ELONVA 100 mcg/0.5 ml 1 enjeksiyonluk çözelti Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Cinsiyet hormonları ve genital sistem modülatörleri, Gonadotropinler.

ATC kodu: G03GA09

Etki mekanizması

Korifollitropin alfa, (rek)FSH ile benzer farmakodinamik profile sahip ancak belirgin biçimde uzun süreli FSH aktivitesi olan, sürekli bir folikül uyarıcısı olarak tasarlanmıştır. Multipl foliküler büyümeyi başlatma ve bütün bir hafta boyunca idame ettirme özelliği sayesinde ELONVA'nın önerilen dozunun tek bir subkutan enjeksiyonu, bir KOS tedavi siklusundaki herhangi bir (rek)FSH preparatının ilk yedi günlük enjeksiyonunun yerini alabilmektedir. FSH aktivitesinin uzun etki süresi, insan koriyonik gonadotropinin (hCG) β-alt biriminin karboksi- terminal peptidinin insan FSH'ının β-zincirine eklenmesiyle sağlanmıştır. Korifollitropin alfa intrinsik LH/hCG aktivitesi göstermemektedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Üç randomize, çift-kör klinik çalışmada, KOS'un ilk yedi gününde ELONVA'nın 100 mikrogram (ENSURE çalışması) veya 150 mikrogramlık (ENGAGE ve PURSUE çalışmaları) tek bir subkutan enjeksiyonu tedavisi, rekFSH'nin sırasıyla günlük 150, 200 veya 300 IU'lik dozlardaki tedavisi ile karşılaştırılmıştır. Üç klinik çalışmanın her birinde bir GnRH antagonisti ile (günlük 0,25 mg dozunda ganireliks asetat enjeksiyonu) hipofiz supresyonu yapılmıştır.

ENSURE çalışmasında, vücut ağırlığı 60 kg veya daha düşük olan, 18-36 yaş arası, ovülasyonu normal 396 sağlıklı kadın, bir YÜT programı kapsamında 100 mikrogram ELONVA ve bir GnRH antagonistinin kullanıldığı hipofiz supresyonu ile bir döngü boyunca tedavi edilmiştir. Primer etkililik sonlanım noktası, elde edilen oositlerin sayısı olarak belirlenmiştir. Her iki grup için medyan toplam stimülasyon süresi 9 gündü; dolayısıyla stimülasyonun 8.gününden sonra over stimülasyonunu tamamlamak için iki gün rekFSH verilmesi gerekmiştir (bu çalışmada rekFSH hCG gününde verilmiştir).

ENGAGE çalışmasında, vücut ağırlığı 60 kg'dan fazla ve 90 kg ya da daha düşük olan 18-36 yaş arası, ovülasyonu normal 1506 sağlıklı kadın, bir YÜT programı kapsamında 150 mikrogram ELONVA ve bir GnRH antagonistinin kullanıldığı hipofiz supresyonu ile bir döngü boyunca tedavi edilmiştir. Ortak primer etkililik sonlanım noktaları devam eden gebelik oranı ve elde edilen oositlerin sayısı olarak belirlenmiştir. Her iki grup için medyan toplam stimülasyon süresi 9 gündü; dolayısıyla stimülasyonun 8.gününden sonra over stimülasyonunu tamamlamak için iki gün rekFSH verilmesi gerekmiştir (bu çalışmada rekFSH hCG gününde verilmiştir).

PURSUE çalışmasında, vücut ağırlığı 50 kg veya daha fazla olan 35-42 yaş arası, ovülasyonu normal 1390 sağlıklı kadın, bir YÜT programı kapsamında 150 mikrogram ELONVA ve bir GnRH antagonistinin kullanıldığı hipofiz supresyonu ile bir döngü boyunca tedavi edilmiştir. Primer etkililik sonlanım noktası canlı gebeliklerin oranı olarak belirlenmiştir. Elde edilen oositlerin sayısı önemli bir sekonder etkililik sonlanım noktasıydı. Her iki grup için medyan toplam stimülasyon süresi 9 gündü; dolayısıyla stimülasyonun 8.gününden sonra over stimülasyonunu tamamlamak için bir gün rekFSH verilmesi gerekmiştir (bu çalışmada rekFSH hCG gününde verilmiştir).

Elde edilen oositlerin sayısı

Üç çalışmanın her birinde, KOS'un ilk yedi gününde ELONVA'nın 100 veya 150 mikrogramlık tek bir enjeksiyonuyla tedavi günlük rekFSH dozuna kıyasla, daha fazla sayıda oosit sayısı elde edilmesiyle sonuçlanmıştır. Bununla birlikte, farklar önceden belirlenmiş eşdeğerlik (ENGAGE ve ENSURE) ya da eşit etkililik (PURSUE) sınırları içerisinde kalmıştır. Bkz. aşağıda Tablo 1.

Tablo 1: ENSURE, ENGAGE ve PURSUE Çalışmalarından Elde Edilen Oositlerin Ortalama Sayısı

Tedavi Amacına Yönelik Analiz (ITT) Popülasyon

Parametre	ENSURE (18-36 yaş arası) (vücut ağırlığı 60 kg veya daha düşük)		ENGAGE (18-36 yaş arası) (vücut ağırlığı 60 kg'dan fazla ve 90 kg ya da daha düşük)		PURSUE (35-42 yaş arası) (vücut ağırlığı 50 kg veya daha fazla)
	ELONVA 100 µg	rekFSH 150 IU	ELONVA 150 µg	rekFSH 200 IU	ELONVA 150 µg	rekFSH 300 IU
	N=268	N=128	N=756	N=750	N=694	N=696
Elde edilen oositlerin ortalama sayısı	13.3	10.6	13.8	12.6	10.7	10.3
Fark [%95 GA]	2.5 [1.2; 3.9]		1.2 [0.5, 1.9]		0.5 [-0.2, 1.2]

ENGAGE ve PURSUE çalışmalarında taze embriyo transferi yapılan döngüler ile gebelik

ENGAGE çalışmasında, ELONVA ile rekFSH arasında devam eden gebelik oranlarında non- inferiorite (eşit etkililik) gösterilmiştir. Devam eden gebelik oranı, embriyo transferinden en az 10 hafta sonra yapılan değerlendirmede kalp aktivitesi tespit edilen en az bir fetusun varlığı şeklinde tanımlanmıştır.

PURSUE çalışmasında ELONVA ile rekFSH arasında canlı gebelik oranında non-inferiorite (eşit etkililik) gösterilmiştir. Canlı gebelik oranı embriyo transferinden 5-6 hafta sonra yapılan değerlendirmede kalp aktivitesi tespit edilen en az bir fetusa sahip kadınların yüzdesi şeklinde tanımlanmıştır.

ENGAGE ve PURSUE çalışmalarında taze embriyo transferi yapılan döngüler ile elde edilen

gebelik sonuçları aşağıda Tablo 2'de özetlenmektedir.

Tablo 2: ENGAGE ve PURSUE Çalışmalarından Elde Edilen Oositlerin Ortalama Sayısı

Tedavi Amacına Yönelik Analiz (ITT) Popülasyon

Parametre	ENGAGE'in Taze Embriyo Transferi Yapılan Döngüleri (18-36 yaş arası) (vücut ağırlığı 60 kg'dan fazla ve 90 kg ya da daha düşük)			PURSUE'nin Taze Embriyo Transferi Yapılan Döngüleri (35-42 yaş arası) (vücut ağırlığı 50 kg veya daha fazla)
	ELONVA 150 µg	rekFSH 200 IU	Fark [%95 GA]	ELONVA 150 µg	rekFSH 300 IU	Fark [%95 GA]
	N=756	N=750		N=694	N=696

Canlı gebelik oranı	%39.9	%39.1	1.1 [-3.8, 5.9]	%23.9	%26.9	-3.0 [-7.3, 1.4]
Devam eden gebelik oranı	%39.0	%38.1	1.1 [-3.8, 5.9]	%22.2	%24.0	-1.9 [-6.1, 2.3]
Canlı doğum oranı*	%35.6	%34.4	1.3 [-3.5, 6.1]	%21.3	%23.4	-2.3 [-6.5, 1.9]

a€  ENGAGE çalışmasında primer etkililik sonlanım noktası devam eden gebelikti (embriyo

transferinden en az 10 hafta sonra değerlendirilmiştir).

a€¡ PURSUE çalışmasında primer etkililik sonlanım noktası, embriyo transferinden 5-6 hafta sonra yapılan değerlendirmede kalp aktivitesi tespit edilen en az bir fetusa sahip kadınların yüzdesi şeklinde tanımlanan canlı gebelik oranıydı.

*Canlı doğum oranı ENGAGE ve PURSUE çalışmalarında sekonder bir etkililik sonlanım noktasıydı.

Bu klinik çalışmalarda, ELONVA ile tek enjeksiyonun güvenliliği rekFSH ile günlük enjeksiyonlara benzerdir.

ENGAGE ve PURSUE çalışmalarında Dondurulmuş-Çözülmüş Embriyo Transferi (FTET) yapılan döngüler ile gebelik

ENGAGE'in FTET takip çalışması dondurularak saklandıktan sonra en az bir yıla kadar kullanılmak üzere çözdürülen, en az bir embriyosu bulunan kadınları içermiştir. ENGAGE'in FTET döngülerinde transfer edilen embriyoların ortalama sayısı her iki tedavi grubunda da 1,7'dir.

PURSUE'nin FTET takip çalışması, bu çalışmada en son dondurularak saklanma tarihinden itibaren iki yıl içerisinde kullanılmak üzere çözdürülen, en az bir embriyosu bulunan kadınları içermiştir. PURSUE'nin FTET döngülerinde transfer edilen embriyoların ortalama sayısı her iki tedavi grubunda 2,4'tür. Bu çalışma dondurularak saklanan embriyolardan doğan bebeklerin güvenlilik verilerini de sağlamıştır.

ENGAGE ve PURSUE çalışmalarının FTET takip çalışmasında maksimum FTET döngülerinin sayısı sırasıyla 5 ve 4'tür. ENGAGE ve PURSUE çalışmalarının ilk iki FTET döngüsüne ait gebelik sonuçları aşağıda Tablo 3'de özetlenmektedir.

Tablo 3: ENGAGE ve PURSUE Çalışmalarının FTET Döngülerine Ait Gebelik Sonuçları

Tedavi Amacına Yönelik Analiz (ITT) Popülasyon

	ENGAGE'in FTET Döngüleri (18-36 yaş arası) (vücut ağırlığı 60 kg'dan fazla ve 90 kg ya da daha düşük)		PURSUE'nin FTET Döngüleri (35-42 yaş arası) (vücut ağırlığı 50 kg veya daha fazla)
	ELONVA 150 µg	rekFSH 200 IU	ELONVA 150 µg	rekFSH 300 IU

	n	N	%	n	N	%	n	N	%	n	N	%
FTET Döngüsü 1
Devam eden gebelik	55	148	37.2	45	147	30.6	43	152	28.3	42	145	29.0
Canlı doğum	-	-	-	-	-	-	43	152	28.3	41	145	28.3
FTET Döngüsü 2
Devam eden gebelik	9	38	23.7	9	31	29.0	8	23	34.8	6	14	42.9
Canlı doğum	-	-	-	-	-	-	8	23	34.8	6	14	42.9
n = olayın gerçekleştiği kadınların sayısı; N = toplam kadın sayısı

Bir Dondurulmuş-Çözülmüş Embriyo Transferinden (FTET) sonra doğan bebeklerde bildirilen konjenital malformasyonlar

ELONVA kullanımını takiben, PURSUE takip çalışmasında bir FTET döngüsünden sonra 61 bebek, ENSURE, ENGAGE ve PURSUE kombine çalışmalarında taze embriyo transferi yapılan YÜT döngülerinden sonra ise 607 bebek doğmuştur. PURSUE takip çalışmasında bir FTET döngüsünden sonra doğan bebeklerde bildirilen konjenital malformasyonların (majör ve minör kombine) oranları (%16,4), ENSURE, ENGAGE ve PURSUE kombine çalışmalarında taze embriyo transferi yapılan YÜT döngülerinden sonra doğan bebeklerde bildirilen oranlar ile (% 16,8) benzer bulunmuştur.

İmmünojenisite

ELONVA ile tedavi edilen ve tedavi sonrası antikorların oluşumu yönünden değerlendirilen 2511 kadından 4'ünde (%0,16) antikor oluşumuna dair kanıtlar mevcuttur; bu kadınlardan üçü ELONVA'ya daha önce bir kez maruz kalırken, biri ELONVA'ya daha önce iki kez maruz kalmıştır. Her bir durumda, bu antikorlar nötrleştirici tipte değildir ve ELONVA stimülasyonuna yanıtı veya Hipotalamus-Hipofiz-Over (HPO) ekseninin normal fizyolojik yanıtlarını olumsuz bir biçimde etkilememiştir. Bu dört kadından ikisi antikorların saptandığı tedavi döngüsünde gebe kalmıştır; bu, ELONVA ile stimülasyondan sonra nötrleştirici olmayan antikorların varlığının klinik yönden anlamlı olmadığını göstermektedir.

Pediyatrik popülasyon

Avrupa İlaç Ajansı, hipogonadotropik hipogonadizmde pediyatrik popülasyonun bir veya daha fazla alt kümesinde ELONVA ile yürütülen çalışmaların sonuçlarını sunma zorunluluğunu ertelemiştir. (Pediyatrik kullanımla ilgili bilgi için bkz. bölüm 4.2).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Korifollitropin alfanın farmakokinetik parametreleri bir KOS tedavi döngüsünde olan kadınlarda subkutan uygulamadan sonra değerlendirilmiştir.

Uzun eliminasyon yarılanma ömrü nedeniyle, önerilen dozun uygulanmasından sonra korifollitropin alfanın serum konsantrasyonları, bütün bir hafta için multipl folikül büyümesi sağlamak için yeterlidir. Bu, bir YÜT programında, multipl foliküllerin gelişimi ve gebelik için KOS'da ELONVA'nın tek bir subkutan enjeksiyonunun günlük (rek)FSH'nın ilk yedi enjeksiyonunun yerini alabileceğini doğrulamaktadır (bkz. bölüm 4.2).

Vücut ağırlığı, korifollitropin alfa maruziyetinin bir belirleyicisidir. Tek bir subkutan enjeksiyondan sonra korifollitropin alfa maruziyeti 665 saat*ng/mL'dir (EAA: 426-1,037 saat*ng/mL1) ve 100 mikrogram korifollitropin alfanın vücut ağırlığı 60 kg ve altındaki kadınlara uygulanması ile 150 mikrogram korifollitropin alfanın vücut ağırlığı 60 kg üzerindeki kadınlara uygulanmasında benzerdir.

Emilim:

ELONVA'nın tek bir subkutan enjeksiyonundan sonra, korifollitropin alfanın maksimum serum konsantrasyonu 4,24 ng/mL (2,49-7,21 ng/mL1)'dir ve bu konsantrasyona dozdan 44 saat (35 a€“ 57 saat1) sonra ulaşılır. Mutlak biyoyararlanımı %58'dir (% 48 a€“ 701).

Dağılım:

Korifollitropin alfanın dağılımı, metabolizması ve eliminasyonu, FSH, hCG ve LH gibi diğer gonadotropinler ile benzerdir. Korifollitropin alfa kana geçtikten sonra, başlıca over ve böbreklere dağılır. Kararlı durumda dağılım hacmi 9,2 L'dir (6,5 a€“ 13,1 L1). Korifollitropin alfaya maruziyet 60 mikrogram ile 240 mikrogram doz aralığında orantılı biçimde artar.

Eliminasyon:

Korifollitropin alfanın eliminasyon yarılanma ömrü 70 saat (59 a€“82 saat1) ve klerensi 0,13 L/saattir (0,10-0,18 L/saat1). Korifollitropin alfanın eliminasyonu büyük ölçüde böbrekler yoluyla gerçekleşir ve böbrek yetmezliği olan hastalarda eliminasyon hızı azalabilir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4). Hepatik metabolizma, korifollitropin alfanın eliminasyonuna önemsiz bir katkı yapar.

Diğer özel popülasyonlar Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalara ait veriler bulunmamakla birlikte, karaciğer yetmezliğinin korifollitropin alfanın farmakokinetik profilini etkileme olasılığı yoktur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri