EPINOR 4 mg/4 ml IV infüzyon için konsantre çözelti içeren 10 ampül Klinik Özellikler

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

• 4.1. Terapötik endikasyonlar

  EPİNOR, akut hipotansiyon durumlarında kan basıncının normale döndürülmesinde endikedir.

  • 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

    EPİNOR sadece uzmanlaşmış tıbbi personel tarafından uygulanmalıdır.

  EPİNOR, 8 mg/4 ml norepinefrin bitartarat içermektedir. Doz epinefrin baz üzerinden hesaplanır. Norepinefrin bitartaratın 2 mg’ı 1 mg epinefrin baza eşdeğerdir. Dolayısıyla her ampulde 4 mg norepinefrin baz bulunmaktadır.

  Parenteral ilaç ürünleri uygulanmadan önce partiküllü madde olup olmadığı ve renginin bozulup bozulmadığı gözle kontrol edilmelidir. Parenteral norepinefrin IV infüzyon ile uygulanır.

  Yetişkinlerde

  Kan basıncının düzeltilmesi

  Akut hipotansif durumlarında: Kan hacmi deplesyonu, herhangi bir vazopressör kullanılmadan önce mümkün olduğunca tam olarak düzeltilmelidir. Norepinefrin, kan hacmi replasmanı sırasında veya öncesinde uygulanabilir.

  Olağan doz:

  İnfüzyon genellikle başlangıçta 2-3 ml/dakika (dakikada 8-12 mcg veya 0,11-0,17 mikrogram/kg/dakika) olarak verilir ve kan basıncındaki duruma göre miktar ayarlanır. Kan basıncı değeri başlangıçta her iki dakikada bir kaydedilir ve infüzyon hızı sürekli gözlenir. Hastanın başlangıç dozuna cevabı gözlemledikten sonra, akış hızı, hayati organlarda sirkülasyonu devam ettirmek için yeterli normal kan basıncını (genellikle 80-100 mm Hg sistolik) oluşturmak ve devam ettirmek için ayarlanır. Daha önceden hipertansif olan hastalarda, kan basıncının daha önceden var olan sistolik basıncın 400 mm Hg’den daha fazlasına yükseltilmemesi önerilmektedir.

  Seyreltilen çözeltinin 0,5-1 ml/dakika ortalama akışı (veya 0,03-0,06 mikrogram/kg/dakika) genellikle tatmin edici kan basınç değerlerini elde etmek için yeterlidir.

  Yukarıda anlatılan pozoloji kesin değildir. Doz hastanın kalbinin ve kan damarlarının durumuna bağlı olarak belirlenir. Ürüne hassasiyet kişiden kişiye önemli farklılıklar gösterebilir.

  Eğer hasta hipotansif kalıyorsa 24 saatte 4 ml’lik 17 ampule kadar miktarların (0,67 mikrogram/kg/dakikaya denk gelen miktar) uygulanması gerekebilir, ama her zaman gizli kan hacim deplesyonundan şüphelenilmeli ve eğer gerekliyse düzeltilmelidir. Santral venöz basınç takibi bu durumun tespitinde ve tedavisinde genellikle yardımcı olur.

  Tedavi süresi:

  Tedavi süresi her bir klinik vaka için farklıdır ve 1-2 saatten 6 güne kadar değişebilir. İnfüzyon, yeterli doku infüzyonu ve yeterli kan basıncına kadar devam ettirilmelidir.

  Kan basıncının ciddi bir şekilde düşmesini önlemek için infüzyon yavaş yavaş azaltılarak durdurulmalıdır.

  Uygulama şekli:

  • • Dilüsyon:

  EPİNOR, 1 litre % 5 glukoz içinde veya % 0,9 sodyum klorür ve % 5 glukoz karışımında (50/50) seyreltilerek iv infüzyon şeklinde uygulanır. Tuzsuz diyet uygulanan hastalarda yalnız % 5’lik glukoz çözeltisi içinde seyreltilir. Glukoz çözeltisi norepinefrinin, L-norepinefrin’e oksidasyonunu önlemek amacıyla kullanılır.

  Norepinefrinin istenen konsantrasyonlarını elde etmek için ampul içeriklerinin dilüsyonlarını hesaplamada, aşağıdaki tablo referans olarak kullanılabilir:

  Elde edilmek istenen Norepinefrin baz içeriği	Kullanılacak ampul sayısı	Kullanılacak dilüsyon çözelti hacmi
  4 mikrogram/ml		1 litre
  8 mikrogram/ml		1 litre
  12 mikrogram/ml		1 litre
  16 mikrogram/ml		1 litre
  20 mikrogram/ml		1 litre

  EPİNOR plazma veya tam kanla karıştırılmaz, uygulama ayrı ayrı yapılmalıdır (örneğin aynı anda verilecekse, Y-tüp veya ayrı ayrı kapların kullanılması gerekir).

  • • Sıvı alımı:

  Dilüsyonun derecesi klinik hacim gereksinimlerine bağlıdır.

  Eğer, birim zamanda aşırı dozda presör ajan içeren bir akış hızı için sıvının (dekstroz) yüksek hacimleri gerekliyse, 4 mikrogram/ml’den daha seyrek bir çözelti kullanılmalıdır. Öte yandan, sıvının yüksek hacimleri istenmediği zaman, 4 mikrogram/ml’den daha yüksek bir konsantrasyon gerekli olabilir.

  • • Enjeksiyon bölgesi:

  Norepinefrin sadece intravenöz infüzyon olarak kullanılır. Norepinefrin infüzyonları geniş bir ven içine yapılmalıdır. Özellikle antekubital venler tercih edilir, çünkü bu durumda uzamış vazokonstrüksiyondan dolayı üzerini örten dokunun nekroz riski zayıf gözükmektedir. Alt ekstremite bölgesindeki venlere enjeksiyondan kaçınılmalıdır.

  • • Kan basıncı kontrolü:

  İnfüzyonun başlangıcından istenen kan basıncı elde edilene kadar her iki dakikada bir kan basıncı kontrol edilmelidir. Eğer uygulama devam edecekse, istenen kan basıncına ulaştıktan sonra her beş dakikada bir kontrol edilmelidir.

  İnfüzyon akış hızı sık sık kontrol edilmelidir ve hasta infüzyon sırasında asla yalnız bırakılmamalıdır.

  • • Ekstravazasyon riski:

  İnfüzyon akış serbestliği sık sık kontrol edilmelidir.

  Artan permeabilite ile ven duvarının vazokonstrüksiyonundan dolayı, venin etrafındaki dokularda ilaç sızıntısı meydana gelebilir. Bu durum kesin ekstravazasyondan dolayı değildir ve dokuların solmasına neden olur. Bundan dolayı, eğer soluklaşma meydana gelirse, lokal vazokonstrüksiyonun etkilerini azaltmak için infüzyon bölgesi değiştirilmelidir.

  • • Ekstravazasyondan dolayı olan iskeminin tedavisi:

  İlacın damar dışına sızıntısı sırasında veya damar dışına enjeksiyonda, kan damarlarında ilacın vazokonstirüktif etkisinden kaynaklanan bir doku harabiyeti meydana gelebilir. Enjeksiyon alanı mümkün olduğunca hızlı bir şekilde, 5-10 mg fentolamin mezilat içeren fizyolojik tuz çözeltisiyle yıkanmalıdır.

  Bu amaçla, ince enjektör iğneli bir şırınga kullanılmalı ve lokal olarak enjekte edilmelidir.

  Ampuller kullanılmadan evvel görsel olarak kontrol edilmeli ve eğer partikül varlığı ve renk değişikliği görülürse kullanılmamalıdır.

  Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Böbrek / Karaciğer yetmezliği:

  Norepinefrinin farmakokinetiği renal veya hepatik hastalıklarla önemli derecede etkilenmez. Karaciğer ve böbrek gibi organlarda kan akımı düşebileceği için, karaciğer ve böbrek hastalarında sempatomimetikler kullanılırken dikkat edilmelidir.

  Pediyatrik popülasyon:

  Yeni doğanlarda norepinefrin etkilerine ait çalışmalar yeterli değildir. Çocuklara norepinefrin verirken yetişkinlerdekine benzer şekilde dikkat edilmelidir. Başlangıç dozu olarak, kan basıncı kontrolüyle norepinefrin genellikle 0,05 mcg/kg/dakika norepinefrin baz infüze edilebilir ve 0,5 mcg/kg/dakika baza kadar artırılabilir.

  Geriyatrik popülasyon:

  Yaşlılarda, özellikle de sempatomimetik ajanlara ve norepinefrine duyarlı olanlarda, dikkatli kullanılmalıdır.

  • 4.3. Kontrendikasyonlar

    EPİNOR aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

    • - Norepinefrine veya ilacın içeriğindeki diğer yardımcı maddelere aşırı duyarlılık: EPİNOR yardımcı madde olarak sodyum metabisülfit içerir. Bu nadiren ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonlarına ve bronkospazma neden olabilir.

    • - Hipertansiyon: Hipertansif hastalar norepinefrinin presör etkilerine daha duyarlı olabilirler.

    • - Hipertroidizm: Böyle hastalar norepinefrinin etkilerine aşırı duyarlıdır ve düşük dozlarda toksisite meydana gelebilir.

    • - Prinzmetal’s Anjini: Bu hastalarda, koroner kan akışı miyokardiyal enfarktüse neden olabilecek süre ve büyüklükte düşebilir.

    • - Kan hacim eksikliğinden dolayı olan hipotansiyon.

    • - Hiperkapni, hipoksi ve tıkayıcı vasküler hastalık.

    • - Norepinefrin kardiyak kasların eksitabilitesini artırabilir ve kalp odacığının hızlı ve düzensiz kontraksiyonlarına neden olabileceğinden EPİNOR, kloroform, siklopropan ve halotan anestezisi sırasında kontrendikedir.

    • 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

      Kardiyovasküler sistem:

      Alfa-agonist özelliklerinden dolayı, hipertansiyondan sakınmak için, norepinefrin infüze edileceği zaman, kan basıncı ve akış hızı uygulama süresince istenen kan basıncı elde edilinceye kadar sık sık kontrol edilmelidir. Kan hacminin düşüşünden sakınmak için, norepinefrin sadece uygun kan hacim replasmanlarıyla birlikte kullanılmalıdır. Bunlar tedavinin sonunda hipotansiyonu indükleyebilir ve vazokonstrüksiyon veya vasküler obstrüksiyona neden olabilir.

      Kan:

      Oksijen eksikliği veya kan karbonik gazlarının aşırı konsantrasyonlarında, EPİNOR kullanımı kardiyak ritim bozukluklarına (nabzın hızlanması veya kalbin koordine olmayan ve efektif olmayan kontraksiyonları) neden olabileceğinden EPİNOR doktor kararı olmadan kullanılmamalıdır.

      Ekstravazasyon:

      Noradrenalin ciddi bir doku tahriş edicisidir ve sadece çok seyreltilmiş çözeltileri kullanılmalıdır. Eğer mümkünse geniş bir venin içine merkezi olarak infüze edilmelidir ve ekstravazasyondan kaçınmak için dikkat edilmelidir.

      Hipertroidizm, diyabet, dar açılı glokom ve prostat hipertrofisinde dikkatli kullanılmalıdır.

      EPİNOR yardımcı madde olarak sodyum metabisülfit içerir, bu ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonlarına ve bronkospazma neden olabilir.

      EPİNOR her ampulde 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez”.

      • 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

        EPİNOR, kloroform, siklopropan ve halotan anestezisi sırasında birlikte kullanılmamalıdır (Bkz. 4.3. Kontrendikasyonlar). Aritmiler propranolol gibi B-adrenerjik bloklayıcı ilaç uygulanması ile tedavi edilmelidir.

        EPİNOR aşağıdaki ilaçları alan hastalarda potansiyel tehlikeli etkileşimler nedeniyle çok dikkatli kullanılmalıdır:

        • - Atropin sülfat

        • - Trisiklik antidepresanlar (örn. İmipramin),

        • - Antihistaminikler (difenilhidramin, tripelennamin, deksklorfeniramin),

        • - Ergotamin türevi bazı alkaloidler, guanethidin veya metildopa, norepinefrinin vazopressör etkisini potansiyalize edebilirler ve ciddi ve inatçı hipertansiyona neden olabilirler.

        • - MAOI (monoamin oksidaz) inhibitörleri ile ciddi ve uzamış hipertansiyon meydana gelebilir.

        • - Yüksek miktarda dijitalin ve kinidin, aritmilere neden olabilir.

        • - Furosemid ve diğer diüretikler, norepinefrine arteriyel cevabı azaltabilir.

        Damarlardaki a adrenerjik etkiden kaynaklanan vazopressör etki fentolamin mezilat gibi a-bloklayıcı ajanın eş zamanlı uygulanması ile azaltılabilir. Bir P bloklayıcı ajanın (propranolol) uygulanması kalp üzerindeki ilacın uyarıcı etkisinin (Pı adrenerjik etkiden gelen) azalmasına neden olurken, arteriolar dilatasyonun azalmasını (P2 adrenerjik etkiden gelen) takip eden hipertansör etki de artar.

        • 4.6. Gebelik ve laktasyon

          Gebelik kategorisi: C

        Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

        EPİNOR’un doğum kontrol yöntemleri üzerine etkisi olup olmadığına dair herhangi bir veri bulunmamaktadır.

        Gebelik dönemi

        Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik ve/veya embriyonal/fetal gelişim ve/veya doğum, doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir.

        Gebelerde kullanım için güvenliği kanıtlanmamıştır. Bu nedenle hamilelikte, çok gerekli ise kullanılmalıdır. Norepinefrin plasentadaki kan sirkülasyonunu azaltacağından fetüsün kalp ritminde yavaşlamaya neden olabilir. Ayrıca, uterus kasılma oranını artırabilir ve gebeliğin son döneminde fetüsün boğulmasına neden olabilir. Bu nedenle, EPİNOR’un sağlayacağı klinik avantajların fetüste doğuracağı muhtemel risklerden daha fazla olduğu acil durumlarda kullanılmalıdır.

        Laktasyon dönemi

        Norepinefrinin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Norepinefrinin süt ile atılımı hayvanlar üzerinde araştırılmamıştır. Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da EPİNOR tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve EPİNOR tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

        Üreme yeteneği/Fertilite

        Norepinefrin ile hayvan reprodüksiyon çalışmaları yapılmamıştır.

        • 4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

          EPİNOR’un araç ve makine kullanımı üzerinde etkisi yoktur.

          • 4.8. İstenmeyen etkiler

            Bunlar; çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100), seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor), olarak sınıflandırılır.

            Sinir sistemi hastalıkları

            Yaygın olmayan: Anksiyete, uykusuzluk, konfüzyon, sefalji, baş ağrısı, psikotik durum, güçsüzlük, tremor, hipervijilans, anoreksi, bulantı ve kusma

            Göz hastalıkları

            Yaygın olmayan: Akut glokom: İridokorn açısının kapanmasına anatomik olarak ön yatkınlığı olanlarda çok sıktır.

            Kardiyak hastalıklar

            Yaygın:  Taşikardi, bradikardi, aritmiler, palpitasyon, kalpteki pı adrenerjik etkiden

            kaynaklanan kardiyak kasın kontraktilitesinde artış, akut kardiyak yetmezlik.

            Vasküler hastalıklar

            Çok yaygın: Arteriyel hipertansiyon ve doku hipoksisi: Potent vazokonstriktör etkiden dolayı iskemik hasar.

            Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

            Yaygın olmayan: Solunum yetmezliği ve güçlüğü, dispne.

            Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

            Yaygın olmayan: Enjeksiyon bölgesinde irritasyon ve nekroz, uzuvlar ve yüzde soğukluk ve solgunlukla sonuçlanabilecek kan damarlarının büzülmesi.

            Kan hacim replasmanı yapılmazsa, kan basıncını devam ettirmek için sürekli norepinefrin uygulaması aşağıdaki semptomlara neden olabilir:

            • - Ciddi perifer ve viseral vazokonstrüksiyon

            • - Renal kan çıkışında azalma

            • - İdrar üretiminde azalma

            • - Dokularda yetersiz oksijen düzeyi

            • - Kanda laktik asit seviyesinde artış

            Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

            Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 3ı4 00 08; faks: 0 3ı2 2ı8 35 99).

            • 4.9. Doz aşımı ve tedavisi

              Semptomlar

              Doz aşımı baş ağrısı, ciddi hipertansiyon, solgunluk, anormal derecede yavaş nabız, periferal dirençte artış ve düşük kalp debisine neden olur.

              Aşırı doz durumlarında veya aşırı duyarlı insanlardaki olağan dozlarda, şu etkiler daha sık gözükebilir: Hipertansiyon, fotofobi, retrosternal ağrı, solukluk, aşırı terleme ve kusma.

              Norepinefrinin olası hayatı tehdit edici etkileri, onun doz ilişkili hipertansif etkisinden kaynaklanmaktadır. Pulmoner ödem ve serebral hemoraji ile akut hipertansiyon meydana gelebilir.

              İntravenöz infüzyon sırasında norepinefrin ekstravazasyonu infüzyon alanının çevresinde uyuşukluğa ve nekroza neden olabilir. Uzamış infüzyonları ekstremitelerin kangreni takip edebilir. İnfüzyon bölgesinde bozulmuş sirkülasyon (ekstravazasyonlu veya ekstravazasyonsuz), sıcak sargı ve 5 mg/ml serum fizyolojik içindeki fentolamin çözeltisinin infiltrasyonu ile hafifletilebilir.

              Herhangi bir potent vazopressörün uzamış uygulaması plazma hacim deplesyonuna neden olabilir, bu uygun sıvı ve elektrolit replasman tedavisi ile düzeltilebilir. Eğer plazma hacimleri düzelmezse, norepinefrin tedavisi kesildiği zaman hipotansiyon tekrarlayabilir veya kan basıncı, kan akımındaki azalmayla ciddi periferik ve viseral vazokonstrüksiyon riskiyle devam edebilir.

              Tedavi

              Hastanın durumu stabilize oluncaya kadar uygulama kesilmelidir.

              Antidot: Fentolamin mezilat gibi bir alfa-blokerin (5-10 mg) intravenöz uygulanması. Eğer gerekirse bu doz tekrarlanabilir.