primer etkililik değişkeni, PHKG'de 6. haftada MAS skorunda başlangıç düzeyine göre ortalama değişimi idi. İkincil etkililik değişkenleri, 6. haftada ortalama Hekim Global Değerlendirme (PGA) skoru ve ortalama Hedefe Ulaşma Ölçeği (GAS) skoru idi.