ELIQUIS 2.5 mg 60 film kaplý tablet Farmakolojik Özellikler
Bristol-Myers Squibb İlaçları Inc.
[ 16 August 2013 ]
Bristol-Myers Squibb İlaçları Inc.
[ 16 August 2013 ]
Farmakoterapötik grup: Direk faktör Xa İnhibitÖrleri ATC kodu: B01AF02
Etki mekanizması
ELIQUIS kuvvetli, oral, reverzibl, direkt ve yüksek seçiciliğe sahip bir faktör Xa aktif bölge inhibitöriidür. Antitrombotik aktivite için antitrombin IIFe ihtiyaç duymaz. ELIQUIS serbest ve pıhtıya bağlı faktör Xa!yı ve protıombinaz aktivitesini inhibe eder. ELIQUIS!in trombosit agregasyonu iizeriude doğrudan bir etkisi yoktur ancak tıombin aracılığıyla trombosit agregasyonunu dolaylı yoldan inhibe eder. Faktör Xa’yı inhibe ederek, ELIQUIS tıombin üretimini ve trombiis gelişimim engeller. Hayvan modellerinde ELIOlJIS’in kullanıldığı klinik öncesi çalışmalarda, hemostazı temsil eden dozlarda arteryel ve veııöz trombozların engellendiği gösterilmiştir.
Farmakodinamik etkiler
ELIQUIS’in farmakodinamik etkileri etki mekanizmasının (FXa inhibisyonu) bir yansımasıdır. FXa inlıibisyonunun bir sonucu olarak, ELIÇJUIS pıotrombin zamanı (PT), INR ve aktive parsiyel tromboplastiıı zamanı (aPTT) gibi pıhtılaşma testlerinin süresini uzatır. Beklenen terapötik dozlarda, bu pıhtılaşma testlerinde küçük değişiklikler olur ve bu değişiklikler büyük oranda değişkenlik gösterir. ELIQUlS!iıı farmakodinamik etkilerini değerlendirmek için bu testlerin kullanılması önerilmez.
ELiQUIS’iıı anti-FXa aktivitesi, birden çok ticari anti-FXa kiti ile, Faktör Xa enzim aktivitesinde azalma gösterilerek kanıtlanmış olsa da, bu değerler kitler arası farklılıklar göstermiştir. Klinik çalışmalardan elde edilen veriler sadece Rotachrom Heparin kromojenik testi için geçeriidir ve sonuçlar aşağıda verilmiştir. Anti-FXa aktivitesi ELIQUIS plazma konsantrasyonları ile yakın doğrusal ilişki göstererek, ELIQUIS pik plazma konsantrasyonlarında maksimum değerlere ulaşır. ELIQUIS konsantrasyonu ve anti-FXa aktivitesi arasındaki ilişki geniş bir ELIQUIS doz aralığında doğrusaldır ve Rotachrom testinin doğruluğu, klinik laboratuvaıda kullanım için kabul edilebilir sınırlar arasında iyidir. ELIQUIS’iıı uygulanmasını takiben görülen doz ve konsantrasyon ile ilişkili değişimler, pıhtılaşma testlerine kıyasla aııti-FXa aktivitesi ile dalıa belirgin ve daha az değişkendir.
Elektif kalça veya diz operasyonunu takiben günde iki kez 2.5 mg ELIQUIS ile tedavi edilen hastalarda, ELIQUIS 2.5 mg BID dozu ile tahmin edilen kararlı durum anti-FXa aktivitesi maksimum ve minimum değerleıisırasıyla 1.3 iU/mL (5,/95. yüzdelik değer 0.67-2.4 RJ/mL) ve 0.84 lU/mL’dir (5./95. yüzdelik değer 0,37-1.8 IU/mL), ve dozlama aralığı üzerinde tepe-çukıır anti-FXa aktivitesinde 1.6 kattan az değişim olduğunu göstermektedir.
Atriyal fİbıilasyon olan hastalarda ELIQUIS 5 mg BID dozu ile tahmin edilen kararlı durum anti-FXa aktivitesi maksimum ve minimum değerleri sırasıyla 2.6 RJ/mL (5795. yüzdelik değer 1.4-4.8 RJ/mL) ve 1,5 RJ/mL’dir (5./95. yüzdelik değer 0.61-3.4 RJ/mL). Dozun 2.5 mg BDD’ye azaltılması için kriterleri karşılayan AF hastalarında tahmin edilen kararlı durum anti-FXa aktivitesi maksimum ve minimum değerleri sırasıyla 1.8 RJ/mL (5./95. yüzdelik değer 1.0-3.3 RJ/mL) ve 1.2 lU/mL’dir (5./95. yüzdelik değer 0.51-2.4 IU/nıL), ve dozlama aralığı üzerinde tepe-çııkur anti-FXa aktivitesinde 1.7 kattan az değişim olduğunu göstermektedir.
DVT tedavisi, PE tedavisi ve tekrarlayan DVT ve PE’niıı önlenmesi (VTE tedavisi) için ELIQUIS 2.5 mg BID dozu İle tahmin edilen kararlı durum aııti-FXa aktivitesi maksimum ve minimum değerleri sırasıyla 1.0 IU/mL (5./9S. yüzdelik değer 0.46-2.5 IU/mL) ve 0.49 IU/nıL (5-/95, yüzdelik değer 0.17-1.4 IU/mL); ELIQUIS 5 mg BID dozu ile tahmin edilen kararlı durum anti-FXa aktivitesi maksimum ve minimum değerleri sırasıyla 2,1 IU/mL (5,/95. yüzdelik değer 0.91-5.2 IU/mL) ve 1.0 IU/ıııL (5./9S. yüzdelik değer 0.33-2.9 RJ/mL); ELIQUIS 10 mg BID dozu ile tahmin edilen kararlı durum aııti-FXa aktivitesi maksimum ve minimum değerleri sırasıyla 4.2 IU/mL (5,/95. yüzdelik değer 1.8-10.8 IU/mL) ve 1.9 RJ/mL’dir (S./95.
yüzdelik değer 0.64-5.8 IU/mL), ve dozlaıua aralığı üzerinde tepe-çukur aııti-FXa aktivitesinde 2.2 kattan az değişim olduğunu göstermektedir.
ELIQUIS tedavisi maruziyetin izlenmesini gerektirmese de, ELIQUIS maruziyetiniıı bilinmesinin doz aşımı veya acil cerrahi gibi klinik kararların verilmesine yardım edebileceği istisnai durumlarda kalibre edilmiş kantitatif bir anti-FXa miktar tayini faydalı olabilir.
Klinik etkinlik ve güveıılilik
VTE önlenmesi: elektif kalça veya dizreplasmanı operasyonu
ELIQUIS klinik programı, elektif kalça veya diz replasmam geçiren yetişkin hastaları içeren geniş bir popülasyoııda VTE’nin engellenmesinde ELIÇUIS’in etkinlik ve güvenliliğini belirlemek amacıyla tasarlanmıştır. Toplanı 8464 hasta, günde iki kez oıal 2.5 mg ELIQUIS veya günde bir kez 40 ıııg enoksapariıı (4,228 hasta) alacak şekilde, iki pivotal, çiftkör ve çok uluslu çalışmada raııdomize edilmiştir. ADVANCE-3 çalışmasına elektif kalça replasmam geçiren 5407 hasta ve ADVANCE-2 çalışmasına elektif diz replasmam geçiren 3057 hasta alınmıştır. ilk ELIQUIS dozu operasyondan 12 ila 24 saat sonra verilirken enoksapariıı operasyondan 9 ila 15 saat önce başlanmıştır. Hem ELIQUIS hem de enoksapariıı ADVANCE-3 çalışmasında 32-38 giin ve ADVANCE-2 çalışmasında 10-14 gün süreyle verilmiştir.
VTE/tüm nedenlere bağlı ölümlerin (ADVANCE 3 Bağıl risk: 0.36, %95 GA (0.22-0.54) p < 0.0001; ADVANCE 2 Bağıl risk: 0.62, % 95 GA (0.51-0.74) p < 0.0001) bir bileşimi olan prinıer sonlamın noktasında ve proksinıal DVT, fatal olmayan pultnoner emboli (PE) ve VTE-iüşkili ölümün (ADVANCE 3 Bağıl risk: 0.40, % 95 GA (0.15-0.80) p: 0.0107; ADVANCE 2 Bağıl risk: 0.50, % 95 GA (0.26-0.97) p:0.0373) bir bileşimi olan Majör VTE sonlamın noktasında ELIQUIS enoksaparine kıyasla hem elektif kalça hem de diz replasmam geçiren hastalarda istatistiksel olarak daha üstün azalma sağlamıştır.
Majör kanama, majör ve klinik olarak anlamlı majör olmayan kanama kompozitİ (CRNM), ve tüm kanamaları içeren güveıılilik sonlamın noktalarında 40 mg enoksapariıı ile tedavi edilen hastalara kıyasla ELIQUIS 2.5 ıııg ile tedavi edilenlerde benzer oıaıılar görülmüştür. Tüm kanama kriterleri operasyon bölgesi kanamasını içermiştir.
Kanama, aııenıi ve transamiııaz düzeylerinde anormallik gibi advers reaksiyonların toplam insidaıısı, elektif kalça ve diz replasmam operasyonu geçiren hastalarda yapılan Faz II ve faz III çalışmalarda enoksapariıı alan hastalara kıyasla ELIQUIS alan hastalarda sayısal olarak daha düşüktür.
Nonvalvüler atrival fıbrilasvonht (NVAF) hastalarda inme ve sistemik embolinin önlenmesi Klinik programda (ARISTOTLE: ELIÇUIS’e karşı varfariıı, AVERROES: EEIÇUIS’e karşı ASA), 11.927 hasta ELIÇUIS’e raııdomize edilmek üzere, toplam 23.799 hasta raııdomize edilmiştir. Bu program, nonvalvüler atıiyal fıbrilasyoıı (NVAF) olan ve aşağıdaki risk faktörlerinden bir veya daha fazlası bulunan hastalarda inmenin ve sistemik embolizmin önlenmesinde ELIQUIS’iıı etkinliğini ve güvenliliğini göstermek üzere tasarlanmıştır: s geçirilmiş inme veya TİA yaşın >75 olması hipertansiyon diabetes mellitus
semptomatik kalp yetmezliği (NYHA Sınıf >11)
ARISTOTLE ÇALIŞMASI
ARISTOTLE çalışmasında toplam 18.201 iıasta günde iki kez 5 mg ELIQUIS (veya belli hastalarda günde iki kez 2.5 mg [%4.7], Bkz. Bölüm 4.2) veya varfariıı (hedef INR aralığı 2.0-3.0) ile çift kör olarak raııdomize edilmiş, hastalara ortalama 20 ay boyunca çalışma ilacı uygulanmıştır.
Çalışmada ELIQUIS, inmenin (hemoıajik veya iskemik) ve sistemik embolizmin önlenmesi şeklindeki birincil sonlamın noktalarında varfarine kıyasla istatistiksel anlamlı üstünlük elde etmiştir.
(ARISTOTLE Tehlike oranı (%95 GA): 0.79 (0.66- 0.95) p: 0,0114)
Varfarine raııdomize edilen hastalar için terapötik aralıktaki sürenin (TTR) medyan yiizdesi (INR 2-3) %66 olmuştur.
ELIQUIS, merkezi TTR’nİn farklı düzeylerinde inme ve sistemik embolizm açısından varfariııe kıyasla bir azalma göstermiştir; merkeze göre TTR’ııiıı en yüksek Vİ’İLik bölümünde varfariııe karşı ELIQUIS İçin tehlike oranı 0.73 (%95 GA, 038, 1.40) olmuştur.
Hem majör kanama (Tehlike oranı (%95 GA): 0.69 (0.60, 0.80) p < 0.0001) hem de tüm nedenlere bağlı ölümün (Tehlike oranı (%95 GA): 0.89 (0.80, 1.00) p: 0.0465) kilit sekonder sonlamın noktalarında istatistiksel olarak belirgin üstünlüğe ulaşılmıştır
ARISTOTLE çalışmasında, advers reaksiyonlar nedeniyle genel çalışmayı bırakma oranları ELIQUIS için %1.8 ve vaıfariıı için %2.6 olmuştur.
CHADS2 skoru, yaş, vücut ağırlığı, cinsiyet, reııal fonksiyon durumu, geçirilmiş inme veya TİA ve diyabet dahil önceden belirlenmiş alt gruplar için etkinlik ve majör kanama bulguları, çalışmada incelenen genel poptilasyoııa ilişkin birincil etkinlik bulgularıyla tutarlı olmuştur.
ISTH majör gastrointestinal kanamaların (üst GİS, alt GİS ve ıektal kanama) İnsidansı ELIQUIS ile %0.76/yıl ve vaıfariıı ile %0.86/yıl olmuştur,
AVERROES ÇALIŞMASI
AVERROES çalışmasında, araştırıcılar tarafından VKA için uygun olmadığı düşünülen toplam 5.598 hasta, günde iki kez ELIQUIS 5 mg (veya belli hastalarda günde iki kez 2.5 mg [%6.4], Bkz. Bölüm 4.2) veya ASA tedavisine raııdomize edilmiştir. ASA, araştırmacının kararına göre günde bir kez 81 mg (%64), 162 mg (%26.9), 243 mg (%2.1) veya 324 mg (%6.6) dozda verilmiştir. Hastalara ortalama 14 ay boyunca çalışına ilacı uygulanmıştır.
Uygun bir giivenlİlik profiliyle birlikte, inmenin ve sistemik emboliztnin azaldığına dair açık kanıt elde edilmesi nedeniyle AVERROES, bağmışız veri izleme kurulunun önerisi üzerine erken sonlandmlmıştır.
AVERROES çalışmasında, advers reaksiyonlar nedeniyle genel çalışmayı bırakma oranları ELIQUIS için %1.5 ve ASA için %1.3 olmuştur.
Çalışmada ELIQUIS, inmenin (hemorajik, iskemik veya belirlenmemiş) veya sistemik embolizmin önlenmesi şeklindeki birincil sonlamın noktalarında ASA’ya kıyasla istatistiksel anlamlı üstünlük elde etmiştir. (Tehlike oranı (%95 GA): 0.45 (0.32, 0.62) p < 0.0001).
İstatistiksel anlamlı üstünlük ayrıca inme, sistemik embolizm, MI veya vaskiiler Ölüm birleşik sonlamın noktasında da elde edilmiştir. (Tehlike oram (%95 GA): 0.66 (0.53, 0.83) p: 0.003)
ELIQUIS ve ASA arasında majör kanama insidansıııda istatistiksel anlamlı fark bulunmamıştır. (Tehlike oram (%95 GA): 1.54 (0.96, 2,45) p: 0.0716)
DVT tedavisi, PE tedavisi ve tekrarlayan DVTve PE’nin önlenmesi (VTE tedavisi)
Klinik program (AMPLIFY: enoksaparin / varfariııe karşı ELIQUIS, AMPLIFY-EXT: plaseboya karşı ELIQU1S), ELIQUIS’in DVT ve/veya PE tedavisi (AMPLIFY), ve VTE vc/veya PE için 6-12 aylık aııtikoagülan tedavisini takiben tekrarlayan DVT ve/veya PE’nin önlenmesi (ANPLIFY-EXT) için uzatılmış tedavinin etkililik ve güvenliliğiııi göstermek üzere dizayn edilmiştir. Pler iki çalışma da semptonıatik proksimal DVT veya semptonıatik PE’si olan hastalarda raııdomize, paralel grup, çift-kör, çok uluslu çalışmalardı. Tüııı kilit giivenlİlik ve etkililik sonlamın noktaları bağımsız körlenmiş bir komite tarafından değerlendirilmiştir.
AMPLIFY çalışması
AMPLIFY çalışmasında toplam 5,395 hasta; 7 günlük günde iki kez 10 mg oral ELIQUIS’i takiben 6 ay boyunca günde iki kez 5 mg oral ELIQUIS tedavisine veya en az 5 giiıı boyunca günde iki kez subkııtan 1 mg/kg enoksaparin (INR> 2 olana kadar) ve 6 ay boyunca oral vaıfariıı (hedef İNR aralığı 2.0-3.0) tedavisine raııdomize edilmiştir.
Ortalama yaş 56.9’du ve hastaların %89.8’İnde pıovoke edilmemiş VTE olayları mevcuttu. Varfariııe raııdomize edilen hastalar için terapötİk aralıktaki (INR 2.0-3.0) ortalama zaman yiizdesi 60.9’dıı. ELIQUIS, tekrarlayan semptomatik VTE veya VTE-ilişkili ölümde, değişik merkez TTR seviyelerinde azalma göstermiştir; merkezdeki en yüksek çeyrekte noksaparin/varfarine kıyasla ELIQUIS’in relatif riski 0.79’dıı (%95 GA, 0.39, 1.61).
Çalışmada, ELIQUIS’in tekrarlayan semptomatik VTE (Ölümcül olmayan DVT veya ölümcül olmayan PE) veya VTE-ilişkili öltim kombine primer sonlamın noktasında etkisinin enoksaparin/varfaıine gÖıe non-inferior olduğu gösterilmiştir {Bkz Tablo 2)
Tablo 2: AMPLIFY çalışmasının etkililik sonuçlan
ELIÇUIS N=2609 n(%) | Enoksapariıı / Varfariıı N=2635 »(%) | Rölatif risk (%95 GA) | |
VTE veya VTE-İlişkili ölüm | 59 (2.3) | 71 (2.7) | 0.84(0.60, 1.18)* |
DVT | 20 (0.7) | 33 (1.2) | |
PE | 27(1.0) | 23 (0.9) | |
VTE-ilişkili Ölüm | 12 (0.4) | 15 (0.6) | |
VTE veya tüm nedenlere bağlı ölüm | 84(3.2) | 104(4.0) | 0.82(0.61, 1.08) |
VTE veya KV-ilişkili Ölüm | 61 (2.3) | 77 (2.9) | 0.80(0.57, 1.11) |
VTE, VTE-ilişkili ölüm, veya majör kanama | 73 (2.8) | 118(4.5) | 0.62 (0.47, 0.83) |
*Enoksaparin /varfarine kıyasla non-İnferior (P<0.0001)
ELTQUIS’in VTE başlangıç tedavisindeki etkililiği, PE [Rölatif risk 0.9; %95 GA (0.5, 1.6)] veya DVT [Rölatif risk 0.8; %95 GA (0.5, 1.3)) tedavisi hastaları arasında tutarlıydı. Etkililik yaş, cinsiyet, vücut-kütle indeksi (BMI), böbrek fonksiyonu, indeks PE büyüklüğü, DVT trombozıınun yeri, ve geçmişte parenteral heparin kullanan alt gruplarda genelde tutarlıydı.
Primer güveni ilik sonlamın noktası majör kanamaydı. Çalışmada, primer giivenlilik sonlamın noktasında apikasaban, enoksaparin/vaıfarine göre istatistiksel olarak üstündü [Rölatif risk 0.31; %95 GA (0.17, 0.55), p değeri <0.0001] (Bkz. Tablo 3)
Tablo 3: AMPLIFY çalışmasındaki kanama sonuçları
ELIÇUIS N=2676 n (%) | Enoksaparİn / Varfarin N=2689 n (%) | Rölatif risk (%95 GA) | |
Majör | 15 (0.6) | 49(1.8) | 0.31 (0.17, 0.55) |
Majör + CRNM | 115(4.3) | 261 (9.7) | 0.44 (0.36, 0.55) |
Minör | 313 (11.7) | 505 (18.8) | 0.62 (0.54, 0.70) |
Tümü | 402 (15.0) | 676 (25.1) | 0.59 (0.53, 0,66) |
Herhangi bir anatomik bölgede majör kanama ve CRNM kanama enoksaparin/varfarin ile karşılaştırıldığında ELIQUIS grubunda genel olarak daha düşüktü. ISTH majör gastrointestinal kanama ELIQUIS ile tedavi edilen hastaların 6 (%0.2)’sında ve enoksaparin/varfarin ile tedavi edilen hastaların 17 (%0.6)’siııde gözlenmiştir.
AMPLIFY-EXT çalışması
AMPLIFY-EXT çalışmasında toplam 2,482 hasta; 6 ila 12 aylık başlangıç antikoagiilan tedavisini tamamladıktan sonra 12 ay boyunca giiııde iki kez 2.5 mg oıai ELIQUIS, günde iki kez 5 mg oral ELTQUIS veya plasebo gruplarına ıaiıdomize edilmiştir. Bunlardan 836 hasta (%33,7) AMPLIFY-EXT çalışmasına alınmadan önce AMPLIFY çalışmasına katılmıştır. Ortalama yaş 56.7 idi ve hastaların %91.7’sinde provoke edilmemiş VTE olayları mevcuttu.
Çalışmada ELIQUIS}in her iki dozu da semptomatik, tekrarlayan VTE veya tüm nedenlere bağlı ölüm primer sonlamın noktalarında plaseboya göre istatistiksel olarak üstün bulunmuştur (Bkz. Tablo 4).
Tablo 4: AMPLI | 7Y-EXT çalışmasındaki etkililik sonuçları | ||||
ELIOUIS | ELIOUIS | Plasebo | Rölatif risk | ||
2.5 mg (N=840) | 5.0 mg (N=813) | (N=829) | ELIÇUIS 2.5 mg vs. plasebo | ELIÇUIS 5.0 mg vs. plasebo | |
n(%) | |||||
Tekrarlayan YTE veya tüm nedenlere bağlı ölüm | 19(2.3) | 14(1.7) | 77 (9.3) | 0.24 (0.15, 0.40)* | 0.19 (0.11,0.33)* |
DVT** | 6 (0.7) | 7 (0.9) | 53 (6.4) | ||
PE** | 7 (0.8) | 4(0.5) | 13 (1.6) | ||
Tüm nedenlere bağlı ölüm | 6(0.7) | 3 (0.4) | 11(1.3) | ||
Tekrarlayan VTE veya VTE-ilişkili ölüııı | 14(1.7) | 14(1.7) | 73 (8.8) | 0.19 (0.11,0.33) | 0.20 (0.11,0.34) |
Tekrarlayan VTE veya KV-iüşkili Ölüm | 14(1.7) | 14(1.7) | 76 (9.2) | 0.18 (0.10, 0.32) | 0.19 (0.11,0.33) |
Ölümcül olmayan DVT*** | 6 (0.7) | 8(1.0) | 53 (6.4) | 0.11 (0.05, 0.26) | 0.15 (0.07, 0.32) |
Ölümcül olmayan PE*** | 8(1.0) | 4(0.5) | 15(1.8) | 0.51 (0.22, 1.21) | 0.27 (0.09, 0.80) |
VTE-ilişkili ölüm | 2 (0.2) | 3 (0.4) | 7 (0.8) | 0.28 (0.06, 1.37) | 0.45 (0.12, 1.71) |
* p değeri < 0.0001
** kompozit sonlamın noktasına etki eden birden fazla olay olan hastalarda, sadece ilk olay raporlannııştır (Örn. eğer bir kişi hem bir DVT hem de sonrasında bir PE geliştirdiyse sadece DVT raporlaıımıştır)
*** Bireysel hastalar birden fazla olay deneyimlemiş olabilir ve her iki sınıflandırmada da gösterilebilir
Bir VTE’ııin tekrarlamasının önlenmesi için ELIÇUIS’in etkililiği; yaş, cinsiyet, vücut kütle indeksi (BMI), ve renal fonksiyonu içeren alt grupları içinde korunmuştur.
Primer güveıılilİk sonlanım noktası tedavi süresince majör kanamaydı. Çalışmada her iki ELIQUIS dozu için majör kanama İnsidansı istatistiksel olarak plasebodaıı farklı olmamıştır. Günde iki kez ELIQUIS 2.5 mg ve plasebo tedavi grupları arasında majör + CRNM, minör ve tüm kanama iıısidaıısında istatistiksel olarak belirgin bir fark olmamıştır (Bkz. Tablo 5).
Tablo 5: AMPLIFY-EXT çalışmasındaki kanama sonuçları
i ELIOUIS | ELIÇUIS | Plasebo | Rölatif risk | ||
2.5 mg j (N=840) | 5.0 mg (N=811) | (N=826) | ELIÇUIS 2.5 mg vs, plasebo | ELIÇUIS 5.0 mg vs. plasebo | |
n{%) | |||||
Majör | 2 (0.2) | ı (o.i) | 4 (0.5) | 0.49 (0.09,2.64) | 0.25 (0.03,2.24) |
Majör + CRNM | 27(3.2) | 35 (4.3) | 22 (2.7) | 1.20 (0.69,2.10) | 1.62 (0.96,2.73) |
Minör | 75 (8.9) | 98(12.1) | 58 (7.0) | 1.26 (0.91, 1.75) | 1.70 (1.25,2.31) |
Tümü | 94(11.2) | 121 (14.9) | 74 (9.0) | 1.24 (0.93, 1.65) | 1.65 (1.26,2,16) |
ISTH majör gastrointestinal kanama, günde iki kez 5 mg dozda ELIQUIS ile tedavi edilen 1 hastada (%0.1) gözlenmiş, gtinde iki kez 2.5 mg dozda tedavi edilen hiçbir hastada gözlenmemiş, ve plasebo ile tedavi edilen 1 hastada (%0.i) gözlenmiştir.
S.2 Faımakoldnetik özellikler
Emilirn:
10 ıııg’a kadar dozlarda ELIQUIS’in mutlak yararlanılın yaklaşık % 50’dir. ELIQUIS hızla emilerek maksimum konsantrasyonuna (Cıııaks) tablet alimini takip eden 3 ila 4 saat içinde ulaşır. Besinler ile birlikte alınması 10 mg dozunda ELIQUIS EAA veya Cıııaks değerlerini etkilemez. ELIÇUIS besinler ile bildikte veya tek başına alınabilir.
Birey içi ve bireyler arası sırasıyla ~ % 20 ve ~ % 30 varyasyon katsayısı (CV) ile de gösterildiği gibi ELIQUIS’iıı maruziyet parametreleri düşük ila orta derece değişkenlik gösterir.
Dağılım:
İnsanlarda plazma proteinlerine bağlanması yaklaşık %87 oranındadır. Dağılım hacmi (Vss) yaklaşık 21 litredir.
Bivotransformasvon:
3-oksopiperidiııil fonksiyonel grubunun O-demetilasyonu ve hidıoksilasyonu majör biyotransformasyoıı bölgeleridir. ELIQUIS büyük oranda CYP3A4/5 tarafından metabolize edilir ve CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, ve 2J2 de küçük oranda katkıda bulunur. Değişmemiş ELIQUIS insan plazmasında bulunan majör ilaçla ilişkili bileşendir ve dolaşımda aktif metabolitler görülmez
Eliminasvon
ELIQUIS’in birçok eliminasyon yolu vardır. İnsanlara uygulanan ELIQUIS dozunun yaklaşık %25’i metabolitler olarak, çoğunluğu feçes ile atılır. BLlQUiS’in renal atılımı toplam klerensiıı yaklaşık %27’sinden sorumludur. Biliyer ve doğrudan intestinal atılımdan ilave katkı sırasıyla klinik ve klinik dışı çalışmalarda izlenmiştir. ELIQUIS taşıma proteinleri, P-gp ve meme kanseri direnç proteini (BSRP) için sübstıattır.
ELIQUIS5in total klereıısi 3.3 L/sa olup yarılanma ömrü yaklaşık 12 saattir.
Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:
ELIQUIS farmakokinetiği doğrusaldır ve 10 mg’a kadar olan oral dozlarda maruziyet ile oıaııtısal artış gösterir. ELIQU1S, > 25 mg dozlarında, çözünme ile sınırlı emilirn ile biyoyararlanımda azalma gösterir.
Hastalardaki karakteristik özellikler
Böbrek yetmezliği
Bozulmuş renal fonksiyonun ELIQUIS pik konsantrasyonu üzerinde bir etkisi görülmemiştir. Ölçülen kreatiııin klereıısi ile değerlendirildiği üzere, ELIQUIS marııziyetinde renal fonksiyonda azalma ile ilişkili bir artış görülmüştür. Hafif (kreatiııin klereıısi 51 — 80 mL/dk), orta (kreatiııin klereıısi 30 - 50 ıııL/dk) ve ağır (kreatiııin kleıensi 15-29 ıııL/dk) böbrek yetmezliği olan hastalarda, ELIQUIS plazma konsantrasyonları (EAA) normal kreatiııin klereıısi olan kişilere kıyasla sırasıyla % 16, 29 ve 44 oranında artmıştır. Böbrek yetmezliğinin ELIQUIS plazma konsantrasyonu ve antİ-FXa aktivitesi arasındaki ilişki üzerinde belirgin bir etkisi yoktur.
Son evre böbrek hastalığı olan hastalarda, hemodiyalizden hemen sonra tek doz 5 mg ELIQUIS uygulandığında, renal fonksiyonu normal olan kişilere kıyasla ELKJUIS’iıı EAA’ı %36 artmıştır. Tek doz 5 mg ELIQUIS uygulamasından 2 saat sonra başlatılan hemodiyaliz, bu son evre böbrek hastalığı olan hastalarda ELIQUIS diyaliz kleı ensi 18 ıııL/dk olacak şekilde ELIQUIS EAA3 m i %14 düşürmüştür. Bu nedenle, hemodiyalizin ELIQUIS doz aşımı tedavisinde etkili olması beklenmez.
Karaciğer yetmezliği
Hafif karaciğer yetmezliği olan 8 hasta Child -Pugh A skor 5 (n = 6) ve skor 6 (ıı = 2), ve orta karaciğer yetmezliği olan 8 hastanın (Child-Pugh B skor 7 (n = 6) ve skor 8 (ıı = 2)) 16 sağlıklı gönüllü ile karşılaştırıldığı bir çalışmada, ELIQU1S 5 mg tek dozunun fannakokinetilc ve farmakodinamiği karaciğer yetmezliği olan deneklerde farklı görülmemiştir. Aııti-faktör Xa aktivitesi ve INR’de görülen değişimler, hafif - orta derece karaciğer yetmezliği olanlar ile sağlıklı gönüllüler arasında benzerdir.
Geriatrik popülasvon
Yaşlı hastalarda (65 yaş üzeri) görülen plazma konsantrasyonları genç hastalardakinden yüksek olııp ortalama EAA değeri yaklaşık % 32 daha fazladır.
Cinsiyet
ELIQUIS marııziyeti erkeklere kıyasla kadınlarda yaklaşık % 18 daha fazladır.
Etnik köken ve ıı k
Faz 1 çalışmalar arasında karşılaştırılan sonuçlarda, beyaz, asyalı ve Siyah ırktan gönüllüler arasında ELIQUIS farmakokiııetiği bakımından belirgin bir fark görülmemiştir. Elektif kalça veya diz replasmanı ameliyatı ardından ELIQUIS alan hastaları içeren bir popiilasyon bazlı farmakokinetik analizin sonuçlan da faz 1 çalışmalar ile tutarlıdır.
Vücut ağırlığı
Vücut ağırlığı 65 ila 85 kg arasında olan hastalardaki ELIOUIS marııziyetine kıyasla, >120 kg vücut ağırlığı yaklaşık % 30 oranında daha az maruziyet ve <50 kg vücut ağırlığı yaklaşık % 30 oranında daha fazla maruziyet ile ilişkilidir.
Farmakokinetİk/farmakodinamik ilişki
ELIQUIS plazma konsantrasyonu ve birçok PD sonlamın noktası (antİ-FXa aktivitesi, INR, PT, aPTT) arasındaki farmakokinetik/farmakodinamik (PK/PD) ilişki, geniş bir aralıkta bulunan dozların uygulanmasını takiben İncelenmiştir. ELIQUIS konsantrasyonu ve faktör Xa aktivitesi arasındaki ilişki doğrusal bir model ile tanımlanmıştır. Hastalarda gözlenen PK/PD ilişkisi, sağlıklı gönüllülerde gösterilen ile tutarlıdır.
Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojeııik potansiyel, feıtilite ve embriyo-fetal gelişim ve jiiveııil toksisite üzerinde yapılan konvansiyonel çalışmalardan edinilen klinik öncesi veriler, insanlar için özel bir tehlike olduğunu göstermemektedir.
Tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında gözlenen majör etkiler ELIQUIS’in kail koagülasyon parametreleri üzerine farmakodinamik etkileri ile ilişkilidir. Toksisite çalışmalarında, kanama eğiliminde ya az artış olmuş ya da hiç olmamıştır. Ancak, bu dunım insanlarla karşılaştırıldığında non-klinik türlerin daha düşük bir duyarlılıkta olmasına bağlı olabileceğinden, bu sonuç insanlara uyarlanırken dikkatli olunmalıdır.