5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer sindirim sistemi ve metabolizma ürünleri, Enzimler ATC kodu: A16AB11

Etki mekanizması:

Gaucher hastalığı, β-glukoserebrosidaz aktivitesinin fonksiyonel eksikliği ile karakterize nadir görülen genetik bir bozukluktur. Bu, glukoserebrosidaz geni olan 1 q21-q31 kromozomu ile eşleşen gendeki heterojen bir mutasyon grubundan kaynaklanmaktadır. GH sınıflandırması, kompleks nörolojik semptomların yokluğuna (nöronopatik olmayan GH [NOGH]) ya da varlığına (nöronopatik GH [NGH]) göre yapılmaktadır. ERT, periferik hastalığın tedavisine yöneliktir. Protein, kan-beyin bariyerini geçemez ve bu nedenle, nöronopatik hastalığın nörolojik semptomları açısından bir fayda sağlamaz.

β-glukoserebrosidaz, lizozomlarda doğal olarak aktiftir ve glikolipid glukoserebrosidazın, seramid ve glikozla sonuçlanacak şekilde hidrolizini katalizler; başka bir alternatif bozunma yolağı yoktur. Monosit/makrofaj türevli hücrelerin lizozomal bölümlerinde aşırı glukoserebrozid birikimi, karakteristik Gaucher hücresine yol açar. Patolojiye yol açan, bu lipid yüklü makrofajların birikmesidir. Gaucher hücrelerinin birikmesi, karaciğer ve dalakta çok büyük çapta büyümeye neden olur. Splenomegali, trombositopeni ile ilişkilidir. Kemik tutulumu, kemikte anormal yeniden şekillenme, kemik enfarktüsleri, avasküler nekroz ve çok şiddetli kemik ağrısı epizodları ("kemik krizleri") içeren kemik ağrısına yol açabilir.

Klinik çalışmalarda ELELYSO, dalak ve karaciğer boyutunu küçültmüş ve anemi ile trombositopenide iyileşme sağlamıştır.

Ayrıntılı farmakoloji

Taligluseraz alfa, glikolipid glukoserebrosidaz glikoz ve seramid hidrolizini katalizleyen insan lizozomal enzimi ß-glukoserebrosidazın rekombinant aktif bir formudur.

Farmakoloji programı, taligluseraz alfanın birincil farmakodinamiğinin değerlendirildiği bir dizi in vitro çalışmadan oluşmuştur.Taligluserazalfaaktivitesi, bu çalışmaların bazılarında

sıçan, tavşan, insan ve maymun makrofajları tarafından alımı da değerlendirilmiştir. Merkezi

Sinir Sistemi (MSS), solunum sistemi ve kardiyovasküler sistem üzerindeki potansiyel olumsuz etkileri, klinik bulguların izlenmesi ve elektrokardiyogramların (EKG) tek ve/veya tekrarlı dozlu toksisite çalışmalarında kaydedilmesi ile değerlendirilmiştir. Taligluseraz alfa ve imigluseraz, floresan kısa zincirli bir doğal substrat analoğuna karşı benzer enzim kinetiği sergilemiştir. Taligluseraz alfa ve imigluseraz, fare ve insan periton makrofajları tarafından alınmış ve internalizasyondan sonra enzimatik aktivitesini sürdürmüştür. Taligluseraz alfa alımının imigluseraz alımından daha yüksek olma eğiliminde olduğu gözlenmiştir. Her iki ürünün alımı, mannoz (Man/GIcNac) reseptörleri için özel bir ligand olan maya mannozu ile inhibe edilmiştir.

Sıçan, tavşan, insan ve maymunlardan elde edilen makrofajlar, taligluseraz alfa ile in vitro olarak inkübe edilmiştir. Taligluseraz alfanın konsantrasyona bağlı alımı, bu türlerin hepsinde gözlenmiştir. Ayrıca, mannoz, %50 ile %90 arasında değişen bir alım inhibisyonu göstermiştir. Bu veriler, klinik olmayan toksikoloji programında (fare, sıçan, maymun ve tavşanlarda) kullanılan türlerin ilişkili olduğunu ve bu nedenle, güvenlilik verilerinin insanlardaki potansiyel advers etki riskinin değerlendirilmesinde uygun görüldüğünü doğrulamıştır.

Klinik çalışmalar

Çalışma demografik bilgileri ve çalışma tasarımı

Çalışma no	Çalışma tasarımı	Dozaj, uygulama yolu ve süresi	Çalışma gönüllü sayısı (n = sayı)	Yaş ortalaması (Aralık)	Cinsiyet
PB-06-001 Temel çalışma	Faz III, çok merkezli, randomize, çift kör, paralel gruplu, doz aralığı	2 haftada bir 30 ünite/kg, 2 haftada bir 60 ünite/kg IV infüzyon 38 hafta	16 (30 ünite/kg)	36,2 (19-74)	Erkek ve Kadın
			16 (60 ünite/kg)
PB-06-002	Faz III, çok merkezli, açık etiketli	2 haftada bir önceki imigluseraz dozuna eşdeğer doz IV infüzyon 38 hafta	31	41,6 (6-66) yaş	Erkek ve Kadın
PB-06-003 PB-06-001 ve PB-06-002 için uzatma çalışması	PB-06-001: Çok merkezli, randomize, çift kör, paralel gruplu, değişen doz aralığı PB-06-002: Çok merkezli, açık etiketli	Önceki çalışmalar (PB- 06-001 ve PB-06- 002) ile aynı doz IV infüzyon 15 ila 30 ay	44	38,9 (24-74) yaş 35,6 (19-58) yaş 45,4 (18-66) yaş	Erkek ve Kadın
			PB-06-001'den 12 (30 ünite/kg)
			PB-06-001'den 14(60 ünite/kg)
			PB-06-002'den 18 (PB-06-002 bitimi

Tablo 2 a€“ Spesifik endikasyondaki klinik çalışmalar için hasta demografik bilgilerinin özeti

PB-06-005	Faz III, çok merkezli, randomize, çift kör	2 haftada bir 30 ünite/kg, 2 haftada bir 60 ünite/kg, IV infüzyon 12 ay	6 5	9,5 (3-14) yaş 6,6 (2-10) yaş	Erkek ve Kadın
PB-06-006	PB-06-005 veya PB-06- 002'yi tamamlayan pediyatrik hastalar için uzatılmış güvenlilik ve etkililik	PB-06-005'i tamamlayanlar her 2 haftada bir 30 U/kg veya 60 U/kg'a randomize edildi PB-06-002'i tamamlayanlar önceki çalışmadaki gibi her 2 haftada bir aynı dozda devam etti 24 ay	15 (PB-06-005'ten 10 ve PB-06- 002'den 5)	5 (3-11) yaş 5 (3-11) yaş 5 (6-16) yaş	Erkek ve Kadın
PB-06-007	PB-06-001 ve PB-06-003'ü tamamlayan önceden tedavi almamış yetişkin hastalar için uzatılmış güvenlilik ve etkililik	PB-06-001/PB 06-003'i tamamlayanlar her 2 haftada bir 30 U/kg veya 60 U/kg'a randomize edildi 21 ay	19	8 (36-77) yaş 9 (23-57) yaş 2 (38-39) yaş	Erkek ve Kadın

PB-06-004, Gaucher hastalığı olan hastalarda taligluseraz alfanın açık etiketli genişletilmiş erişim çalışmasıdır.

Klinik çalışmalar

İlk tedavi olarak ELELYSO başlanan klinik çalışmalar

19 yaş ve üzeri hastalarda klinik çalışmalar

ELELYSO'nun güvenliliği ve etkililiği, Tip 1 Gaucher hastalığı olan 31 yetişkin hastada değerlendirildi. Çalışma, Gaucher hastalığına bağlı dalağı büyümüş (normalin > 8 katı) ve trombositopenisi (<120.000/mm3) olan hastalarda 9 aylık, çok merkezli, çift kör, randomize bir çalışmaydı. Başlangıçta 16 hastada karaciğer büyümesi ve 10 hastada anemi vardı. Hastaların hepsi ERT naifti. Ağır nörolojik semptomları olan hastalar çalışmaya dahil

edilmedi. Hastaların yaş aralığı 19-74 olup (ortalama yaş 36) %48'i erkekti. Hastalar iki

haftada bir 30 ünite/kg (n=15) veya 60 ünite/kg (n=16) dozda ELELYO alacak şekilde

randomize edildi.

ELELYSO naif yetişkin hastalarda önerilen dozaj her iki haftada bir 60 ünite/kg'dır. ELELYSO'nun her iki haftada bir 30 ünite/kg dozu tavsiye edilen bir doz değildir (bkz. bölüm 4.2).

Tablo 3, ELELYSO ile 9 aylık tedaviden sonra klinik parametrelerdeki (dalak hacmi, karaciğer hacmi, trombosit sayısı ve hemoglobin) başlangıç değerleri ve ortalama (SD) değişiklikleri göstermektedir. Tüm klinik çalışmalar için karaciğer ve dalak hacimleri MRI ile ölçülmüş ve vücut ağırlık yüzdesi (%BW) ve normalinin katları (MN) olarak rapor edilmiştir. Primer sonlanım noktası olan dalak hacmindeki azalmada başlangıca göre gözlenen değişimin, tedavi edilmemiş Gaucher hastalığının doğal geçmişi ışığında klinik olarak anlamlı olduğu değerlendirilmiştir.

Tablo 3: ELELYSO ile tedavisi başlatılan (n=31) tip 1 Gaucher hastalığına sahip daha önce tedavi edilmemiş yetişkinlerde başlangıçtan 9 aya kadar klinik parametrelerdeki ortalama (ss

**) değişiklikler

	Klinik parametre	30 ünite/kg* (n=15)	60 ünite/kg (n=16)
		Ortalama (SS)	Ortalama (SS)
Dalak hacmi (%BWÇ‚)	Başlangıç	3,1 (1,5)	3,3 (2,7)
	9.Ay	2,2 (1,3)	2,1 (1,9)
	Değişim	-0,9 (0,4)	-1,3 (1,1)
Dalak hacmi (MNÇ‚Ç‚)	Başlangıç	15,4 (7,7)	16,7 (13,4)
	9.Ay	11,1 (6,3)	10,4 (9,4)
	Değişim	-4,5 (2,1)	-6,6 (5,4)
Karaciğer hacmi (%BW)	Başlangıç	4,2 (0,9)	3,8 (1,0)
	9.Ay	3,6 (0,7)	3,1 (0,7)
	Değişim	-0,6 (0,5)	-0,6 (0,4)
Karaciğer hacmi (MN)	Başlangıç	1,7 (0,4)	1,5 (0,4)
	9.Ay	1,4 (0,3)	1,2 (0,3)
	Değişim	-0,2 (0,2)	-0,3 (0,2)
Trombosit sayımı (mm)	Başlangıç	75,320 (40,861)	65,038 (28,668)
	9.Ay	86,747 (50,989)	106,531 (53,212)
	Değişim	11,427 (20,214)	41,494 (47,063)
Hemoglobin (g/dl)	Başlangıç	12,2 (1,7)	11,4 (2,6)
	9.Ay	14,0 (1,4)	13,6 (2,0)
	Değişim	1,6 (1,4)	2,2 (1,4)

* ELELYSO naif yetişkin hastalarda önerilen ELELYSO dozu, her iki haftada bir 60 ünite/kg'dır. Her iki haftada bir 30 ünite/kg ELELYSO tavsiye edilen bir doz değildir. (bkz. Bölüm 4.2)

** SS = standart sapma

Ç‚%BW = vücut ağırlığına göre yüzde

Ç‚Ç‚ MN = normal katlar

Bu 9 aylık klinik çalışmadaki 31 hastanın 26'sı 24 aylık toplam tedavi süresi olan bir uzatma çalışmasında ELELYSO ile körlenmiş tedaviye devam etmiştir. Aşağıdaki veriler sırasıyla

30 ünite/kg (n=12) ve 60 ünite/kg (n=14) doz grubunda başlangıçtan 24. aya kadar klinik parametrelerdeki değişiklikleri göstermektedir: Ortalama (SS) dalak hacmi (%BW) 1,4 (0,6) ve 2,0 (2,0) azalmıştır, MN olarak 6,8 (3,0) ve 10,2 (9,8) azalmıştır; hemoglobin 1,3 (1,7)

g/dL ve 2,4 (2,3) g/dL artmıştır; karaciğer hacmi (%BW) 1,1 (0,5) and 1,0 (0,7) azalmıştır,

MN olarak 0,4 (0,2) ve 0,4 (0,3) azalmıştır ve trombosit sayısı 28,433 (31,996)/mm3 ve 72,029 (68,157)/mm3 artmıştır. ELELYSO ile 12 ay daha açık etiketli tedavi sürdüren 26 hastanın 23'ünde bu klinik parametrelerde gözlenen iyileşmenin stabil olarak devam ettiği gösterilmiştir.

16 yaş ve altı hastalarda klinik çalışmalar

ELELYSO'nun güvenliliği ve etkililiği Tip 1 Gaucher hastalığı olan 9 pediyatrik hastada değerlendirilmiştir. Çalışma, daha önceden tedavi edilmemiş hastalarda yapılan 12 aylık, çok merkezli, çift kör, randomize bir çalışmadır. Hastaların yaşları 2-13 arasında olup (ortalama yaş: 8,1), %67'si erkektir. Hastalar her iki haftada bir 30 ünite/kg (n=4) veya 60 ünite/kg (n=5) dozda ELELYO alacak şekilde randomize edilmiştir. ELELYSO naif pediyatrik hastalarda önerilen ELELYSO dozu, her iki haftada bir 60 ünite/kg'dır. ELELYSO'nun her iki haftada bir 30 ünite/kg dozu tavsiye edilmemektedir (bkz. bölüm 4.2).

Aşağıdaki veriler, 60 ünite/kg doz grubu (n=5) için başlangıçtan 12.aya kadar klinik parametrelerdeki değişiklikleri [medyan (Q1, Q3)] göstermektedir: dalak hacmi 18,4 (14,2, 35,1) MN'den 11,0 (8,3, 14,5) MN'ye düşmüştür; hemoglobin, 11,1 (9,2, 11,3) g/dL'den 11,7

(11,5, 12,9) g/dL'ye yükselmiştir; karaciğer hacmi, 2,1 (2,0, 2,3) MN'den 1,6 (1,5, 1,9) MN'ye

düşmüştür; trombosit sayısı 80.000 (79.000, 87.000)/mm3'den 131.000 (119.000, 215.000)/mm3'e yükselmiştir.

12 aylık klinik çalışmadaki 9 pediyatrik hasta, toplam 24 aylık tedavi süresi olan bir uzatma çalışmasında ELELYSO ile körlenmiş tedaviye devam etti. Aşağıdaki veriler, 60 ünite/kg doz grubu (n=5) için başlangıçtan 24. aya kadar klinik parametrelerdeki değişiklikleri [medyan (Q1, Q3)] göstermektedir: dalak hacmi 19,0 (8,3, 41,2) MN düşmüş; hemoglobin 2,5 (1,9, 3,0) g/dL artmış; karaciğer hacmi 0,8 (0,6, 1,1) MN azalmış; ve trombosit sayısı

76.000 (67.000, 100.000)/mm3 artmıştır.

Tip 1 Gaucher hastalığı olan hastalara ek olarak, iki pediyatrik hastaya nöronopatik hastalık tanısı konulmuştur ve ilave olarak bir çocuk Tip 3 Gaucher hastalığına karakteristik bir genotipe sahiptir.

İmigluseraz tedavisinden ELELYSO'ya geçen hastalardaki klinik çalışma

ELELYSO'nun güvenliliği ve etkililiği, imigluserazdan ELELYSO'ya geçen Tip 1 Gaucher hastalığı olan 31 hastada (26 yetişkin ve 5 pediyatrik hasta) değerlendirildi. Çalışma; en az 2 yıl boyunca her iki haftada bir 9,5 ünite/kg ile 60 ünite/kg arasındaki dozlarda imigluseraz tedavisi alan hastalarda yapılan 9 aylık, çok merkezli, açık etiketli, tek kollu bir çalışmaydı. Hastaların klinik olarak stabil olmaları ve çalışmaya dahil olmadan önce en az 6 ay haftada iki kez imigluserazın stabil bir dozunu alıyor olması gerekiyordu. Hastalar 6 ila 66 yaşları arasında (pediyatrik hastalar dahil ortalama 42 yaş) ve %55'i erkekti. İmigluseraz tedavisi durduruldu ve ELELYSO ile tedavi, her iki haftada bir, her bir hastanın imigluseraz dozu ile aynı birim ünite uygulandı. Gerekli olması halinde, klinik parametrelerin (yani; dalak hacmi, karaciğer hacmi, trombosit sayısı ve hemoglobin) stabilitesini korumak için, çalışma sırasında dozaj ayarına izin verilmiştir.

Ortalama (SS) organ volümlerivehematolojikdeğerler9aylık ELELYSO tedavisi boyunca

sayısı 161,137 (73.387)/mm3 ve hemoglobin 13,5 (1,4) g/dL'ydi. 9 aylık ELELYSO

tedavisinden sonra; dalak hacmi 4,8 (4,6) MN, karaciğer hacmi 1,0 (0,2) MN, trombosit

sayısı 161,167 (80.820)/mm3 ve hemoglobin 13,4 (1,5) g/dL'ydi. ELELYSO dozu 31 hastanın 30'unda değişmeden kaldı. Bir hastada 22. haftada 92,000/mm3 olan trombosit sayısı için 24. haftada doz artışı (9,5 ünite/kg'dan 19 ünite/kg'a) gerekti ve böylece 9.ayda trombosit sayısı 170,000/mm3'e yükseldi.

9 aylık klinik çalışmayı tamamlayan 26 yetişkin hastanın 18'i açık etiketli uzatma çalışmasında 27 ay daha ELELYSO ile tedaviye devam etti (toplam tedavi 36 ay). Hastalar klinik parametrelerde (dalak hacmi, karaciğer hacmi, trombosit sayısı ve hemoglobin) stabiliteyi korudular; ancak yetişkin hastaların 18'inden sadece 10'u uzatma çalışmasında 27 aylık ELELYSO tedavisini tamamladı ve 36 ayda sadece 7 hastada dalak ve karaciğer hacimleri değerlendirildi.

9 aylık klinik çalışmada yer alan ve ELELYSO ile ek olarak 24 ay boyunca açık etiketli tedaviye devam eden 5 pediyatrik hasta bu klinik parametrelerde stabilite gösterdi.

Geriyatrik popülasyon

Taligluseraz alfa klinik çalışmalarına genç gönüllülerden farklı yanıt verip vermediklerini belirleyebilmek için yeterli sayıda 65 yaş ve üzeri gönüllü dahil edilmemiştir.

Nöronopatik Gaucher hastalığı

Uzun süredir devam eden okülomotor sinir felci dışında ciddi nörolojik semptomları olan hastalar, klinik çalışmalara dahil edilmemiştir. İki çocuk hastaya nöronopatik hastalık tanısı konulmuş ve bir diğer çocukta Tip 3 Gaucher hastalığı genotip özellikleri izlenmiştir.

Karşılaştırmalı biyoyararlanım çalışmaları

Taligluseraz alfa, IV infüzyon yoluyla uygulanır ve uygulanan ilacın %100'ü anında dolaşıma geçer, bu nedenle biyoyararlanım çalışmaları bu ilaç için geçerli değildir.

Anti-ilaç antikoru ve etkililik

Anti-taligluseraz alfa antikoru gelişimi ve potansiyel klinik sekellerinin analizleri, klinik geliştirme veri tabanı kullanılarak yapılmıştır. Gönüllülerin antikor durumu ve FK arasında karşılıklı bir ilişki gözlenmemiştir. Klinik parametrelerde anti-ilaç antikoru durumunda iyileşme görülmüş olsa da dört ana klinik parametre gönüllü antikor durumu ile tutarlı bir ilişki göstermediğinden anti-ilaç antikorunun (ADA) terapötik yanıt ile ilişkisi açık değildir. Klinik olarak yönetilebilir olmasına rağmen, tam nedensellik, birleştirilmiş, immün aracılı tip 1 aşırı duyarlılık olayları, tedaviye bağlı anti-ilaç antikoru (ADA) olan kişilerde daha sık meydana gelmiştir. Ancak, veri tabanı boyutunun sınırlı olması nedeniyle, gönüllü antikor durumu ve aşırı duyarlılık reaksiyonu riski arasında açık bir ilişki kurulmamıştır.

Nötralize edici antikorun etkililik değerlendirmesi

Beş hasta (3 daha önce tedavi edilmemiş yetişkin hasta, bir geçiş yapan yetişkin hasta ve bir daha önce tedavi edilmemiş pediyatrik hasta) in vitro bir enzim inhibisyon testinde nötralize edici aktivite açısından pozitif olarak saptanmış ve hücre bazlı bir testte negatif olarak bulunmuştur. Bu bulguların klinik anlamı şu an bilinmemektedir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

Yetişkin popülasyon

ELELYSO'nun farmakokinetiği,38hastada(29yetişkinve9 pediyatrik) çalışılmıştır. Bu

ELELYSO uygulanmıştır. Yetişkin ve pediyatrik hastalardaki farmakokinetik parametreler tablo 3'te özetlenmiştir.

ELELYSO'nun farmakokinetiği, 6 sağlıklı gönüllüde ve 31 Gaucher hastasında çalışılmıştır. İnfüzyon hızlarının iki çalışma arasında farklı olduğu göz önüne alındığında, maruziyetlerin Gaucher hastalarında sağlıklı gönüllülere göre daha düşük olduğu görülmüştür.

30 ya da 60 ünite/kg (n=29) ile tedavi edilen Gaucher hastalarında, farmakokinetik ilk doz ile birlikte ve 38. haftada belirlenmiştir.

1. haftadan 38. haftaya kadar olan sürede taligluseraz alfa farmakokinetiğinde 30 veya 60 ünite/kg tekrarlanan dozlarda hiçbir anlamlı birikim veya değişiklik gözlenmemiştir.

Sınırlı verilere dayanarak, bu çalışmada erkek ve kadın hastalar arasında anlamlı farmakokinetik farklılıklar bulunmamıştır.

Emilim:

Taligluseraz alfa IV infüzyon olarak uygulanır; dolayısıyla uygulanan ilacın %100'ü hemen dolaşıma katılır.

Dağılım:

Kararlı durumda dağılımın medyan hacmi (Vss), yetişkin hastalarda 30 ve 60 ünite/kg için sırasıyla yaklaşık 11,7L ve 10,7 L olmuştur.

Biyotransformasyon:

Geçerli değildir

Eliminasyon:

İnfüzyonun sonunda, taligluseraz alfa serum konsantrasyonları, yetişkin hastalarda her iki doz grubunda sırasıyla 18,9 ile 28,7 dakikalık bir medyan terminal yarılanma ömrü ile hızla düşmüştür.

Medyan sistemik klerens (CL) değerleri, yetişkin hastalarda 30 ve 60 ünite/kg için sırasıyla yaklaşık 30,5 L/saat ve 18,5 L/saat olmuştur.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Çalışılan dozlarda, taligluseraz alfanın farmakokinetiğinin doz orantısal olmadığı tespit edilmiştir. Taligluseraz alfanın farmakokinetiğinin çalışılan dozlarda, doz ile orantılı artıştan daha büyük maruziyet ile doğrusal olmadığı görülmüştür.

Hastalardaki karakteristik özellikler Pediyatrik popülasyon

Taligluseraz alfanın farmakokinetiği, ELELYSO ile 10 ila 27 ay tedavi gören, 4 ila 17 yaş arasındaki Tip 1 Gaucher hastalığı olan 9 pediyatrik hastada değerlendirildi. Bu 9 hastadan 6'sı daha önce tedavi görmemiş, 3'ü ise imigluserazdan geçiş yapmıştır. Hem 30 ünite/kg hem de 60 ünite/kg doz grubundaki pediyatrik hastalarda klerens değerleri, yetişkin hastalardakine benzerdi. Pediyatrik hastalarda EAA değerleri; taligluseraz alfa'nın ağırlığa dayalı dozlaması ve pediyatrik hastalarda daha düşük vücut ağırlıkları nedeniyle yetişkin hastalardaki EAA değerlerinden daha düşüktür.

Emilim:

dolaşıma katılır.

Dağılım:

Kararlı durumda dağılımın medyan hacmi (Vss), pediyatrik hastalarda 30 ve 60 ünite/kg için sırasıyla yaklaşık 14,9L ve 8,8 L olmuştur.

Biyotransformasyon:

Geçerli değildir.

Eliminasyon:

İnfüzyonun sonunda, taligluseraz alfa serum konsantrasyonları, pediyatrik hastalarda her iki doz grubunda sırasıyla 37,1 ile 32,5 dakikalık bir medyan terminal yarılanma ömrü ile hızla düşmüştür.

Medyan sistemik klerens (CL) değerleri, pediyatrik hastalarda 30 ve 60 ünite/kg için sırasıyla yaklaşık 30,5 L/saat ve 15,8 L/saat olmuştur.

Tablo 4: Tip 1 Gaucher hastalığı olan yetişkin ve pediyatrik hastalarda tekrarlayan dozları takiben taligluseraz alfanın farmakokinetik parametreleri

	Pediyatrik hastalar (N=9) Medyan (Oran)		38. haftada yetişkin hastalar (N=29) Medyan (Oran)
	30 ünite/kg n=5	60 units/kg n=4	30 ünite/kg n=14	60 ünite/kg n=15
Yaş (yıl)	15 (10, 17)	11 (4, 16)	35 (19, 74)	33 (19, 58)
Ağırlık (kg)	44,3 (22,8, 71,0)	28,6 (16,5, 50,4)	72,5 (51,5, 99,5)	73,5(58,5, 87,0)
EAA (ng*sa/mL)	1416(535, 1969)	2984(1606, 4273)	2007 (1007, 10092)	6459 (2548, 21020)
T(dak)	37,1 (22,5, 56,8)	32,5 (18,0, 42,9)	18,9 (9,20, 57,9)	28,7 (11,3, 104)
CL (L/sa)	30,5 (17,4, 37,8)	15,8 (11,7, 24,9)	30,5 (6,79, 68,0)	18,5 (6,20, 37,9)
V(L)	14,9 (10,1, 35,6)	8,80 (3,75, 21,4)	11,7 (2,3, 22,7)	10,7 (1,4, 18,5)

a n=14

b Değerler ng/mL olarak gösterilen konsantrasyon verilerinden elde edilmiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik olmayan veriler, güvenlilik farmakolojisi, tek, tekrarlı doz toksisitesi, üreme ve gelişme toksisitesi çalışmalarından elde edilen verilerin analizine göre insanlar için özel bir tehlike bulunmadığını göstermektedir. Taligluseraz alfa ile doğum öncesi ve sonrası gelişim çalışmaları yapılmamıştır.

Taligluseraz alfanın güvenliliğini belirlemeye yönelik klinik olmayan toksikoloji çalışmaları, fare ve maymunlarda yapılan tek doz toksisite çalışmalarını, marmoset ve sinomolgus maymunlarında yapılan tekrarlı doz toksisite çalışmalarını ve sıçanlarda ve tavşanlarda yapılan üreme toksisitesi çalışmalarını kapsamıştır. Bu çalışmalarda, taligluseraz alfa dozu amaçlanan klinik yol olan IV uygulaması ile verilmiştir.

Tek doz toksisitesi:

1,8, 9 ya da 18 mg/kg doz seviyelerinde erkek ve dişi farelere yapılan tek taligluseraz alfa İV

bolus enjeksiyonu, mortaliteye ve test maddesi ile ilişkili klinik bulgulara yol açmamıştır.

Vücut ağırlığı üzerinde hiçbir etki gözlenmemiştir. Brüt nekropside hiçbir kayda değer

bulguya rastlanmamıştır. 18 mg/kg doz seviyesinde sistemik toksisitenin olmadığı, klinik

karaciğer, böbrek ve dalak patolojisi ve istopatolojisi için genişletilmiş değerlendirmeler ile birlikte farelerde yapılan ikinci bir (GLP uyumlu olmayan) çalışmayla doğrulanmıştır.

Tekrarlı doz toksisitesi:

Maymunlarda mg/m2 bazında maksimum klinik taligluseraz alfa (60 ünite/kg) dozunun 5 katı doz seviyesine kadar ve ayda iki doz ile 39 haftalık bir süreye kadar tekrarlı doz çalışmaları yapılmıştır. İkinci rejim, önerilen klinik tedavi rejimine benzerlik göstermiş ve kronik endikasyonu dikkate almıştır. Taligluseraz alfa ile yapılan tekrarlı doz çalışmaları, yaşa bağlı gelişmeye tabi hedef organlarda hiçbir endikasyon ortaya koymamıştır. Tekrarlı doz çalışmaları, lokal tolerans ve immünojenisite değerlendirmelerini de kapsamıştır.

Karsinojenisite ve genotoksisite:

Genotoksisite ve karsinojenisite çalışmaları, ICH S6 Kılavuzuna istinaden taligluseraz alfa için gerekli görülmemiştir. Buna ek olarak, sahip olduğu protein niteliği, iyi anlaşılmış farmakolojik etki mekanizması, 39 haftalık toksisite çalışmasından elde edilen veriler ve Gaucher hastalığındaki klinik ERT geçmişi temelinde, karsinojenisite endişesine ilişkin hiçbir neden bulunmamıştır.

Üreme ve gelişim toksisitesi:

Taligluseraz alfanın üreme ve gelişim potansiyelini değerlendirmek amacıyla, sıçanlarda ve tavşanlarda yapılan embriyo-fetal gelişim çalışmalarıyla birlikte bir sıçan doğurganlık ve erken embriyonik gelişim çalışması yapılmıştır.

Sıçan doğurganlık ve erken embriyonik gelişim çalışmasında, erkek ve dişi sıçanlara her 3 veya 4 günde bir yavaş bolus enjeksiyonu ile 11 veya 55 mg/kg doz seviyelerinde taligluseraz alfa verilmiştir. Taligluseraz alfa, doğurganlık veya üreme performans endekslerini etkilememiştir. 55 mg/kg/doz seviyesinde doz sonrası 30 ila 90 dakika boyunca yapılan tek gözlem, kol ve bacaklarda/patilerde şişme ve/veya yüz veya ağızda şişme olmuştur.

NOAEL, üreme toksisitesinde 55 mg/kg/doz ve parental toksisitede 11 mg/kg/doz olarak belirlenmiştir.

Embriyo-fetal gelişim çalışmaları, sıçanlarda ve tavşanlarda yapılmıştır. Gebe farelere yavaş bolus enjeksiyonu ile 11 veya 55 mg/kg doz seviyelerinde taligluseraz alfa verilmiştir. NOAEL, gebe sıçanlarda gelişim toksisitesi için en az 55 mg/kg/doz ve maternal toksisite için 11 mg/kg/doz olarak belirlenmiştir. Gebe farelere yavaş bolus enjeksiyonu ile 5,6 veya 27,8 mg/kg doz seviyelerinde taligluseraz alfa verilmiştir. Sıçanlarda, maternal etkiler, özellikle 55 mg/kg/doz seviyesindeki tedavi günlerinde görülen (dozlar arasında düzelen kol ve bacaklarda/patilerde şişme ve/veya yüz veya ağızda şişme gibi) klinik bulgular ile sınırlı kalmıştır. Sıçanlarda hiçbir test maddesi ile ilişkili maternal etki kaydedilmemiştir. NOAEL, gebe sıçanlarda hem gelişim hem de maternal toksisite için en az 27,8 mg/kg/doz olarak belirlenmiştir.

Bu iki embriyo fetal gelişim çalışmasından elde edilen NOAEL değerleri, önerilen maksimum 66 mg/m2 (60 ünite/kg eşdeğeri) insan dozunun 5 katına karşılık gelmektedir.

Lokal tolerans:

Tekrarlı doz çalışmalarında lokal enjeksiyon yerinde değişiklikler kaydedilmiştir. Enjeksiyon yerinde başta hemoraji ve inflamasyon gibi mikroskobik değişimler meydana gelmiştir.

Diğer toksisite:

Olası bağışıklık etkilerini değerlendirmek amacıyla, 4 haftalık marmoset maymun

çalışmasında, 4 haftalık sinomolgus maymun çalışmasında ve 39 haftalık sinomolgus

maymun çalışmasında antikor değerlendirmeleri yapılmıştır. Bu çalışmalardan herhangi birinde tespit edilen antikorların hiçbiri nötralize edici bulunmamıştır. Tekrarlı doz toksisite çalışmalarında gözlenen antikor yanıtı paterni, taligluseraz alfanın immünojenisite açısından düşük bir potansiyele sahip olduğunu göstermektedir. Doz, cinsiyet ve tedaviye yanıt süreleri arasında hiçbir tutarlılık bulunmamıştır.