ELYSION 5 mg 30 film tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Üriner antispazmotik ATC Kodu: G04B D08

a, ris

Etki mekanizması:

Solifenasin yarışmacı, spesifik bir kolinerjik-reseptör antagonistidir. Mesane, parasempatik kolineıjik sinirlerle uyarılır. Asetilkolin, başta M3 alt-tipi olmak üzere muskarinik reseptörler aracılığıyla detrusor düz kasını kasar. İn vitro ve in vivo farmakolojik araştırmalarda, solifenasinin muskarinik M3 alt-tip reseptörünün yarışmacı bir inhibitörü olduğu gösterilmiştir.

Ayrıca, solifenasinin test edilen iyon kanalları ve çeşitli diğer reseptörler için düşük afınite göstermesi ya da hiç afınite göstermemesi yoluyla muskarinik reseptörler içir) spesifik bir antagonist olduğu gösterilmiştir.

Klinik çalışmalar:

Günde 5 mg ve 10 mg dozlarındaki solifenasin tedavisi, mesanesi aşırı aktif olan e hastalarda yürütülen çeşitli çift-kör, randomize, kontrollü klinik çalışmalarda araştır Çalışmaya alınma kriterleri; hastaların 3 ay veya daha uzun bir süredir aşırı akti mesane semptomları olmasıdır. Bu çalışmalara 3027 hasta dahil olmuştur (1811 1216 plasebo) ve hastaların yaklaşık %90’ı 12 haftalık çalışmayı tamamlamıştır çalışmayı tamamlayan hastaların tümü, uzun süreli, açık etiketli, genişletilmiş ça olmaya uygun görülmüş ve katılan hastaların %81’i ek 40 haftalık tedavi tamamlamıştır. Hastaların büyük çoğunluğu beyaz ırka mensup (%93) ve kadınd ortalaması 58’dir. Her dört çalışmanın da primer sonlanım noktası, başlangıçtan 12 24 saatlik mikturasyonda görülen ortalama değişimlerin sayısıdır. İkincil sonl başlangıçtan 12 haftaya kadar olan 24 saatlik inkontinens aralıklarındaki ortalama c ve her bir mikturasyon için ortalama boşaltım hacmidir.

kek ve kadın lmıştır. tvite gösteren aktif tablet ve 12 haftalık ışmaya dahil periyodunu ır (%80), yaş laftaya kadar m noktalan, ğişim sayısı

anım i değ

Aşağıdaki tabloda gösterildiği gibi, 5 mg ve 10 mg’lık solifenasin dozlarının her ikj ve sekonder son noktalarda plaseboya kıyasla, istatistiksel olarak anlamlı iyileşme Etkinlik, tedavinin başlatılmasından itibaren bir hafta içinde gözlenmiştir ve 12 dönem boyunca stabil kalmıştır. Uzun süreli, açık nitelikli bir araştırmada, etkinliğin boyunca devam ettiği gösterilmiştir. 12 haftalık tedaviden sonra, tedaviden önce (idrar tutamama) şikayeti olan hastaların, yaklaşık %50’si inkontinans olayları y, buna ek olarak, hastaların %35’inde günde 8 defadan daha düşük olan bir idrara elde edilmiştir. Aşırı aktif mesane semptomlarının tedavisi; aynı zamanda algılaması, inkontinansın etkisi, rol kısıtlamaları, fiziksel kısıtlılıklar, sosyal duygular, semptom şiddeti, şiddet ölçümleri ve uyku/eneıji gibi bazı yaşam kali üzerinde yararlı etkilerle sonuçlanmaktadır.

si de, primer sağlamıştır, haftalık bir en az 12 ay inkontinans aşamamış ve ıkma sıklığı ;enel sağlık kısıtlılıklar, esi ölçütleri

Tedavi süresi 12 hafta olan dört kontrollü Faz 3 araştırmanın sonuçları (toplu verile

’)

	Plasebo	Solifenasin tablet Günde 1 kez 5mg	Solifenasin tablet Günde 1 kez 10 mg	Tolterodin Günde 2 kez 2 mg
idrara çıkma sayısı / 24 saat
Başlangıçtaki ortalama	11,9	12,1	11,9	12,1
Başlangıca göre ortalamada azalma	1,4	2,3	2,7	1,9
Başlangıca göre % değişiklik	(%12)	(%19)	(%23)	(%16)
n	1138	552	1158	250
p-değeri*		<0,001	<0,001	0,004

idrar sıkıştırması olaylarının sayısı / 24 saat
Başlangıçtaki ortalama Başlangıca göre ortalamada azalma Başlangıca göre % değişiklik n p-değeri*	6,3 2,0 (%32) 1124	5,9 2 9 (%49) 548 <0,001	6,2 3,4 (%55) 1151 <0,001	5,4 2,1 (%39) 250 0,031
inkontinans olaylarının sayısı / 24 saat
Başlangıçtaki ortalama Başlangıca göre ortalamada azalma Başlangıca göre % değişiklik n p-değeri*	2,9 1,1 (%38) 781	2,6 1,5 (%58) 314 <0,001	2,9 1,8 (%62) 778 <0,001	2,3 1,1 (%48) 157 0,009
Noktüri olaylarının sayısı / 24 saat
Başlangıçtaki ortalama Başlangıca göre ortalamada azalma Başlangıca göre % değişiklik n p-değeri*	1,8 0,4 (%22) 1005	2,0 0,6 (%30) 494 0,025	1,8 0,6 (%33) 1035 <0,001	1,9 0,5 (%26) 232 0,199
Boşalan hacim / idrar
Başlangıçtaki ortalama Başlangıca göre ortalamada azalma Başlangıca göre % değişiklik n p-değeri*	166 ml 9 ml (%5) 1135	146 ml 32 ml (%21) 552 <0,001	163 ml 43 ml (%26) 1156 <0,001	147 ml 24 ml (%16) 250 <0.001
Tampon sayısı / 24 saat
Başlangıçtaki ortalama Başlangıca göre ortalamada azalma Başlangıca göre % değişiklik n p-değeri*	3,0 0,8 (%27) 238	2,8 1,3 (%46) 236 <0,001	2,7 1,3 (%48) 242 <0,001	2,7 1,0 (%37) 250 0,010
Not: Temel araştırmaların 4’ünde solifenasin 10 mg ve plasebo kullanılmıştır. Bu 4 2 tanesinde ayrıca solifenasin 5 mg da kullanılmış ve araştırmalardan birine g uygulanan tolterodin 2 mg dahil edilmiştir. Farklı araştırmaların her birinde tüm pa tedavi grupları değerlendirilmemiştir. Bu nedenle, listelenmiş olan hasta say parametre ve tedavi grubu için farklılık gösterebilir. 5.2. Farmakokinetik özellikler Genel özellikler Emilim: Solifenasin tabletlerinin alınmasının ardından, 3 ila 8 saat sonra solifenasin maksi konsantrasyonuna (Cmaks) ulaşmaktadır. tmakS doza bağımlı değildir. CmakS ve eğrinin alan (EAA), 5 ila 40 mg arasında dozla orantılı olarak artar. Mutlak biyoyararlar %90’dır. 9/12				araştırmanın inde iki kez fametreler ve ıları her bir hum plazma altında kalan ijim, yaklaşık

Besin alımı, solifenasinin
Cmaks’ını ya da
EAA’sim etkilemez.

Dağılım:

İntravenöz uygulamayı takiben solifenasinin görünen dağılım hacmi, yaklaşık 60Ö L’dir. Esas olarak aı-asit glikoprotein olmak üzere, solifenasinin plazma proteinlerine bağlanma oranı yüksektir (yaklaşık %98).

Biyotransformasyon:

Solifenasin büyük ölçüde karaciğer tarafından, esas olarak sitokrom P450 3A yoluyla metabolize edilir. Bununla birlikte, solifenasinin metabolizmasına katkıda alternatif metabolik yollar mevcuttur. Solifenasinin sistemik klerensi, yaklaşık 9,5 solifenasinin terminal yanlanma ömrü, 45-68 saattir. Oral doz uygulamasından so: solifenasine ek olarak, farmakolojik yönden aktif olan bir (4/?-hidroksi solifenasi olan üç metabolit (A-glukuronid, A-oksit ve 4i?-hidroksi-A-oksit) tanımlanmıştır.

■ (CYP3A4) bulunabilen L/saat’tir ve plazmada ı) ve inaktif

nra

Eliminasyon:

10 mg’lık bir tek [14C-işaretli] solifenasin dozunun uygulanmasından sonra, 26 gün boyunca radyoaktivitenin yaklaşık %70’i idrarda ve %23’ü feçeste saptanmıştır. İdrarda, radyoaktivitenin yaklaşık %11’i değişmemiş etkin madde olarak; yaklaşık %18’i A-oksit metaboliti plarak,
%9’u 4i?-hidroksi-A-oksit metaboliti olarak ve %8’i 4i?-hidroksi metaboliti (aktif metajbolit) olarak tespit edilmiştir. Feçeste, 4,/i-hidroksi metaboliti tespit edilmiştir.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

Terapötik doz aralığında farmakokinetiği doğrusaldır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Solifenasinin hafif ve orta dereceli böbrek yetmezliği olan hastalardaki EAİA ve Cmaks değerlerinin sağlıklı gönüllülerde saptanan değerlerden anlamlı bir farklılık göstermediği belirlenmiştir. Ciddi böbrek yetmezliği bulunan hastalarda (kreatinin klerensi < 3C ml/dakika), Cmaks’daki yaklaşık %30 artış, EAA’de %100’den fazla artış ve tj^’de %60’dan fazla artış ile birlikte, solifenasin etkilenimi kontrollere kıyasla anlamlı ölçüde daha büyük olmuştur. Kreatinin klerensi ile solifenasin klerensi arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki olduğu gözlenmiştir. Hemodiyaliz uygulanmakta olan hastalardaki farmakokinetiği araştırılmamıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh skoru 7 ila 9) CmakS e EAA %60 oranında artmış ve tı/2 iki katma çıkmıştır. Solifenasinin ciddi karaciğe olan hastalardaki farmakokinetiği araştırılmamıştır.

kilenmemiş, r yetmezliği

Yas:

Hastanın yaşma göre herhangi bir dozaj ayarlaması gerekli değildir. Tmaks olarak ortalama emilim hızı yaşlılarda hafifçe daha yavaştır. CmakS, EAA ve terminal yan yaşlı bireylerde %20-25 daha yüksek bulunmuştur. Bu hafif farklılıklar, klinik aı olarak kabul edilmemiştir. Solifenasinin çocuklar ve adolesanlardaki f< saptanmamıştır.

ifade edilen lanma ömrü çıdan anlamlı aıtnakokinetiği

Cinsiyet:

Solifenasinin farmakokinetiği cinsiyetten etkilenmez.

Irk:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Konvansiyonel güvenilirlik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, fertilite, embriyofötal gelişme, genotoksisite ve karsinojenik potansiyel araştırmalarına dayanan klinik cncesi veriler insanlar için özel bir tehlike olmadığını göstermektedir. Farelerde yapılan bir pre ve postnatal gelişim araştırmasında, laktasyon sırasında anneye uygulanan solifenasin tedavisi doza bağımlı olarak daha düşük bir postpartum hayatta kalma oranına, yavru ağırlığında azalmaya ve klinik açıdan anlamlı düzeylerde daha yavaş fiziksel gelişime neden olmuştur.