5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer antidepresanlar ATC kodu: N06AX18

Reboksetin, noradrenalinin son derece selektif ve güçlü bir geri alım inhibitörüdür. 5-HT geri alımı üzerinde yalnızca zayıf bir etkisi olup, dopaminin geri alımını etkilememektedir.

Noradrenalin geri alımının inhibisyonu sonucunda sinaptik aralıkta noradrenalin düzeyinin artması ve noradrenerjik iletinin modifikasyonu bilinen antidepresan ilaçların en önemli etki mekanizmaları arasında yer almaktadır.

İn vitro çalışmalar, reboksetinin adrenerjik (αı, α, β ) ve muskarinik reseptörlere anlamlı derecede afinitesinin olmadığını göstermiştir. Diğer antidepresan ilaçların (TCA'lar gibi), bu tür reseptörlere bağlanmaları nedeniyle kardiyovasküler, antikolinerjik ve sedatif yan etkilerinin ortaya çıktığı açıklanmıştır. Reboksetin, αveya αadrenoseptörleri için in vitro bağlanma afinitesine sahip değildir ancak in vivo yüksek dozlarda α-adrenoseptörleri ile fonksiyonel bir etkileşim göz ardı edilemez.

2400 hastayı içeren 11 plasebo kontrollü çalışmadan elde edilen verilerin post hoc katmanlı analizinde, hafif ila orta şiddette depresyonu olan plasebo hastalarına karşı reboksetin için birincil sonlanım noktasındaki (HAMD 21 madde ölçeği) yanıt oranlarında istatistiksel bir fark bulunmamıştır. Etkililik yalnızca şiddetli veya çok şiddetli depresyonu olan hastalarda açıkça gösterilmiştir. Bu çalışmalardan, hafif ila orta şiddette depresyonu olan hastalarda reboksetin kullanımına ilişkin sınırlı etkililik verisi elde edilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Sağlıklı gönüllülere oral olarak 4 mg'lık tek doz reboksetinin verilmesinin ardından 2 saat içerisinde yaklaşık 130 mg/ml'lik doruk düzeylere ulaşılmıştır. Eldeki veriler mutlak biyoyararlanımın en az % 60 olduğunu göstermektedir. Reboksetinin plazma düzeyleri yaklaşık 13 saatlik bir yarılanma ömrü ile monoeksponansiyel olarak azalmaktadır. Beş gün içinde sabit durum koşulları gözlenmiştir.

Dağılım:

Reboksetinin tüm vücut sıvılarına dağıldığı düşünülmektedir. Reboksetin, ilaç konsantrasyonuyla önemli derecede ilişkili olmaksızın insan plazma proteinlerine (albumine kıyasla αı -asit glikoproteinine belirgin derecede daha yüksek afiniteyle) gençlerde % 97 ve yaşlılarda % 92 oranında bağlanmaktadır.

Biyotransformasyon:

Reboksetin oral yoldan alındıktan sonra sitokrom P4503A (CYP3A4) aracılığıyla büyük oranda metabolize olur. İlaç, başlıca etoksifenoksi halkasının hidroksilasyonu ve morfolin halkasının o-dealkilasyonu ve oksidasyonu ile metabolize olur. İn vitro çalışmalar, reboksetinin metabolizasyonundan, sitokrom P450'nin izozimi olan CYP3A4'ün başlıca sorumlu olduğunu göstermiştir. İn vitro çalışmalar, reboksetinin sitokrom P450'nin izozimleri olan CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 ve CYP2El'in üzerinde hiçbir etkisi olmadığını göstermiştir. Yüksek konsantrasyonlardareboksetin CYP2D6'yı inhibe etmektedir ancak bu durumun klinik yönden önemi bilinmemektedir. İn vitro çalışmalar, reboksetinin çok zayıf bir CYP3A4 inhibitörü olduğunu göstermektedir. Reboksetin, düşük bağlanma afiniteleri olan CYP2D6 ve CYP3A4'ü inhibe etmekle birlikte, bu enzimler tarafından metabolize edilen ilaçların in vivo klirensinde hiçbir etki göstermemiştir. Reboksetin, CYP3A4'ün potent inhibitörleri ile birlikte reçete edilirken dikkatli olunmalıdır.

Eliminasyon:

İlaç rasemik karışım olarak mevcuttur (deneysel modellerde aktif olan her iki enantiyomer bulunmakta; enantiyomerler arasında ne kiralin versiyon ne de farmakokinetik etkileşim görülmüştür): kiralin versiyon veya enantiyomerler arasında karşılıklı farmakokinetik etkileşimler gözlenmemiştir. Daha güçlü olan SS enantiyomerin, eşdeğer enantiyomerine kıyasla plazma düzeyleri yaklaşık iki kat daha düşük ve idrar atılımı iki kat daha yüksektir. Bu iki enantiyomerin terminal yarılanma ömürleri arasında anlamlı bir fark gözlenmemiştir.

Doğrusallık/ doğrusal olmayan durum:

Klinik olarak tavsiye edilen doz aralıklarında farmakokinetiği doğrusaldır.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Sağlıklı genç ve yaşlı gönüllülerde, depresyonlu hastalarda, böbrek ya da karaciğer yetmezliği olan kişilerde tek veya birden fazla dozun oral verilmesinden sonra reboksetinin farmakokinetiği incelenmiştir. Böbrek yetmezliği ve karaciğer yetmezliği olan hastalarda sistemik maruziyette artışlar ve yaklaşık iki kat yarı ömür gözlenmektedir. Sağlıklı genç gönüllülere göre yaşlı hastalarda da sistemik maruziyette benzer veya biraz daha fazla (3 kat) artış görülmektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Reboksetin in vitro bakteriyel veya memeli hücrelerinde gen mutasyonlarını indüklememiştir, ancak in vitro insan lenfositlerinde kromozomal aberasyonları indüklemiştir. Reboksetin in vitro maya hücrelerinde veya sıçan hepatositlerinde DNA hasarına neden olmamıştır. Reboksetinin vivo fare mikronükleus testinde kromozomal hasara yol açmamış, fare ve sıçanlarda yapılan karsinojenisite çalışmalarında tümör insidansını artırmamıştır.

Toksisite çalışmalarında yalnızca sıçanlarda hemosideroz rapor edilmiştir.

Hayvanlarda yapılan çalışmalar, teratojenik etki veya genel üreme performansı üzerinde herhangi bir etki ortaya koymamıştır. Sıçanlarda yapılan fertilite çalışmalarında reboksetin, 90 mg/kg/gün'lük oral doza kadar, çiftleşme davranışını, fertiliteyi ve genel üreme performansını değiştirmemiştir.

İnsanlar için terapötik aralıkta plazma konsantrasyonlarını sağlayan dozlar, sıçanların yavrularında büyüme ve gelişme bozukluğu ve uzun süreli davranışsal değişiklikleri indüklemiştir.

Sıçanlarda reboksetin süte geçmektedir.