ENBREL 25 mg/flakon 4 flakon Farmakolojik Özellikler
Pfizer İlaçları Ltd.Şti.
[ 10 May 2013 ]
Pfizer İlaçları Ltd.Şti.
[ 10 May 2013 ]
Farmakoterapötik grup: İmmunosüpresan, Tümör nekroz faktörü-alfa (TNF-Alfa) İnhibitörleri
ATC kodu: L04AB01
Etki mekanizması:
Romatoid artritte ve ankilozan spondilitte eklem patolojisi ve psöriazis vulgariste deri patolojisi, büyük oranda TNF tarafından kontrol edilen pro-inflamatuvar moleküller aracılığıyla düzenlenir. Etanersept etkisini, TNF’nin hücre yüzeyindeki TNFR’lere bağlanmasını kompetitif olarak inhibe ederek, biyolojik aktivitelerini yok edip , TNF’e bağlı gelişen hücresel yanıtlarını önleyerek göstermektedir. Ayrıca etanersept, TNF’nin düzenlediği veya diğer moleküllerin (örneğin, sitokinler, adhezyon molekülleri veya proteinazlar) kontrol ettiği biyolojik yanıtları da değiştirebilmektedir.
Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman //ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : lYnUyRG83Q3NRM0FyM0FyM0FyZlAx
Farmakodinamik etkiler:
Tümör nekrotize edici faktör (TNF), romatoid artrite bağlı infl amasyonda dominant sitokin işlevini görür. TNF düzeylerindeki yükselme, psöriatik artritli hastaların sinovyalarında ve psöriatik plaklarında, ankilozan spondilitli hastaların sinovyal dokularında ve serumlarında da bulunmuştur.
Psöriazis plaklarında, psöriatik lezyon görülmeyen derideki seviyelerle kıyaslandığında T-hücreleri de dahil inflamatuvar hücrelerin infiltrasyonu, psöriatik lezyonlarda TNF seviyelerinin yükselmesine sebep olur.
ENBREL, TNF’in kompetitif inhibitörü olarak hücre yüzeyi reseptörlerine bağlanmasını engeller ve biyolojik aktivitesini önler.
TNF ve lenfotoksin iki ayrı hücre yüzeyi reseptörlerine bağlanan pro-inflamatuvar sitokinlerdir : 55 kilodalton (p55) ve 75 kilodalton (p75) tümör nekrotize edici faktör reseptörleri (TNFR). İki TNFR de, doğal olarak membrana bağlı ve çözünen formdadır.
TNF ve lenfotoksin çoğunlukla homotrimer yapıda bulunurlar ve biyolojik aktiviteleri hücre yüzeyindeki TNFR’lere çapraz bağlanmalarına bağlıdır. Etanersept gibi çözülen dimerik reseptörler, monomerik reseptörlere kıyasla TNF’ye daha yüksek bir afinite gösterirler ve TNF’nin kendi hücresel reseptörlerine bağlanmasının oldukça güçlü yarışmalı inhibitörleridir. Bunlara ilaveten, dimerik reseptör yapısında immunoglobulinlerin Fc bölgesinin füzyon yapılar olarak kullanılması, etanersept’in serum yarılanma ömrünü uzatmaktadır.
Bu bölümde; romatoid artriti olan yetişkinlerdeki dört randomize kontrollü çalışmanın, psöriatik artriti olan yetişkinlerdeki bir çalışmanın, ankilozan spondiliti olan yetişkinlerdeki bir çalışmanın, non-radyografik aksiyel spondiloartriti olan yetişkinlerdeki bir çalışmanın, plak psöriazisi olan yetişkinlerdeki dört çalışmanın, jüvenil idiyopatik artrit ile ilgili üç çalışmanın ve plak psöriazisi olan pediyatrik hastalardaki bir çalışmanın verileri sunulmaktadır.
Romatoid artritli yetişkin hastalar
ENBREL’in etkililiği randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Bu çalışmada, en az bir ancak en fazla dört hastalık modifiye edici antiromatizmal ilaçla (DMARD’lar) tedavisi başarısız olmuş aktif romatoid artrit olan 234 yetişkin hasta değerlendirilmiştir. 6 ardışık ay boyunca haftada iki kez subkutan olarak 10 mg veya 25 mg ENBREL veya plasebo uygulanmıştır. Bu kontrollü çalışmanın bulguları, Amerikan Romatoloji Koleji (ACR) yanıt kriterleri kullanılarak romatoid artritteki yüzde iyileşme olarak ifade edilmiştir.
ENBREL ile tedavi edilen hastalarda 3. ve 6. ayda ACR 20 ve 50 yanıtları, plasebo uygulanan hastalardan daha yüksek olmuştur (ACR 20: 3. ve 6. ayda sırasıyla ENBREL %62 ve %59, plasebo %23 ve %11; ACR 50: 3. ve 6. ayda sırasıyla ENBREL %41 ve %40, plasebo %8 ve %5; ACR 20 ve ACR 50 yanıtları için tüm zaman noktalarında plaseboya karşı ENBREL p<0,01).
ENBREL alan olguların yaklaşık %15’i 3. ayda ve 6. ayda ACR 70 yanıtı elde ederken, bu oran plasebo kolunda %5’ten düşük olmuştur. ENBREL alan hastalarda klinik yanıtlar genellikle tedavi başlangıcından 1-2 hafta sonra görülür ve nerdeyse 3. ayda hep yanıt alınır. Doz yanıt orantısallığı görülmüştür; 10 mg ile sağlanan etkililik, plasebo ile 25 mg arasındadır. ENBREL, hem ACR kriterlerinde hem de sabah katılığı gibi ACR yanıt kriterlerine dahil edilmeyen diğer romatoid artrit hastalığı aktivite ölçümlerinde plasebodan anlamlı şekilde daha iyi bulunmuştur. Çalışma boyunca 3 ayda bir fonksiyon kaybı, aktiflik, ruhsal sağlık, genel sağlık durumu ve artritle ilişkili sağlık durumu alt alanlarını içeren bir Sağlık Değerlendirme Anketi (HAQ) uygulanmıştır. Kontrollere kıyasla ENBREL alan hastalarda 3. ve 6. ayda tüm HAQ değerleri iyileşmiştir.
adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : lYnUyRG83Q3NRM0FyM0FyM0FyZlAx
ENBREL’in sonlandırılması ardından artrit semptomları genellikle bir ay içinde geri dönmüştür. Açık etiketli çalışmaların sonuçları temelinde, 24 aya kadar tedaviye ara verilip ardından ENBREL tedavisine tekrar başlanması, tedaviye ara verilmeden ENBREL alan hastalarınkine benzer yanıtlarla sonuçlanmıştır. Açık etiketli uzatma çalışmalarında, hastalar ara vermeden ENBREL aldıklarında 10 yıla kadar devam eden sürekli yanıtlar görülmüştür.
Aktif romatoid artrit olan (hastalık süresi <3 yıl), daha önce hiç metotreksat tedavisi almamış 632 yetişkin hastada, primer sonlanım noktası olarak körleştirilmiş radyografik değerlendirmelerin kullanıldığı randomize, aktif kontrollü bir çalışmada ENBREL’in etkililiği metotreksat ile karşılaştırılmıştır. 24 aya kadar haftada iki kez subkutan (SC) yolla 10 mg veya 25 mg dozlarda ENBREL uygulanmıştır. Metotreksat dozları, çalışmanın ilk 8 haftasında 7,5 mg/haftadan 20 mg/haftaya arttırılmış ve 24 aya kadar devam etmiştir. ENBREL 25 mg ile 2 hafta içindeki etki başlangıcı dahil klinik iyileşme, önceki çalışmalarda görülene benzer olmuş ve 24 aya kadar devam etmiştir. Hastalar, başlangıçta 1,4 ila 1,5 HAQ skorları ile orta derecede engelli idi. ENBREL 25 mg tedavisi 12 ayda belirgin iyileşme sağlamış, hastaların yaklaşık %44’ü normal bir HAQ skoruna ulaşmıştır (0,5’ten düşük). Bu fayda çalışmanın 2. yılında devam etmiştir.
Bu çalışmada, yapısal eklem hasarı radyografik olarak değerlendirilmiş ve bileşenleri erozyon skoru ve eklem aralığında daralma (JSN) olan Total Sharp Skoru (TSS)’nda değişiklik olarak ifade edilmiştir. El/bilek ve ayak radyografileri başlangıçta, 6., 12. ve 24. aylarda değerlendirilmiştir. 10 mg ENBREL dozu, 25 mg doza kıyasla yapısal hasar üzerinde tutarlı şekilde daha az etki göstermiştir. ENBREL 25 mg hem 12 hem de 24 ayda erozyon skorları açısından metotreksata göre anlamlı olarak üstün olmuştur. Metotreksat ve ENBREL 25 mg arasında TSS ve JSN’deki farklılıklar istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır. Sonuçlar aşağıdaki şekilde gösterilmektedir.
Radyografik Progresyon: <3 Yıl Süreyle RA olan Hastalarda ENBREL ile Metotreksatın Karşılaştırılması
Başka bir aktif kontrollü, çift kör, randomize çalışmada; 6 ay ila 20 yıl süreyle (medyan 5 yıl) aktif romatoid artriti olan, metotreksat dışında en az 1 DMARD’a yeterli yanıt vermeyen 682 yetişkin hastada tek başına ENBREL (haftada iki kez 25 mg), tek başına metotreksat (haftada bir kez 7,5 ila 20 mg, medyan doz 20 mg) ve eş zamanlı başlanan ENBREL ile metotreksat kombinasyonunun klinik etkililik, güvenlilik ve radyografik progresyona etkisi karşılaştırılmıştır.
Metotreksat ile kombinasyon halinde ENBREL tedavisi alan gruptaki hastalarda hem 24. hem de 52. haftalarda ACR 20, ACR 50, ACR 70 yanıtları ve DAS ile HAQ skorlarındaki iyileşme her bir monşjerapieaiubusdakeıastaıaıflar.snıamiEşek’sde.’sshiaüksekiOimuştUi’ibUiöJiaj’aşağıdaki tabloda gösterilmiştir). ENBREL monoterapisine ve metotreksat monoterapisine kıyasla metotreksatia kombinasyon haiinde ENBREL için beiirgin avantajiar 24 ay sonra da gözienmiştir.
12 Ayda Klinik Etkililik Bulguları: 6 Ay ila 20 Yıl Süreyle RA Olan Hastalarda ENBREL, Metotreksat ve Metotreksatla Kombinasyon Halinde ENBREL’in Karşılaştırılması | |||
Sonlanım noktası | Metotreksat (n = 228) | ENBREL (n = 223) | ENBREL + Metotreksat (n = 231) |
ACR Yanıtlarıa | |||
ACR 20 | %58,8 | %65,5 | %74,5t,° |
ACR 50 | %36,4 | %43 | %63,2t,° |
ACR 70 | %16,7 | %22 | %39,8f,° |
DAS | |||
Başlangıç skorub | 5,5 | 5,7 | 5,5 |
52. Hafta skorub | 3 | 3 | 2,3t,° |
Remisyonc | %14 | %18 | %37t,° |
HAQ | |||
Başlangıç | 1,7 | 1,7 | 1,8 |
52. Hafta | 1,1 | 1 | 0,8t,° |
a: Çalışmada 12 ayı tamamlamayan hastalar yanıt vermeyenler olarak kabul edilmiştir. b: Hastalık Aktivite Skoru (DAS) için değerler ortalamadır. c: Remisyon, DAS <1,6 olarak tanımlanmıştır. İkili karşılaştırma p-değerleri: f = ENBREL + metotreksat ile metotreksat karşılaştırması için p<0,05 ve O = ENBREL + metotreksat ile ENBREL karşılaştırması için p<0,05. | |||
12 aydaki radyografik progresyon metotreksat grubundakine göre ENBREL grubunda anlamlı şekilde daha az olmuş, kombinasyon ise radyografik progresyonu yavaşlatmada her iki monoterapiden anlamlı şekilde daha iyi bulunmuştur (aşağıdaki şekle bakınız).
Radyografik Progresyon: 6 Ay ila 20 Yıl Süreyle RA Olan Hastalarda ENBREL , Metotreksat ve Metotreksatla Kombinasyon Halinde ENBREL’in Karşılaştırılması (12 Aylık
Bulgular)
İkili karşılaştırma p-değerleri: * = ENBREL ile metotreksat karşılaştırması için p<0,05, f = ENBREL + metotreksat ile metotreksat karşılaştırması için p<0,05 ve O = ENBREL + metotreksat ile ENBREL karşılaştırması için p<0,05.
adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : lYnUyRCr83Q3NRM0FyM0FyM0FyZlAx ENBREL monoterapisine ve metotreksat monoterapisine kıyasia metotreksatia kombinasyon haiinde ENBREL için aniamiı avantajiar 24 ay sonra da gözienmiştir. Benzer şekiide, metotreksat monoterapisine kıyasia ENBREL monoterapisi için beiirgin avantajiar 24 ay sonra da gözienmiştir.
Herhangi bir nedenie çaiışmadan ayrıian tüm hastaiarın progresyon gösterdiği kabui ediien bir anaiizde, metotreksatia kombinasyon haiinde ENBREL grubunda 24 ayda progresyon oimayan (TSS değişimi <0,5) hastaların oranı, tek başına ENBREL ve tek başına metotreksat gruplarına kıyasia daha yüksek oimuştur (sırasıyia %62, %50 ve %36; p<0,05). Tek başına ENBREL ve tek başına metotreksat arasındaki fark da anlamlı olmuştur (p<0,05). Çalışmada 24 aylık tedaviyi tamamlayıp progresyon görülmeyen hastaların oranları sırasıyla %78, %70 ve %61 bulunmuştur.
Aktif romatoid artritli 420 hasta ile gerçekleştirilen çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada haftada bir kez uygulanan ENBREL 50 mg’ın (iki adet 25 mg SC enjeksiyon) güvenliliği ve etkililiği değerlendirilmiştir. Bu çalışmada 53 hasta plasebo, 214 hasta haftada bir kez ENBREL 50 mg ve 153 hasta haftada iki kez ENBREL 25 mg almıştır. Her iki ENBREL tedavi rejiminin güvenlilik ve etkililik profilleri 8. haftada RA’nın belirti ve semptomları açısından benzer bulunmuştur; 16. hafta verisi her iki tedavi rejimi arasında benzerlik (non-inferiorite) göstermemiştir.
Psöriatik artritli yetişkin hastalar
ENBREL’in etkililiği psöriatik artrit olan 205 hastada yapılan randomize, çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Hastalar 18-70 yaşları arasındadır ve aktif psöriatik artritin (>3 şişmiş eklem ve >3 hassas eklem) şu formlarından en az birine sahiptirler: (1) distal interfalangeal (DIP) tutulum; (2) poliartiküler artrit (romatoid nodül yokluğu ve psöriazis varlığı); (3) mutilan artrit; (4) asimetrik psöriatik artrit veya (5) spondilit benzeri ankiloz. Hastalarda ayrıca, çapı>2 cm hedef lezyon olarak nitelenen plak psöriazis bulunmaktaydı. Hastalar daha önce NSAİİ (%86), DMARD (%80) ve kortikosteroid (%24) tedavileri almıştır. Halihazırda metotreksat tedavisi alan hastalar (>2 ay boyunca stabil) <25 mg/hafta sabit dozda metotreksat tedavisine devam edebildiler. 6 ay boyunca haftada iki defa SC olarak 25 mg ENBREL (romatoid artritli hastalardaki doz belirleme çalışmaları temelinde) ya da plasebo uygulanmıştır. Çift kör çalışma sonunda hastalar toplam 2 yıl süren açık etiketli uzatma çalışmasına girebilmiştir.
Klinik yanıtlar ACR 20, 50 ve 70 yanıtı elde eden hastaların yüzdesi ve Psöriatik Artrit Yanıt Kriterlerinde (PsARC) iyileşme olan hastaların oranı şeklinde ifade edilmiştir. Sonuçlar aşağıdaki tabloda özetlenmiştir.
Plasebo Kontrollü Bir Çalışmada Psöriatik Artriti Olan Hastaların Yanıtları | ||
Hastaların Yüzdesi | ||
Plasebo | ENBRELa | |
Psöriatik Artrit Yanıtı | n=104 | n=101 |
ACR 20 | ||
3 Ay | 15 | 59b |
6 Ay | 13 | ”50 |
ACR 50 | ||
3 Ay | 4 | “38 |
6 Ay | 4 | |
ACR 70 | ||
3 Ay . | 0 | |
»elge 5ü7û sayılı Elektronik imza Kanunu uyarı srndARontrol edilebilir. Güvenli elektronik im | ıca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman 1 :aus lı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu | ttmCebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol l9nUvRG83O3NRM0FvM0FvM0FvZlAx |
PsARC | ||
3 Ay | 31 | 72b |
6 Ay | 23 | "7Ð6 |
a: haftada iki kez 25 mg ENBREL SC b: p<0,001, ENBREL vs plasebo c: p<0,01, ENBREL vs plasebo | ||
ENBREL alan psöriatik artritli hastalar arasında, klinik yanıtlar ilk ziyaret zamanında (4 hafta) belirgin olmuş ve 6 ay tedavi boyunca korunmuştur. ENBREL, hastalık aktivitesinin tüm ölçümleri açısından plaseboya göre anlamlı şekilde daha iyi olmuş (p<0,001) ve yanıtlar eş zamanlı metotreksat tedavisi olsun veya olmasın, benzer bulunmuştur. Psöriatik artrit olan hastalarda yaşam kalitesi, HAQ fonksiyon kaybı indeksi kullanılarak tüm zaman noktalarında değerlendirilmiştir. Fonksiyon kaybı indeksi skoru, plaseboya göre, ENBREL ile tedavi uygulanan psöriatik artritli hastalarda tüm zaman noktalarında anlamlı şekilde daha fazla düzelmiştir (p<0,001).
Psöriatik artrit çalışmasında radyografik değişimler değerlendirilmiştir. Başlangıçta ve 6., 12. ve 24. ayda el ve bileklerin radyografileri alınmıştır. 12. aydaki modifiye TSS aşağıdaki tabloda sunulmaktadır. Herhangi bir nedenle çalışmadan ayrılan tüm hastaların progresyon gösterdiği kabul edilen bir analizde, ENBREL grubunda 12 ayda progresyon olmayan (TSS değişimi <0,5) hastaların oranı plasebo grubuna kıyasla daha yüksek olmuştur (sırasıyla %73 ve %47; p<0,001). ENBREL’in radyografik progresyon üzerindeki etkisi, ikinci yıl boyunca tedaviye devam eden hastalarda korunmuştur. Poliartiküler simetrik eklem tutulumu olan hastalarda periferik eklem hasarında yavaşlama gözlenmiştir.
Toplam Sharp Skorunda Başlangıca Göre Ortalama (SE) Yıllık Değişim | ||
Plasebo | Etanersept | |
Süre | (n=104) | (n=101) |
12 Ay | 1 (0,29) | -0,03 (0,09)a |
SE = standart hata a: p=0,0001 | ||
ENBREL tedavisi, çift kör dönem boyunca fiziksel fonksiyonda iyileşme sağlamış ve bu yarar 2 yıla kadar süren uzun dönem tedavi boyunca korunmuştur.
Ankilozan spondilit benzeri ve mutilan tip artrit psöriatik artropatili olan hastalarda, az sayıda hastanın incelenmesi nedeniyle ENBREL’in etkililiği konusunda kanıtlar yetersizdir.
Psöriatik artritli hastalarda haftada bir 50 mg doz kullanılan bir çalışma yapılmamıştır. Bu hasta popülasyonunda haftada bir doz için etkililik kanıtı, ankilozan spondilit olan hastalarda yapılan çalışmaların verilerine dayanmaktadır.
Ankilozan spondilitli yetişkin hastalar
ENBREL’in etkililiği haftada iki kez 25 mg ENBREL ile plasebonun karşılaştırıldığı 3 randomize, çift kör çalışmada değerlendirilmiştir. Toplam 401 hasta yer almış, bu hastaların 203’ü ENBREL ile tedavi edilmiştir. Bu çalışmalardan en büyüğünde (n=277) 18-70 yaşlarında aktif ankilozan spondiliti olan hastalar değerlendirilmiştir. Aktif AS; ortalama sabah katılığı süresi ve şiddeti için görsel analog ölçeği (VAS) skorunun >30 olması ile birlikte aşağıdaki 3 parametreden en az ikisi için VAS skorlarının >30 olması şeklinde tanımlanmıştır: hasta global değerlendirmesi, gece ve toplam sırt ağrısı için ortalama VAS skorları ve Bath Ankilozan Spondilit Fonksiyonel İndeksinde (BASFI) 10 sorunun ortalaması. DMARD, NSAİİ veya kortikosteroid alan hastalar bu ilaçlara stabil dozlarda devam edebilmiştir. Omurgası tamamıyla ankiloze olmuş hastalar çalışma dışı bırakılmıştır. 138 hastaya 6 ay boyunca haftada iki defa subkutan olarak 25 mg ENBREL adresinden Kontrol edilebilir. Güvenli eleKtronık imza aslı ile aynıdır. Dokumanın doğrulamakodu : 1 YnUyKGö3Q3NRMUryMUryMUryz,lAx
(romatoid artrit olan hastalarda doz belirleme çalışmaları temelinde) veya plasebo uygulanmıştır.
Etkililiğin primer ölçütü (ASAS 20), 4 ASAS kriterinin (hasta global değerlendirmesi, sırt ağrısı, BASFI ve inflamasyon) en az 3’ünde >%20 iyileşme olması ve diğer kriterde kötüleşme olmamasıdır. ASAS 50 ve 70 yanıtlarında da sırasıyla %50 ve %70 iyileşme olması şeklinde aynı kriterler kullanılmıştır.
Plaseboya kıyasla, ENBREL ile tedavi ASAS 20, ASAS 50 ve ASAS 70’te, tedavi başlangıcını izleyen 2 hafta kadar erken dönemde iyileşme ile sonuçlanmıştır.
Plasebo Kontrollü Bir Çalışmada Ankilozan Spondiliti Olan Hastaların Yanıtları | ||
Hastaların Yüzdesi | ||
Ankilozan Spondilit Yanıtı | Plasebo N=139 | ENBREL N=138 |
ASAS 20 | ||
2 hafta | 22 | 46a |
3 ay | 27 | 60a |
6 ay | 23 | 58a |
ASAS 50 | ||
2 hafta | 7 | 24a |
3 ay | 13 | 45a |
6 ay | 10 | 42a |
ASAS 70 | ||
2 hafta | 2 | 12 |
3 ay | 7 | 19 |
6 ay | 5 | |
a: p<0,001, ENBREL vs plase | bo | |
b: p=0,002, ENBREL vs plasebo | ||
ENBREL alan ankilozan spondilitli hastalar arasında, klinik yanıtlar ilk vizit zamanında (2 hafta) belirgin olmuş ve tedavinin 6 ayı boyunca korunmuştur. Yanıtlar, başlangıçta ek tedavi alan veya almayan hastalarda benzer olmuştur.
Ankilozan spondilitle ilgili daha küçük 2 çalışmada benzer bulgular elde edilmiştir.
Dördüncü çalışma olan, aktif ankilozan spondilitli 356 hastayla yapılan çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada, haftada bir uygulanan 50 mg ENBREL ile haftada iki kez uygulanan 25 mg ENBREL’in güvenliliği ve etkililiği karşılaştırılmıştır. Haftada bir 50 mg ve haftada iki 25 mg rejimlerin güvenlilik ve etkililik profilleri benzer olmuştur.
Non-radyografik aksiyel spondiloartritli yetişkinler
Non-radyografik aksiyel spondiloartritli (nr-AxSpA) hastalarda ENBREL’in etkililiği; 12 haftalık, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Çalışmada aksiyel spondiloartritin ASAS sınıflandırma kriterlerini karşılayan ancak AS için modifiye New York kriterlerini karşılamayan 215 yetişkin (modifiye ITT - intent to treat) nr-AxSpA (18-49 yaş) hastası değerlendirildi. Hastaların ayrıca iki veya daha fazla NSAİİ’a yetersiz yanıtı veya intoleransı olması gerekliydi. Çift-kör periyod sırasında hastalar 12 hafta boyunca haftada bir kez ENBREL 50 mg veya plasebo aldılar. Primer etkililik ölçütü (ASAS 40); dört ASAS kriterinden en az üçünde %40’lık bir iyileşme ve kalan bir kriterde de kötüleşme olmamasıydı. Çift-kör periyodu; tüm hastaların ek 92 haftaya kadar haftalık 50 mg ENBREL aldıkları bir açık etiketli dönem takip etmiştir. Başlangıçta ve 12. ve 104. haftada inflamasyonu değerlendirmek için sakroiliak eklem ve omurganın MRI sonuçları incelenmiştir.
Bu belge 507Crsayılı Elektronik imza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman //ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : lYnUyRG83Q3NRM0FyM0FyM0FyZlAx
ENBREL ile tedavi, plasebo ile karşılaştırıldığında ASAS 40, ASAS 20 ve ASAS 5/6’da istatistiksel olarak anlamlı iyileşme ile sonuçlanmıştır. Ayrıca ASAS kısmi remisyon ve BASDAI 50 için de belirgin iyileşme gözlenmiştir. 12. hafta sonuçları aşağıdaki tabloda gösterilmiştir.
Plasebo kontrollü nr-AxSpA çalışmasında etkililik cevabı: Sonlanım noktalarına ulaşan hastaların yüzdesi
12. haftada çift-kör klinik yanıtlar | Plasebo N=106 ila 109* | ENBREL N=103 ila 105* |
ASAS**40 | 15,7 | 32,4b |
ASAS 20 | 36,1 | 52,4c |
ASAS 5/6 | 10,4 | 33a |
ASAS kısmi remisyon | 11,9 | 24,8c |
BASDAI***50 | 23,9 | 43,8b |
*Bazı hastalar tüm sonlanım noktaları için tam veri sağlamamıştır.
**ASAS = Uluslararası Spondiloartrit Değerlendirme Topluluğu
*** BASDAI = Bath Ankilozan Spondilit Hastalık Aktivite İndeksi
a: p<0,001, b:<0,01 ve c:<0,05, sırasıyla ENBREL ile plasebo arasında
12. haftada ENBREL alan hastalarda sakroiliak eklem için MRI ile ölçülen SPARCC (Kanada Spondiloartrit Araştırma Konsorsiyumu) skorunda istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme olmuştur. Başlangıca göre uyarlanmış ortalama değişim, ENBREL ile tedavi edilen hastalarda 3,8 (n=95), plasebo ile tedavi edilen hastalarda 0,8 (n=105) olmuştur (p<0,001). 104. haftada ENBREL ile tedavi edilen tüm hastalar için MRI ile ölçülen SPARCC skorunda başlangıca göre ortalama değişiklik sakroiliak eklem için 4,64 (n=153) ve omurga için 1,40 (n=154) olmuştur.
ENBREL; BASFI (Bath Ankilozan Spondilit Fonksiyonel İndeksi), EuroQol 5D Genel Sağlık Durumu Skoru ve SF-36 Fiziksel Bileşen Skorunu da içeren sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi ve fiziksel fonksiyon değerlendirmelerinin çoğunda plasebo ile karşılaştırıldığında başlangıçtan 12. haftaya kadar istatistiksel olarak anlamlı derecede daha yüksek iyileşme göstermiştir.
ENBREL alan nr-AxSpA hastaları arasında klinik yanıtlar; ilk ziyaret (2 hafta) sırasında belirgindir ve 2 yıllık tedavi boyunca devam etmiştir. Sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi ve fiziksel fonksiyonda gelişme de 2 yıllık tedavi boyunca devam etmiştir. 2 yıllık veriler herhangi bir yeni güvenlilik bulgusu göstermemiştir. 104. haftada 8 hasta aksiyal spondiloartropatiyi işaret eden modifiye New York kriterlerine göre spinal X-ray’de bilateral Kademe 2 skoruna ilerlemiştir.
Plak psöriazisli yetişkin hastalar
Hedef popülasyonda “tedaviye yanıt vermeyen” hastalar; yetersiz yanıt olmasıyla (PASI<50 veya PGA iyiden az) veya tedavi alırken hastalığın kötüleşmesiyle ve üç majör sistemik tedavinin en az her biriyle yanıt değerlendirilecek kadar uzun süre yeterli doz uygulanan hastalar ile tanımlanır.
Orta ila şiddetli psöriazis olan (diğer sistemik tedavilere yanıt veren) hastalarda diğer sistemik tedavilere karşı ENBREL’in etkililiği, doğrudan karşılaştırmalı çalışmalarda değerlendirilmemiştir. Bunun yerine, ENBREL’in güvenliliği ve etkililiği randomize, çift kör, plasebo kontrollü dört çalışmada değerlendirilmiştir. Bu dört çalışmanın tümünde primer etkililik sonlanım noktası, her tedavi grubunda 12 haftada PASI 75 (yani Psöriazis Alan ve Şiddet İndeksi skorunda başlangıca göre en az %75 iyileşme) yanıtına ulaşan hastaların oranı olmuştur.
1. Çalışma, vücut yüzeyi alanının >%10’unu kapsayan aktif ancak klinik açıdan stabil plak Bu K’psöriazisi 0l’hn’ı>18/yaşTwdaıkirıhas’ta1arda’|yapfl’an-ııh’inlıFazk2’çalış’madvr\L112rhasia’,1 |24/hıhfttf°bovunca adresinden kontrokediLebilir. Güvenli elektmnik ınjza aslı ile.aynıdıf. Dokümanın, doğrulama kodu • rYnpyRG83Q3NRMpFyM0FyM0J:yZlAx .
haftada iki kez 25 mg ENBREL (n=57) veya plasebo (n=55) almak üzere randomize edilmiştir.
2. Çalışmada, 1. çalışmayla aynı dahil etme kriterleri kullanılarak ve tarama sırasında minimum PASI skorunun 10 olması kriteri eklenerek, kronik plak psöriazisi olan 652 hasta değerlendirilmiştir. ENBREL, 6 ardışık ay boyunca haftada bir 25 mg, haftada iki 25 mg veya haftada iki 50 mg dozlarda uygulanmıştır. Çift kör tedavi döneminin ilk 12 haftası boyunca hastalar plasebo veya yukarıdaki üç ENBREL dozundan birini almıştır. 12 haftalık tedaviden sonra plasebo grubundaki hastalar körleştirilmiş ENBREL tedavisine (haftada iki kez 25 mg) başlamıştır; aktif tedavi gruplarındaki hastalar ise başlangıçta randomize edilen dozla 24. haftaya kadar devam etmiştir.
3. Çalışmada 583 hasta değerlendirilmiş ve 2. çalışmayla aynı dahil etme kriterleri kullanılmıştır. Bu çalışmadaki hastalar 12 hafta boyunca haftada iki kez 25 mg veya 50 mg ENBREL veya plasebo almıştır ve ardından tüm hastalar ilave 24 hafta boyunca haftada iki kez açık etiketli 25 mg ENBREL almıştır.
4. Çalışmada 142 hasta değerlendirilmiş, 2. ve 3. çalışmayla aynı dahil etme kriterleri kullanılmıştır. Bu çalışmadaki hastalar 12 hafta boyunca haftada bir kez 50 mg ENBREL veya plasebo almıştır ve ardından tüm hastalar ilave 12 hafta boyunca haftada bir kez açık etiketli 50 mg ENBREL almıştır.
1. Çalışmada, plasebo verilen gruba (%2) kıyasla ENBREL tedavisi uygulanan grupta (%30) anlamlı şekilde daha yüksek oranda hasta 12. haftada PASI 75 yanıtı elde etmiştir (p<0,0001). 24. haftada, ENBREL tedavi grubundaki hastaların %56’sı PASI 75 yanıtına ulaşırken, plasebo uygulanan hastalarda bu oran %5 olmuştur. 2., 3. ve 4. çalışmaların önemli bulguları aşağıda gösterilmiştir.
2., 3. ve 4. Çalışmalarda Psöriazisli Hastaların Yanıtları | |||||||||||
Yanıt (%) | 2. Çalışma | 3. Çalışma | 4. Çalışma | ||||||||
Plasebo | ENBREL | Plasebo | ENBREL | Plasebo | ENBREL | ||||||
25 mg BIW | 50 mg BIW | 25 mg BIW | 50 mg BIW | 25 mg QW | 50 mg QW | ||||||
n = 166 12 hafta | n = 162 12 hafta | n = 162 24 haft | n = 164 12 hafta | n = 164 24 haft | n = 193 12 h afta | n = 196 12 hafta | n = 196 12 hafta | n = 46 12 hafta | n = 96 12 hafta | n = 90 24 haftaa | |
PASI 50 | 14 | 58* | 70 | 74* | 77 | 9 | 64* | 77* | 9 | 69* | 83 |
PASI 75 | 4 | 34* | 44 | 49* | 59 | 3 | 34* | 49* | 2 | 38* | 71 |
DSGAb, temiz veya neredeyse temiz | 5 | 34* | 39 | 49* | 55 | 4 | 39* | 57* | 4 | 39* | 64 |
*p <0,0001, plaseboya kıyasla
| |||||||||||
ENBREL alan plak psöriazisli hastalar arasında, plaseboya göre anlamlı yanıtlar ilk vizit zamanında (2 hafta) belirgin olmuş ve 24 haftalık tedavi boyunca korunmuştur.
2. Çalışma, en az %50 PASI yanıtına ulaşan hastaların 24. haftada tedavi kesildikten sonra da adresinden kontror edilebilir. Güvenli elektronik ımza-aslı ile aynıdır. Dokumanın doğrulama kodu : 1 YnUyRG83O3NRMÜryMbryMüryZIAx
gözlendiği ilaçsız bir dönem içermiştir. Hastalar, rebound oluşumu (PASI başlangıcın >%150’si) ve nükse (başlangıç ve 24. hafta arasında elde edilen iyileşmenin en az yarısının kaybı olarak tanımlanmıştır) kadar geçen süre açısından tedavisiz dönemde gözlenmiştir. İlaçsız dönem sırasında, hastalık nüksüne kadar geçen medyan süre 3 ay olmak üzere, psöriazis semptomları aşamalı olarak tekrar belirmiştir. Hastalık rebound alevlenmesi ve psöriazis ile ilişkili ciddi advers olaylar gözlenmemiştir. Başlangıçta tedaviye yanıt veren hastalarda ENBREL ile tekrar tedavinin yararını destekleyen kanıtlar vardır.
3. Çalışmada, başlangıçta haftada iki kez 50 mg’ye randomize edilen ve 12. haftada ENBREL dozu haftada iki kez 25 mg’ye azaltılan hastaların büyük bölümü (%77), 36. haftaya kadar PASI 75 yanıtını korumuştur. Çalışma boyunca haftada iki kez 25 mg alan hastaların PASI 75 yanıtı 12. ve 36. haftalar arasında iyileşmeyi sürdürmüştür.
4. Çalışmada, ENBREL tedavisi uygulanan grupta 12. haftada PASI 75 olan hastaların oranı (%38), plasebo uygulanan gruptan (%2) daha yüksek olmuştur (p<0,0001). Çalışma boyunca haftada bir kez 50 mg alan hastalarda etkililik yanıtları artmayı sürdürmüş, 24. haftada hastaların %71’i PASI 75 yanıtına ulaşmıştır.
ENBREL’in kesintisiz verildiği uzun dönem (34 ay) açık etiketli çalışmalarda, klinik yanıtlar korunmuş ve güvenlilik kısa dönem çalışmalarla benzer olmuştur.
Klinik çalışma verilerinin bir analizi, klinisyenlere en uygun doz seçeneğinin (aralıklı veya sürekli) belirlenmesinde yardımcı olacak, hastalığa ilişkin bir başlangıç özelliği ortaya koymamıştır. Sonuç olarak, aralıklı veya sürekli tedavi uygulama tercihi, hekimin kararına ve hastanın bireysel ihtiyaçlarına dayalı olmalıdır.
ENBREL’e karşı antikorlar
Etanersept’e karşı antikorlar, etanersept ile tedavi uygulanan bazı olguların serumunda saptanmıştır.
Bu antikorların tümü non-nötralizandır ve genellikle geçicidir. Antikor gelişimi ve klinik yanıt veya advers olaylar arasında ilişki görünmemektedir.
Klinik çalışmalarda onaylanmış etanersept dozlarıyla 12 aya kadar tedavi uygulanan olgularda anti-etanersept antikorlarının kümülatif oranları; romatoid artritli olguların yaklaşık %6’sı, psöriatik artritli olguların %7,5’i, ankilozan spondilitli olguların %2’si, psöriazisli olguların %7’si, pediyatrik psöriazisli olguların %9,7’si ve jüvenil idiyopatik artritli olguların %4,8’i şeklinde bulunmuştur.
Uzun dönem çalışmalarda (3,5 yıla kadar) etanersepte karşı antikor gelişen olguların oranı, beklendiği üzere zaman içinde artmaktadır. Bununla birlikte, her değerlendirme noktasında saptanan antikorların insidansı, geçici yapıları nedeniyle, tipik şekilde romatoid artrit olgularının ve psöriazis olgularının %7’sinden azı şeklindedir.
Hastaların 96 hafta boyunca haftada iki kez 50 mg aldığı bir uzun dönem psöriazis çalışmasında, her değerlendirme noktasında gözlenen antikorların insidansı yaklaşık %9 olmuştur.
Pediyatrik popülasyon
JİA’lı pediyatrik hastalar
ENBREL’in güvenliliği ve etkililiği, farklı jüvenil idiyopatik artrit başlangıç tipleri olan (poliartrit, oligoartrit, sistemik başlangıçlı) poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit hastası 69 çocukta yapılan iki bölümlü bir çalışmada değerlendirilmiştir. 4 ila 17 yaşları arasında, metotreksata refrakter ya da toleransı olmayan, orta ila şiddetli aktif poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit hastaları dahil edilmiş; hastalar sabit dozda non-steroid anti-inflamatuvar ilaç ve/veya prednizon (<0,2 mg/kg/gün veya maksimum 10 mg) almaya devam etmiştir. Birinci bölümde bütün hastalar haftada iki defa subkutan adresiol‘araktl01,4dfflg/kgü(fekedozdia mkOSmf’ENBREE 1ataışWffiWWaWe90)Fgünde klinik yanıtı olan hastalar ENBREL’de devam etmeye ya da dört ay boyunca plasebo tedavisine randomize edilmiş ve hastalık alevlenmesi için değerlendirilmiştir. Yanıtlar; aktif eklem sayısı, hareket kısıtlanması, hekim ve hasta/ebeveyn global değerlendirmeleri, fonksiyonel değerlendirme ve eritrosit sedimantasyon hızı (ESR) dahil JRA temel kriterlerinin altı tanesinden en az üçünde >%30 iyileşme ve altı tanesinden en fazla birinde >%30 kötüleşme olarak tanımlanan ACR Pedi30 (DOI) kullanılarak değerlendirilmiştir. Hastalık alevlenmesi; altı JRA temel kriterinden üçünde >%30 kötüleşme ve altı JRA temel kriterinden en fazla birinde >%30 iyileşme ve minimum iki aktif eklem olarak tanımlanmıştır.
Çalışmanın 1. bölümünde 69 hastadan 51’i (%74) klinik yanıt göstermiş ve 2. bölüme devam etmiştir. İkinci bölümde ENBREL’e devam eden 25 hastadan 6’sı (%24) hastalık alevlenmesi geçirmiştir, bu oran plasebo alan hastalarda 26 hastada 20’dir (%77) (p=0,007). İkinci bölümün başlangıcından itibaren alevlenmeye kadar olan medyan süre ENBREL alan hastalarda >116 gün ve plasebo alan hastalarda 28 gündür. 90 günde klinik yanıt veren ve çalışmanın 2. bölümüne geçen hastalardan, ENBREL alan bir kısım hasta 3. aydan 7. aya kadar iyileşme göstermeye devam etmişken, plasebo alan hastalarda herhangi bir iyileşme gözlenmemiştir.
Bir açık etiketli güvenlilik uzatma çalışmasında, yukarıdaki çalışmadan 58 pediyatrik hasta (kayıt anında 4 yaşından itibaren) 10 yıla kadar ENBREL kullanımına devam etmiştir. Uzun dönem kullanım ile birlikte ciddi advers olaylar ve ciddi enfeksiyonların oranında artış olmamıştır.
39’u 2 ila 3 yaşlarında olan jüvenil idiyopatik artritli 2 ila 18 yaşlarındaki 594 çocuğa ilişkin kayıt kütüğünde ENBREL monoterapisinin (n=103), ENBREL artı metotreksatın (n=294) veya metotreksat monoterapisinin (n=197) uzun dönem güvenliliği değerlendirilmiştir. Genel olarak, tek başına metotreksata kıyasla ENBREL uygulanan hastalarda enfeksiyonlar daha yaygın bildirilmiştir (%2’ye karşı %3,8) ve ENBREL kullanımıyla ilişkili enfeksiyonlar daha şiddetli olmuştur.
Diğer bir açık etiketli, tek kollu çalışmada, 60 yaygın oligoartrit hastası (15 hasta 2 ile 4 yaş arasında, 23 hasta 5 ile 11 yaş arasında, 22 hasta 12 ile 17 yaş arasında), 38 entezit ilişkili artrit hastası (12 ile 17 yaş arasında) ve 29 psöriatik artrit hastası (12 ile 17 yaş arasında) 12 hafta boyunca haftada bir kez uygulanan 0,8 mg/kg dozuyla (bir dozda maksimum 50 mg) tedavi edilmiştir. Her bir JİA alt tipinde, hastaların çoğunluğu ACR Pedi 30 kriterini karşılamış ve hassas eklem sayısı ve hekim global değerlendirmeleri gibi sekonder sonlanım noktalarında klinik iyileşme göstermiştir. Güvenlilik profili diğer JİA çalışmalarında gözlemlenen ile uyumludur.
ENBREL tedavisi başladıktan sonraki 3 ay boyunca yanıt vermemiş JİA hastalarında devamlı ENBREL tedavisinin etkilerinin değerlendirilmesi için çalışmalar yapılmamıştır. Ayrıca JİA olan hastalarda uzun dönem kullanımın ardından, önerilen ENBREL dozunun sonlandırılmasının veya azaltılmasının etkilerini değerlendirmek için çalışmalar yapılmamıştır.
Plak psöriazisli pediyatrik hastalar
ENBREL’in etkililiği, orta ila şiddetli plak psöriazisli (vücut yüzeyi alanının >%10’unu kapsayan sPGA skoru >3 ve PASI >12 şeklinde tanımlanmıştır) 4 ila 17 yaşlarındaki 211 pediyatrik hastada yapılan randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Uygun hastalar fototerapi veya sistemik tedavi öyküsü veya topikal tedaviyle yetersiz kontrolü olan hastalardı.
Hastalar, 12 hafta boyunca haftada bir kez ENBREL 0,8 mg/kg (50 mg’ye kadar) veya plasebo almıştır. 12. haftada, plaseboya randomize edilen hastalara kıyasla ENBREL tedavisine randomize edilen daha fazla hastada pozitif etkililik yanıtı (örn. PASI 75) gözlenmiştir.
Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman //ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : lYnUyRG83Q3NRM0FyM0FyM0FyZlAx
12 Haftada Pediyatrik Plak Psöriazis Sonuçları | ||
ENBREL Haftada Bir Kez 0.8 mg/kg (N=106) | Plasebo (N=105) | |
PASI 75, n (%) | 60 (%57)a | 12 (%11) |
PASI 50, n (%) | 79 (%75)a | 24 (%23) |
sPGA “temiz” veya “minimum”, n (%) | 56 (%53)a | 14 (%13) |
Kısaltma: sPGA - statik Hekim Global Değerlendirmesi a. plaseboya karşı p<0,0001 | ||
12 haftalık çift kör tedavi döneminden sonra, tüm hastalar ilave 24 hafta boyunca haftada bir kez ENBREL 0,8 mg/kg (50 mg’ye kadar) almıştır. Açık etiketli dönem boyunca gözlenen yanıtlar, çift kör dönemde gözlenene benzer olmuştur.
Randomize tedavi kesilme döneminde, hastalık relaps (PASI 75 yanıtının kaybedilmesi) plasebodan ENBREL’e randomize edilen kolda ENBREL’den ENBREL’e randomize edilen koldakine göre daha fazla görülmüştür. İlaç tedavisine devam edildiğinde yanıt 48 hafta boyunca korunmuştur.
Haftada bir kez ENBREL 0,8 mg/kg’nin (50 mg’ye kadar) uzun dönem güvenliliği ve etkililiği, yukarıda açıklanan 48 haftalık çalışmadan sonra 2 yıla kadar plak psöriazis olan 181 pediyatrik hastada açık etiketli bir uzantı çalışmasında değerlendirilmiştir. ENBREL ile uzun dönem deneyimler genellikle orijinal 48 haftalık çalışmaya benzer olmuştur ve herhangi bir yeni güvenlilik bulgusu ortaya koymamıştır.
Genel Özellikler:
Etanersept serum değerleri, ELISA-reaktif bozunma ürünlerini ve aynı zamanda ana bileşiği algılayabilen bir Enzim-Bağlantılı İmmünosorbent Deneyi (ELISA) yöntemi ile belirlenmiştir.
Emilim:
Etanersept, subkutan (s.c) enjeksiyonundan sonra yavaş absorbe olur, tek dozda 48 saat içinde maksimum konsantrasyona ulaşır. Mutlak biyoyararlanımı %76’dır. Haftada iki defa alınan dozda beklenen sabit konsantrasyonları tek doz alımında gözlenenden iki kat fazla olur. 25 mg’lık tek doz ENBREL, sağlıklı gönüllülere s.c. olarak uygulandığında, ortalama maksimum serum konsantrasyonları 1,65±0,66 Lig/ml. ve eğri altındaki alan da 235±96,6 pg.saat/mL olarak saptanmıştır.
Kararlı durumda ortalama serum konsantrasyon profilleri, haftada bir kere 50 mg ENBREL uygulanan (n=21) ve haftada iki kere 25 mg ENBREL uygulanan (n=16) romatoid artrit hastalarında sırasıyla Cmaks için 2,4 mg/L ve 2,6 mg/L, Cmin için 1,2 mg/L ve 1,4 mg/L ve kısmi EAA için 297 mgh/L ve 316 mgh/L olmuştur. Sağlıklı gönüllülerde yapılan açık etiketli, tek doz, iki tedavili çapraz bir çalışmada tek doz olarak uygulanan 50 mg/mL etanersept enjeksiyonu, aynı anda uygulanan iki 25 mg/mL enjeksiyonu ile biyoeşdeğer bulunmuştur.
Ankilozan spondilit hastalarında yapılan bir popülasyon farmakokinetik analizinde, etanersept kararlı durum EAA değerleri haftada bir kez ENBREL 50 mg (N=154) ve haftada iki kez ENBREL 25 mg (N=148) için sırasıyla 466 pg.hr/mL and 474 pg.hr/mL olmuştur.
Dağılım:
Etanerseptin konsantrasy
Etanerseptin merkezi dağı
Biyotransformasyon:
Etanersept metabolizmasını inceleyen raporlanmış farmakokinetik çalışmalar bulunmamaktadır. Etanersept’in TNF’e bağlandıktan sonra bileşiğin, aminoasit geri döngüsü veya safra ve idrar yolu eliminasyonu ile olmak üzere peptid ve amino asit yolu ile metabolize olduğu düşünülmektedir.
Eliminasyon:
Etanersept vücuttan yavaş yavaş itrah edilir. Yarılanma ömrü, yaklaşık 70 saattir. Romatoid artritli hastalarda klerens hızı 0,066 litre/saat olup bu değer klerens hızı 0,11 litre/saat olan sağlıklı bireylerden daha düşüktür. Romatoid artrit, ankilozan spondilit ve psöriazis hastalarında ENBREL’in farmakokinetik özellikleri benzerdir. Kadınlar ve erkekler arasında belirgin farmakokinetik farklılıklar bulunmamaktadır.
Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:
Doz oransallığı değerlendirilmemiştir, ancak doz aralığı boyunca klerenste belirgin doygunluk bulunmamaktadır.
Hastalardaki karakteristik özellikler
Böbrek yetmezliği:
Hastalara ve gönüllülere radyoaktif işaretli etanersept uygulandığında idrardan radyoaktivitenin itrah olduğu saptanmasına rağmen akut böbrek yetersizliğinde etanersept dozunda bir birikme olduğu saptanmamıştır. Böbrek yetmezliğinde özel bir doz ayarı yapılmasına gerek yoktur.
Karaciğer yetmezliği:
Akut karaciğer yetmezliğinde artmış etanersept konsantrasyonları saptanmamıştır. Karaciğer yetersizliğinde özel bir doz ayarı yapılmasına gerek yoktur.
Geriyatrik popülasyon:
Etanersept serum konsantrasyonlarının popülasyon farmakokinetik analizinde ileri yaşın etkisi çalışılmıştır. Etanersept’in klerens ve serum konsantrasyonları açısından 65-87 yaş grubu ile 65 yaşın altındaki hastalar arasında herhangi bir fark saptanmamıştır.
Pediyatrik popülasyon:
JİA’lı hastalar:
ENBREL ile yürütülen bir poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit çalışmasında, 69 hastaya (4-17 yaş arası) 3 ay süreyle haftada iki kez 0,4 mg ENBREL/kg uygulanmıştır. Serum konsantrasyon profilleri, erişkin romatoid artrit hastalarında görülenlere benzer bulunmuştur. En küçük yaş grubundaki çocuklarda (4 yaş) klerens, daha büyük çocuklara (12 yaş) ve erişkinlere kıyasla azalmıştır (ağırlığa göre normalize edildiğinde artmış klirens). Doz simülasyonu, daha büyük çocuklarda (10-17 yaş arası) serum düzeylerinin erişkinlere yakın olacağını, buna karşılık küçük çocuklarda önemli ölçüde daha düşük düzeyler görüleceğini düşündürmektedir.
Plak psöriazisli pediyatrik hastalar
Pediyatrik plak psöriazisli (4-17 yaş arasında) hastalara 48 haftaya kadar haftada bir defa 0,8 mg/kg (haftada maksimum 50 mg) uygulanmıştır. Ortalama serum konsantrasyonları 12., 24. ve 48. haftalarda 1,6 ila 2,1 mcg/mL arasındadır. Serum konsantrasyonları, JİA’lı hastalarda (haftada maksimum 50 mg doza kadar, haftada 2 kez 0,4 mg/kg etanersept alan) görülenlere benzer bulunmuştur. Bu serum konsantrasyonları, haftada 2 kez 25 mg etanersept alan erişkin plak psöriazis hastalarında görülenlere benzer bulunmuştur.
Farmakokinetik açıdan kadın ve erkek arasında bir fark yoktur.
Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman //ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol
Metotreksat etanersept’in farmakokinetiğini etkilemez. ENBREL’in metotreksat’ın insandaki farmakokinetiğine ve güvenilirliğine etki edip etmediği henüz kesin olarak belirlenmemiştir.
ENBREL ile yapılan toksikolojik çalışmalarda, doz- limitleyici veya hedef organ toksisitesi saptanmamıştır. ENBREL, in vitro ve in vivo çalışmaların sonuçlarına göre genotoksik değildir. Kemirgenlerde nötralize edici antikorların gelişmesi nedeni ile karsinojenite çalışmaları ile standart doğurganlık ve postnatal toksisite değerlendirmeleri yapılamamıştır.