4.1. Terapötik endikasyonlar

Oral uygulamanın geçici olarak mümkün olmadığı hastalar için alternatif olarak;

• • 4 yaş ve üzerindeki çocuklarda ve erişkinlerde, sekonder jeneralize olan ya da olmayan parsiyel başlangıçlı nöbetlerde ilave tedavi olarak,

• •  12 yaş üzerindeki Juvenil Miyoklonik Epilepsili adölesan ve erişkinlerde miyoklonik nöbetlerde ilave tedavi olarak,

• • İdiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaş ve üzerindeki çocuklarda ve erişkinlerde primer jeneralize tonik-klonik nöbetlerde ilave tedavi olarak,

• 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

  Günlük toplam doz ve uygulama aralığına aynen devam edilir. EPİLECURE steril konsantre infüzyon çözeltisi sadece intravenöz uygulama içindir.

  Levetirasetamın 4 günden daha uzun süreli intravenöz uygulanması ile ilgili deneyim yoktur.

  • • Monoterapi

  Erişkinlerde ve 16 yaş üstü adölesanlarda

  Önerilen başlangıç dozu günde iki kez 250 mg’dır. 2 hafta sonra günde iki kez 500 mg, ilk tedavi dozu olacak şekilde arttırılmalıdır. Klinik yanıta göre doz, iki haftada bir, günde iki kez 250 mg’lık artışlarla arttırılabilir. Maksimum doz günde iki kez 1500 mg’dır.

  • Ek-tedavi

  Erişkinler ( ≥ 18 yaş) ve 50 kg ve üstündeki adölesanlarda (12-17 yaş)

  Başlangıçtaki tedavi dozu günde iki kez 500 mg’dır. Bu doza tedavinin ilk gününden itibaren başlanabilir.

  Klinik yanıt ve tolerabiliteye göre doz, günde iki kez 1500 mg’a kadar çıkartılabilir. Doz değişimleri her 2-4 haftada bir, günde iki kez 500 mg olmak üzere arttırılabilir veya azaltılabilir.

  4-11 yaş arası çocuklarda ve 50 kg’ın altındaki adölesanlarda (12-17 yaş) Başlangıçtaki tedavi dozu günde iki kez 10 mg/kg’dır.

  Klinik yanıt ve toleransa göre, doz günde iki kez 30 mg/kg’a çıkartılabilir. Doz değişimleri her iki haftada bir, günde iki kez 10 mg/kg’ı geçmemek şartıyla arttırılabilir veya azaltılabilir. En düşük etkili doz kullanılmalıdır.

  50 kg ve üstündeki çocuklarda dozaj erişkinler ile aynıdır.

  Hekim, vücut ağırlığı ve doza göre en uygun farmasötik şekli ve dozu reçetelemelidir.

  Çocuklar ve adölesanlar için önerilen dozaj:

  Ağırlık Başlangıç dozu Günde iki kez 10 mg/kg Maksimum doz Günde iki kez 30 mg/kg 15 kg(1) Günde iki kez 150 mg Günde iki kez 450 mg 20 kg(1) Günde iki kez 200 mg Günde iki kez 600 mg 25 kg Günde iki kez 250 mg Günde iki kez 750 mg 50 kg ve üzeri(2) Günde iki kez 500 mg Günde iki kez 1500 mg

  (1) 25 kg ve bu ağırlığın altındaki çocukların, tedaviye Levetirasetam 100 mg/ml oral çözelti ile başlaması önerilir. (2) 50 kg veya üzeri ağırlıktaki çocuk ve adölesanlarda dozaj erişkinler ile aynıdır.

  Bir flakon EPİLECURE infüzyon çözeltisi, 5 ml’de 500 mg levetirasetam içerir (100 mg/ml’ye eşdeğerdir).

  Uygulama şekli:

  Levetirasetam tedavisine oral veya intravenöz uygulama ile başlanabilir. Oral uygulamadan intravenöz uygulamaya veya intravenöz uygulamadan oral uygulamaya herhangi bir titrasyon yapılmaksızın doğrudan geçilebilir. EPİLECURE steril konsantre infüzyon çözeltisi sadece intravenöz uygulama içindir.

  Önerilen doz mutlaka en az 100 ml geçimli seyreltici ile seyreltilerek 15 dakikalık intravenöz infüzyonla uygulanır (Hazırlama talimatı ve geçimlilik bilgileri için bkz. Bölüm 6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler).

  Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

  Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

  Günlük doz böbrek fonksiyonlarına göre bireyselleştirilir.

  Erişkin hastalar için aşağıdaki tablo kullanılır ve tabloda belirtildiği şekilde doz ayarlaması yapılır. Bu doz tablosunu kullanabilmek için hastanın kreatinin klerensi (CLcr) ml/dak olarak hesaplanmalıdır. 50 kg ve üstündeki erişkinler ve adölesanlar için CLcr ml/dak değeri serum kreatinin (mg/dl) değeri aşağıdaki formüle koyularak hesaplanır.

  CLcr (ml/dak) = [140-yaş (yıl)] x ağırlık (kg) [x 0,85 (kadınlarda)]

  72 x serum kreatinin (mg/dl)

  Daha sonra CLcr Vücut Yüzey Alanı (VYA) için aşağıda belirtildiği şekilde ayarlanır:

  CLcr (ml/dak/1,73 m²) = CLcr (ml/dak) x 1,73

  VYA (m²)

  Böbrek fonksiyon bozukluğu olan erişkin ve 50 kg’ın üzerindeki adolesan hastalarda doz ayarlaması

  Grup Kreatinin Klerensi (ml/dak/1,73 m2) Doz ve Doz Sıklığı Normal >80 Günde iki kez 500-1500 mg Hafif 50 - 79 Günde iki kez 500-1000 mg Orta 30 - 49 Günde iki kez 250-750 mg Ağır <30 Günde iki kez 250-500 mg Son   dönem   böbrek yetmezliği ve diyalizdeki hastalarda (1) Günde bir kez 500-1000 mg (2)

  (1) Levetirasetam tedavisinin ilk gününde 750 mg’lık yükleme dozu önerilir. (2) Diyalizi takiben 250 – 500 mg’lık ek doz önerilir.

  Levetirasetam klerensi böbrek fonksiyonu ile ilgili olduğundan, böbrek yetmezliği olan çocuklarda, levetirasetam dozu böbrek fonksiyonuna göre ayarlanmalıdır. Bu öneri, böbrek yetmezliği olan erişkin hastalarda gerçekleştirilen bir çalışmaya dayanır.

  CLcr ml/dak/1,73 m² olarak; genç adölesanlar ve çocuklar için aşağıdaki formül (Schwartz formülü) kullanılarak serum kreatinin (mg/dl) tayininden tahmin edilebilir:

  CLcr (ml/dak/1,73 m²) = Yükseklik (cm) x ks

  Serum kreatinin (mg/dl)

  ks= 0,55 13 yaşından küçük çocuklarda ve adölesan kadınlarda; ks= 0,7 adölesan erkeklerde

  Böbrek fonksiyon bozukluğu olan çocuk ve 50 kg’ın altındaki adolesan hastalar için doz ayarlaması

  Grup Kreatinin Klerensi (ml/dak/1,73 m2) Doz ve Doz Sıklığı 4 yaş üzeri çocuklar ve 50 kg altı adölesanlar Normal >80 Günde iki kez 10-30 mg/kg (0,1-0,3 ml/kg) Hafif 50 - 79 Günde iki kez 10-20 mg/kg (0,1-0,2 ml/kg) Orta 30 - 49 Günde iki kez 5-15 mg/kg (0,05-0,15 ml/kg) Ağır <30 Günde iki kez 5-10 mg/kg (0,05-0,1 ml/kg) Son    dönem    böbrek yetmezliği ve diyalizdeki hastalarda Günde bir kez 10-20 mg/kg (0,1-0,2 ml/kg)(1) (2)

  (1) Levetirasetam tedavisinin ilk gününde 15 mg/kg’lık (0,15 ml/kg) yükleme dozu önerilir. (2) Diyalizi takiben 5 – 10 mg/kg’lık (0,05-0,1 ml/kg) ek doz önerilir.

  Hafif-orta şiddetteki karaciğer yetmezliğinde herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur. Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda, kreatinin klerensi böbrek yetmezliğini yeterince yansıtmayabilir. Bu nedenle, kreatinin klerens değerinin < 60 ml/dak/1,73 m² olduğu durumlarda günlük idame dozunun % 50 azaltılması önerilir.

  Pediyatrik popülasyon:

  EPİLECURE konsantre infüzyon çözeltisi, 4 yaşın altındaki çocuklarda, güvenlilik ve etkililik ile ilgili yeterli veri bulunmaması sebebiyle kullanılması önerilmez.

  16 yaşın altındaki çocuk ve adölesanlarda monoterapi olarak tedavide kullanılmaz.

  Geriyatrik popülasyon:

  4.3. Kontrendikasyonlar

  4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

  Tedavinin kesilmesi

  Mevcut klinik deneyime uygun olan öneri, EPİLECURE tedavisinin kademeli bir doz azaltımı ile sonlandırılmasıdır. (Örn: Erişkinlerde; her 2-4 haftada bir, 2 x 500 mg/gün azaltarak; 50 kg’ın altındaki çocuklar ve adölesanlarda; her iki haftada bir dozu 2 x 10 mg/kg/gün’ü geçmemek şartıyla azaltarak).

  Böbrek yetmezliği

  Böbrek yetmezliği olanlarda doz ayarlaması gerekebilir. Bu nedenle ağır karaciğer yetmezliği olan hastalara doz seçiminde, önce böbrek fonksiyonlarının değerlendirilmesi önerilmektedir (Bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve Uygulama şekli).

  İntihar

  Anti-epileptik ilaçlar (levetirasetam dahil) ile tedavi edilen hastalarda intihar, intihar girişimi, intihar düşüncesi ve davranışı bildirilmiştir. Anti-epileptik ilaçların randomize plasebo kontrollü çalışmalarına ait bir meta analiz ile intihar düşünce ve davranışı görülme riskinde küçük bir artış olduğu gösterilmiştir. Bu riskin mekanizması bilinmemektedir. Bu nedenle hastalar depresyon belirtileri, intihar düşüncesi ve davranışı açısından yakından izlenmeli ve uygun tedavi dikkate alınmalıdır. Depresyon belirtileri, intihar düşüncesi ve davranışı ortaya çıktığında hasta ve hasta yakınının tıbbi destek alması önerilmektedir.

  Pediyatrik popülasyon

  Çocuklarla ilgili mevcut verilerde, ergenlik ve büyüme üzerine etki görülmemektedir. Bununla birlikte çocuklarda, öğrenme, zeka, büyüme, endokrin fonksiyon, ergenlik ve çocuk sahibi olma potansiyeli üzerindeki uzun süreli etkileri bilinmemektedir.

  Yardımcı maddeler

  4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

  Antiepileptik tıbbi ürünler

  Erişkinlerde yapılan pazarlama öncesi klinik çalışmalardan elde edilen veriler, levetirasetamın mevcut antiepileptik ilaçların (fenitoin, karbamazepin, valproik asid, fenobarbital, lamotrijin, gabapentin ve primidon) serum konsantrasyonlarını ve bu ilaçların da levetirasetamın farmakokinetiğini etkilemediklerini göstermektedir.

  Probenesid

  Böbrekten tübüler sekresyonu bloke eden bir ilaç olan probenesid’in (günde 4 kez 500 mg) levetirasetamın değil ama primer metabolitinin renal klerensini inhibe ettiği gösterilmiştir. Buna rağmen bu metabolitin konsantrasyonu düşük kalır. Aktif tübüler sekresyonla atılan diğer ilaçların da metabolitin renal klerensini düşürmesi beklenebilir.

  Levetirasetamın probenesid üzerindeki etkisi çalışılmamıştır ve levetirasetamın diğer aktif olarak sekrete edilen örn. Non-steroid antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİD), sulfonamidler ve metokreksat gibi ilaçlar üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

  Oral kontraseptifler ve diğer farmasötik etkileşimler

  Levetirasetamın günlük 1000 mg’lık dozu, oral kontraseptiflerin (etinil-östradiol, levonorgestrel) farmakokinetiğini ve endokrin parametreleri (lüteinizan hormon ve progesteron) değiştirmemiştir. Levetirasetam 2000 mg/gün, digoksin ve varfarinin farmakokinetiğini etkilememiştir; protrombin zamanları değişmemiştir. Digoksin, oral kontraseptifler ve varfarin ile birlikte kullanımı levetirasetamın farmakokinetiğini etkilememiştir.

  Alkol

  Levetirasetamın alkol ile etkileşimi ile ilgili veri yoktur.

  Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

  Pediyatrik popülasyon:

  Erişkinlerdeki ile uyumlu olarak, 60 mg/kg/gün’e kadar dozlarla tedavi edilen pediyatrik hastalarda, klinikte belirgin bir ilaç etkileşimi kanıtı yoktur.

  4.6. Gebelik ve laktasyon

  Gebelik kategorisi C’dir.

  Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

  EPİLECURE çocuk doğurma potansiyeli olan ve doğum kontrolü uygulamayan kadınlarda çok gerekli olmadıkça önerilmemektedir.

  Gebelik dönemi

  Çok sayıda prospektif gebelik kayıt çalışmalarından elde edilen pazarlama sonrası veriler, gebeliğinin ilk trimestrinde levetirasetam monoterapisine maruz kalmış 1000’in üzerindeki kadındaki sonuçları ortaya koymuştur. Genel olarak bu veriler, majör konjenital malformasyon riskinde önemli derecede artış önermemesine rağmen teratöjenik risk tamamıyla dışlanamamaktadır. Çoklu antiepileptik ilaçla tedavi, monoterapiye kıyasla, daha yüksek konjenital malformasyon riski ile ilişkilendirilmektedir ve bu nedenle monoterapi dikkate alınmalıdır. EPİLECURE hamilelikte klinik olarak çok gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3. “Klinik öncesi güvenlilik verileri”).

  Diğer antiepileptik ilaçlarda olduğu gibi hamilelikteki fizyolojik değişiklikler levetirasetam konsantrasyonunu etkileyebilir. Hamilelikte, levetirasetam konsantrasyonlarının azalması ile ilgili bildirimler bulunmaktadır. Bu düşüşler daha çok üçüncü trimesterde (hamilelik öncesi % 60 bazal konsantrasyona kadar) bildirilmiştir. EPİLECURE ile tedavi edilen hamile kadınların klinik açıdan kontrollerinin sağlanıldığından emin olunmalıdır. Antiepileptik tedavilerin kesilmesi sonucunda hastalık alevlenebilir ve bu durum anneye ve fetusa zararlı olabilir.

  Laktasyon dönemi

  Levetirasetam anne sütü ile atılmaktadır. Bu nedenle, EPİLECURE ile tedavi sırasında anne sütü ile besleme önerilmez.

  Ancak, emzirmenin durdurulup durdurulamayacağına ya da EPİLECURE tedavisinin durdurulup durdurulamayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verirken emzirmenin çocuk açısından faydası ve EPİLECURE tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

  Üreme yeteneği/Fertilite

  4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

  4.8. İstenmeyen etkiler

  Güvenlilik profilinin özeti

  Aşağıda verilen advers etki profili, tüm endikasyonların incelendiği ve levetirasetam ile tedavi edilen toplam 3416 hasta ile yapılan birleştirilmiş plasebo kontrollü klinik çalışmaların analizine dayanmaktadır. Bu veriler, ilgili açık etiketli uzatma çalışmalarının yanı sıra pazarlama sonrası deneyimde levetirasetam kullanımı ile desteklenmelidir. En sık bildirilen advers reaksiyonlar, nazofarenjit, somnolans, baş ağrısı, halsizlik ve sersemlik hissidir. Levetirasetam’ın güvenlilik profili, yaş grupları (erişkin ve pediyatrik hastalar) ve onaylı epilepsi endikasyonları arasında genellikle benzerdir.

  Klinik çalışmalarda (erişkinler, adölesanlar ve çocuklar) veya ilacın pazarlama sonrası deneyiminde bildirilen advers reaksiyonlar sistemler ve sıklığa göre aşağıda listelenmiştir:

  Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100, <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000, <1/100); seyrek (≥1/10.000, <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

  Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

  Çok yaygın: Nazofarenjit

  Seyrek: Enfeksiyon

  Kan ve lenf sistemi hastalıkları

  Yaygın olmayan: Trombositopeni, lökopeni

  Seyrek: Nötropeni, pansitopeni, agranülositoz

  Metabolizma ve beslenme hastalıkları

  Yaygın: Anoreksi

  Yaygın olmayan: Kilo artışı, kilo azalması

  Seyrek: Hiponatremi

  Psikiyatrik hastalıklar

  Yaygın: Depresyon, düşmanca davranış/saldırganlık, anksiyete, insomni, sinirlilik/irritabilite Yaygın olmayan: İntihar girişimi, intihar düşüncesi, psikotik bozukluklar, davranış bozuklukları, halüsinasyon, kızgınlık, konfüzyon, panik atak, duygusal labilite/duygudurum dalgalanmaları, ajitasyon

  Seyrek: İntihar, kişilik bozuklukları, anormal düşünceler

  Sinir sistemi hastalıkları

  Çok yaygın: Somnolans, baş ağrısı

  Yaygın: Konvülsiyon, denge bozukluğu, sersemlik hissi, tremor, letarji

  Yaygın olmayan: Amnezi, bellek bozukluğu, koordinasyon bozukluğu/ataksi, parestezi, dikkat dağınıklığı

  Seyrek: Koreoatetoz, diskinezi, hiperkinezi

  Göz hastalıkları

  Yaygın olmayan: Çift görme, bulanık görme

  Kulak ve iç kulak hastalıkları

  Yaygın: Vertigo

  Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

  Yaygın: Öksürük

  Gastrointestinal hastalıklar

  Yaygın: Abdominal ağrı, ishal, dispepsi, bulantı, kusma

  Seyrek: Pankreatit

  Hepato-biliyer hastalıklar