4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

EQUAGAM, hematopoietik kök hücre nakli (HKHN) için uygun olmayan veya uygun bir HKH donörü bulunmayan yetişkinlerde ve 2 yaş ve üzeri çocuklarda, standart immünsupresif tedavinin parçası olarak, immünolojik etiyolojisi bilinen ya da şüphelenilen, edinilmiş orta ile şiddetli aplastik aneminin tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Yalnızca immünosupresyon tedavisinde deneyimli doktorlar EQUAGAM'ı kullanmalıdır. Yeterli laboratuvar ve destekleyici yatan hasta tıbbi kaynakları ile donatılmış ve yeterli personele sahip tesisler kullanılmalıdır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkin hastalar ve 2 yaş ve üzeri çocuklar

Dozaj önerileri vücut ağırlığına dayalıdır.

Önerilen toplam doz 160 mg/kg vücut ağırlığıdır ve aşağıdaki gibi, immünsupresif standart tedavinin parçası olarak uygulanır (bkz. Bölüm 4.4, 4.8 ve 5.1):

10 gün boyunca 16 mg/kg vücut ağırlığı/gün ya da

8 gün boyunca 20 mg/kg vücut ağırlığı/gün ya da

4 gün boyunca 40 mg/kg vücut ağırlığı/gün

Advers olayların izlenmesi ve yönetimi

Hastalar, advers olaylar için tedavi sırasında ve sonrasında dikkatle izlenmelidir.

Advers olayların izlenmesi ve yönetimi için öneriler Tablo 1'de belirtilmiştir. Advers olayların tedavisi, yerel kılavuzlara uygun şekilde düzenlenmelidir.

Tablo 1. Advers Olayların İzlenmesi ve Yönetimi için Öneriler

Advers olay	İzleme ve yönetim için öneriler
Anafilaksi, solunum zorluğu içeren	Sistemik anafilaksi riski en yüksek olanları tanımlamak için, özellikle hasta atopik ise tedaviye başlamadan önce ilacın uygulanacağı potansiyel kişilerde deri testi önemle tavsiye edilir. Hastalar anafilaksi açısından dikkatli bir şekilde izlenmeli ve eğer anafilaksi meydana gelirse tedaviye devam edilmemelidir (bkz. Bölüm 4.4).
Sitokin salınım sendromu (CRS)	CRS oluştuğunda, tedavinin kesilmesi düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.4).
Trombositopeni ve nötropeni	Şiddetli ve aralıksız trombositopeni veya nötropeni kanıtı varsa, tedavinin kesilmesi düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Uygulama şekli:

EQUAGAM intravenöz kullanım içindir ve tercihen yüksek akışlı bir santral damardan uygulanmalıdır.

Premedikasyon

Yerel tedavi kılavuzlarına göre EQUAGAM infüzyonu öncesinde, kortikosteroidler ve antihistaminlerle premedikasyon uygulanması önerilir. Anti-piretikler de EQUAGAM infüzyonunun tolere edilebilirliğini arttırabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Uygulama

EQUAGAM, infüzyondan önce seyreltilmelidir ve uygun aseptik teknik kullanılarak uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 6.3 ve 6.6).

Seyreltilen EQUAGAM infüzyon öncesinde oda sıcaklığında (20°- 25°C) olmalıdır. EQUAGAM, yüksek akışlı santral damar içine ya da vasküler anastomoz veya arteriyel venöz anastomoz içine, hat içi filtreyle (0,2-1,0 mikron) uygulanmalıdır. Hat içi filtre (uygulanmamış olan), saklama sırasında üründe oluşabilecek çözünmeyen maddelerin uygulanmasını önlemek için tüm EQUAGAM infüzyonlarında kullanılmalıdır. Yüksek akışlı damarların kullanılması, flebit ve tromboz insidansını en aza indirir.

40 mg/kg doz rejimi için önerilen infüzyon süresi 12 ile 18 saattir. EQUAGAM, 4 saatten daha kısa bir süre içinde infüze edilmemelidir. İnfüzyon süresinin arttırılması, advers reaksiyonları en aza indirebilir. Hasta, infüzyon boyunca ve sonrasında, olası alerjik reaksiyonlar için sürekli gözlem altında tutulmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8). Uygulama sonrasında intravenöz hattın yıkanması önerilir.

Seyreltilmiş çözeltinin infüzyon hacminde, hastanın hemodinamik durumu, yaşı ve kilosu gibi faktörler dikkate alınmalıdır.

Eş zamanlı immünsupresif tedavi

EQUAGAM, en yaygın olarak siklosporin A ile birlikte uygulanır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Renal veya hepatik yetmezliğin EQUAGAM'ın farmakokinetiği üzerindeki etkisini değerlendirmek üzere spesifik klinik çalışmalar yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

18 yaş altı çocuklarla ilgili mevcut veriler Bölüm 4.8 ve 5.1'de belirtilmektedir

Geriyatrik popülasyon (≥65 yaş):

Yaşlı hastalardan (≥65 yaş) elde edilen klinik deneyimlere göre yaşlı ve genç hastaların yanıtları arasında fark saptanmamıştır. Bu nedenle, yaşlı hastalar için önerilen doz ayarı yoktur.

4.3. Kontrendikasyonlar

Diğer herhangi bir at gama globulin preparatına karşı aşırı duyarlılık

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Bulaşıcı Ajanlar

EQUAGAM at plazmasından yapılır ve ayrıca, üretim prosesinde insan kanı türevli reaktifler kullanır.

EQUAGAM üretim sürecinde virüslerin etkisizleştirilmesi/giderilmesi için etkili basamaklar kullanılır ve bu basamakların, virüs paneli yaklaşımı kullanılarak insan kanında taşınan ve at kaynaklı virüslerin geniş bir aralığını giderdiği valide edilmiştir. Bu, parovirüsler ve Hepatit A gibi küçük, zarflı olmayan virüslerden, Herpes simpleks virüsü gibi geniş zarflı virüslere kadar eksiksiz bir virüs spektrumunu kapsar. Buna rağmen, at ve insan kanından hazırlanan müstahzarlar uygulandığında, infektif maddelerin bulaşabileceği olasılığı tamamen göz ardı edilemez. Bu ayrıca, bilinmeyen veya yeni ortaya çıkan virüsler ve diğer patojenler için de geçerlidir.

EQUAGAM İnfüzyonu için Özel Hususlar

EQUAGAM, hat içi bir filtre (EQUAGAM ile birlikte verilmez) yoluyla yüksek akışlı bir merkezi damara uygulanmalıdır. EQUAGAM 4 saatten daha kısa bir süre içinde infüze edilmemelidir. İnfüzyon süresinin arttırılması, advers reaksiyonları en aza indirebilir. Hasta, infüzyon boyunca ve sonrasında, olası alerjik reaksiyonlar için sürekli gözlem altında tutulmalıdır (bkz. Bölüm 4.8)

Enfeksiyon

Hastalığın yapısı ve EQUAGAM'ın bağışıklık sistemini baskılayan etkileri nedeniyle, fırsatçı enfeksiyonlar (bakteriyel ve fungal) çok yaygın görülür. Sepsis de rapor edilmiştir. EQUAGAM diğer immünsupresan maddelerle kombine edildiğinde enfeksiyon riski artar. Viral reaktivasyon riski yüksektir (ör. sitomegalovirüs [CMV], Epsteina€“Barr virüs [EBV], herpes simpleks virüsü [HSV]). Hastalar enfeksiyon bulgusu bakımından dikkatlice izlenmeli ve lokal kılavuzlara uygun olarak tedaviye başlanmalıdır.

Bağışıklık aracılı reaksiyonlar

Seyrek olarak, EQUAGAM kullanımıyla birlikte bağışıklık aracılı şiddetli reaksiyonlar rapor edilmiştir. Anafilaksi, infüzyonla bağlantılı diğer reaksiyonlar, serum hastalığı ve döküntü, artralji, pireksi, üşüme ve ağrı gibi ilişkili klinik bulgular rapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Yaygın döküntü, taşikardi, dispne, hipotansiyon veya anafilaksi gibi bir sistemik reaksiyon, EQUAGAM'ın daha fazla uygulanmasını engelleyecektir.

EQUAGAM infuzyonundan önce, kortikosteroid ve antihistamin uygulanması önerilir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5). EQUAGAM infüzyonunun tolere edilebilirliğini artırmak için antipiretikler de uygulanabilir.

Sitokin salınım sendromu

Ölümcül olabilen (bkz. Bölüm 4.2) potansiyel sitokin salınım sendromu riski mevcuttur.

Anafilaksi/cilt testleri

Özellikle atopik hastalarda, sistemik anafilaksiye ilişkin en yüksek risk altında olanları belirlemek amacıyla, tedaviye başlanmadan önce, uygulama yapılacak potansiyel kişilerde cilt yüzeyinde prick testi yapılması önemle tavsiye edilir. Koruyucu, konvansiyonel yaklaşımda öncelikle, seyreltilmemiş EQUAGAM ile cilt yüzeyinde test yapılacaktır. Prick testinden sonraki on dakika içinde 8 hastada kabarcık oluşmazsa, benzer hacimde ayrı bir salin kontrol enjeksiyonuyla, EQUAGAM salin dilüsyonunun (1:1000 h/h) 0,02 ml'lik kısmıyla intradermal (cilt altı) teste devam edilir. 10 dakika sonra sonucu okunur. EQUAGAM bölgesindeki kabarcığın çapının, salin kontrol bölgesindeki kabarcığın çapından 3 mm veya daha büyük olması (veya pozitif prick testinin), klinik hassasiyet belirtisidir ve ilacın intravenöz yolla uygulanmasının sistemik alerjik reaksiyona yol açma olasılığının yüksek olduğunu gösterir.

Bu testin prediktif değeri klinik olarak kanıtlanmamıştır. Cilt testi negatif sonuç veren hastalarda da alerjik reaksiyonlar meydana gelebilir. Ayrıca yukarıda açıklanan cilt testleri, ileride serum hastalığı gelişmesi olasılığına karşı bir öngörü sunmaz. EQUAGAM için cilt testinin lokal olarak pozitif sonuç vermesi halinde, alternatif tedavi biçimleri uygulanmalıdır.

Risk/fayda oranı dikkatlice değerlendirilmelidir. Lokal olarak pozitif sonuç vermiş bir cilt testinden sonra EQUAGAM ile tedavinin uygun görülmesi halinde, hayati tehlike oluşturabilecek alerjik reaksiyonların tedavisi konusunda tecrübeli bir doktorun ve yoğun bakım yaşam destek olanaklarının hazır bulunduğu bir ortamda tedavi uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Trombositopeni ve nötropeni

EQUAGAM tedavisi trombositopeni ve nötropeniyi şiddetlendirebilir (bkz. Bölüm 4.2).

Böbrek ve karaciğer fonksiyon testleri

Aplastik anemi veya diğer hematolojik anormallikleri bulunan EQUAGAM kullanan hastalarda, anormal karaciğer fonksiyonu ve böbrek fonksiyonu test sonuçları gözlemlenmiştir.

Aşılar ile eş zamanlı kullanımı

EQUAGAM ile tedavi ve canlı atenüe viral aşının birlikte ile immünizasyonun güvenliliği ve etkililiği incelenmemiştir. Aşıların etkililiği azalabileceğinden, EQUAGAM tedavisi ile birlikte aşılama yapılması önerilmez. İmmünosupresif tedaviyle ilgili olarak uygun aşı aralığını belirlemek için ilgili aşının reçete bilgilerine başvurulmalıdır.

Sodyum içeriği

Bu müstahzar, toplam doz başına 1 mmol'den az sodyum (23 mg) içerir ve bu bakımdan, a€˜sodyum içermediği' kabul edilir.

EQUAGAM, sodyum içeren solüsyonlarla uygulama için ayrıca hazırlanabilir (bkz. Bölüm 6.6) ve bu, hastaya uygulanacak tüm kaynaklardan alınan toplam günlük alımla ilgili olarak düşünülmelidir.

Biyolojik tıbbi ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Kortikosteroidlerin ve diğer immünosupresanların dozu azaltıldığında, EQUAGAM'a karşı daha önceden maskelenmiş bazı reaksiyonlar ortaya çıkabilir. Bu koşullar altında hastalar, EQUAGAM tedavisi sırasında ve sonrasında dikkatle gözlemlenmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Mevcut değildir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi sırasında ve tedavi bırakıldıktan sonraki 10 hafta boyunca etkili kontrasepsiyon yöntemleri kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

At kaynaklı anti t-lenfosit immünoglobülinin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

EQUAGAM gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

At kaynaklı anti t-lenfosit immünoglobülinin anne sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlarda mevcut olan toksikolojik veriler, at kaynaklı EQUAGAM'ın insan sütüne geçtiğini göstermemiştir (bkz. Bölüm 5.3). Emzirilen çocuğa yönelik risk göz ardı edilemeyeceğinden, emzirmenin çocuğa faydası ve tedavinin anneye faydası göz önünde bulundurularak, emzirmenin bırakılmasına ya da Equagam tedavisinin bırakılmasına karar verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Sinomolgus maymunlarına (Macaca fascicularis) klinik çalışmalarda kullanılanlarla benzer dozlarda uygulanan EQUAGAM, erkek veya dişi fertilitesinde bozulmayla ilişkilendirilmemiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç veya makine kullanma yeteneğine yönelik etkiler üzerinde çalışma yapılmamıştır. At kaynaklı anti t-lenfosit immünoglobülin araç sürme ve makine kullanımını orta düzeyde etkiler. Karşılaşılabilecek potansiyel advers etkiler (örn. baş dönmesi, konvülsiyon, konfüzyon durumu, senkop) göz önüne alındığında, bu ilaç alındığında araç veya makine kullanılırken dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

4.8. İstenmeyen etkiler

Advers reaksiyonlar sistem organ sınıfı ve sıklık gruplandırma (çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ile <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ile <1/100); seyrek (≥1/10.000 ile <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Her frekans içinde gruplandırmada, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre sunulmuştur.

Klinik çalışmalarda en sık bildirilen advers reaksiyonlar (hastaların %10'undan fazlasında görülür) enfeksiyonlar, nötropeni, serum hastalığı, baş ağrısı, hipertansiyon, ishal, döküntü, artralji, pireksi, üşüme, ağrı, ödem ve anormal karaciğer fonksiyon testidir (bkz. bölüm 4.4). a€˜Bilinmiyor' şeklinde listelenen advers reaksiyonlar, pazarlama sonrası deneyimden alınmıştır.

Bulaşıcı ajanlarla ilgili güvenlilik bilgileri için Bölüm 4.4'e bakınız.

Klinik çalışmalar sırasında veya pazarlama sonrası deneyimde EQUAGAM ile bildirilen advers ilaç reaksiyonlar aşağıda (Tablo 2) sunulmuştur.

Sistem Organ Sınıfı	Çok Yaygın	Yaygın	Yaygın Olmayan	Bilinmiyor
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Enfeksiyon, bölgesel enfeksiyon	Sepsis, Herpes simpleks		Viral hepatit, Epstein-Barr virüsü Sitomegalovirüs enfeksiyonu
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Nötropeni	Hemoliz, Lökopeni, Lenfadenopati	Trombositopeni	Pansitopeni, Granülositopeni, Hemolitik anemi, Anemi, Eozinofili
Bağışıklık sistemi hastalıkları	Serum hastalığı		Anafilaktik reaksiyon
Metabolizma ve beslenme hastalıkları		Hiperglisemi

Tablo 2. Advers Reaksiyonlar

Psikiyatrik hastalıklar			Ajitasyon	Zihin karışıklığı durumu, dezoryantasyon
Sinir sistemi hastalıkları	Baş ağrısı	Konvülsiyon, Senkop, Parestezi, Baş dönmesi		Ansefalit, Diskinezi, Tremor
Göz hastalıkları			Periorbital ödem
Kardiyak hastalıklar		Bradikardi, Taşikardi		Konjestif kalp yetmezliği
Dolaşım hastalıkları	Hipertansiyon	Hipotansiyon, Tromboflebit		Vaskülit, İliyak ven oklüzyonu, Derin ven trombozu
Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar		Plevral efüzyon, Dispne, Epistaksis, Öksürük		Laringospazm, Pulmoner ödem, Apne, Orofaringeal ağrı, Hıçkırık
Gastrointestinal hastalıklar	İshal	Gastrointestinal hemoraji, Karın ağrısı, Üst karın ağrısı, Kusma, Stomatit, Mide bulantısı		Gastrointestinal perforasyon, Oral ağrı
Deri ve deri altı dokusu hastalıkları	Döküntü	Kaşıntı, Ürtiker	Alerjik dermatit	Toksik epidermal nekroliz, Gece terlemeleri, Hiperhidroz
Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları	Artralji	Miyalji, Sırt ağrısı		Kas sertliği, Yan ağrısı, Ekstremite ağrısı
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları		Proteinüri		Akut renal yetmezlik, Böbrek arter trombozu, Böbrek büyümesi
Konjenital, ailesel ve genetik hastalıklar				Aplazi

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Ödem, Yüksek ateş, Ağrı, Üşüme	Göğüs ağrısı, Halsizlik	İnfüzyon yerinde eritem	İnfüzyon bölgesinde şişkinlik, İnfüzyon yerinde ağrı, Asteni
Araştırmalar	Anormal hepatik fonksiyon testi	Anormal renal fonksiyon testi
Yaralanma, Zehirlenme ve Prosedüre Bağlı Komplikasyonlar				Böbrek rüptürü, Arteriyovenöz fistül trombozu, Yara açılması

Pediyatrik popülasyon

Yayınlanmış farklı çalışmalardan elde edilen veriler, yetişkinlerde kullanılanlara benzer dozlarda ve benzer sürelerde tedavi uygulandığında, EQUAGAM'ın aplastik anemili pediyatrik hastalarda güvenliliğinin yetişkinlerdekine benzer olduğunu göstermektedir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi'ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Biyolojik yapısı nedeniyle EQUAGAM'ın tolere edilebilen maksimum dozunun hastadan hastaya değişiklik göstereceği düşünülmektedir.

Maksimum tedavi dozu belirlenmediğinden EQUAGAM için doz aşımı tanımı açık bir şekilde tanımlanmamıştır. Aplastik anemili hastaların bazıları, ilaveten 14 gün boyunca alternatif tedavi olarak 21 doza kadar almıştır. Bu rejimlerin hiçbirinde toksikolojik belirtilerin görülme sıklığı artmamıştır; ancak hastanın yakından takip edilmesi önerilir.

EQUAGAM kullanan ve böbrek nakli yapılacak bir kişide 7000 mg'lık tek dozda akut intoksikasyon veya geç komplikasyonlar gözlenmemiştir.

Bilinen bir antidotu yoktur. Semptomatik tedavi uygulanmalıdır.