ERITRETIN 30 gr jel Farmakolojik Özellikler

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapotik grup: Akne tedavisinde kullanılan topikal retinoidler ATC Kodu: D10AD51

Bu tıbbi ürün, tretinoin ve eritromisin kombinasyonudur:

Akne tedavisinde sıklıkla birden fazla terapi uygulansa dahi, sınıflandırma aynı kalmıştır: monoterapi çerçevesinde şiddetli, orta derece, minör-hafif akne belirlenmiştir.

Bu tıbbi ürün tretinoin ve eritromisin kombinasyonu olup, her iki maddenin de özelliklerini taşır:

Tretinoinin etki mekanizması

Etkisi akne patojenliğine karşılık gelen etki mekanizmasına dayanır:

Tretinoin, akne unsurlarının oluşumunu önler: folliküler epiteli stimüle ederek birbirine yapışmamış keratinositlerin proliferasyonunu arttırır. Bu serbest boynuzsu hücreler sebum ile cilt yüzeyine boşaltılırlar. Boynuzsu hücreler tıkaç oluşturamazlar, böylelikle yeni akne unsurlarının oluşumu engellenmiş olur.

Tretinoin, retansiyona neden olan unsurların (açık komedonlar, mikrokistler) atılmasına yardımcı olur. Epidermisin yüzeyel deskuamasyonuna ek olarak, tretinoin folliküler epitel seviyesinde derin etki gösterir: Serbest boynuzsu hücrelerin proliferasyonunu stimüle eder, bununla birlikte bu hücrelerin oluşturduğu tıkaçların yapışmasını azaltarak mikrokist ve komedonların da atılımını sağlar.

Tretinoin, inflamatuvar unsurların (papül ve püstüllerin) gelişimini de hızlandırır. İnflamatuvar dönemin başlangıcında uygulandığında, tretinoin folliküler duvarın inflamasyondan sorumlu irritan ajanlara (keratin fragmanları, serbest yağ asidleri gibi) permeabilitesini arttırır ve böylece papül ve püstüllerin gelişimini ve atılımlarını hızlandırır. Bu nedenle, söz konusu lezyonların kistik nodüllere dönüşmesini engeller.

Eritromisinin etki mekanizması

Makrolid grubundan bir antibiyotik olup, topikal akne tedavisinde şu etkileri gösterir:

Enflamasyona neden olan bakteri sayısında azalmayla orantısal olarak proteazların ve irritant serbest yağ asitlerinin seviyelerini azaltarak anti-inflamatuvar etki sağlar.

Propionibacterium acnes üzerindeki doğrudan etkisi aracılığıyla, pilosebasöz follikül içerisindeki

sayıyı azaltarak antibiyotik etki oluşturur.

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmmzaa KKanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1S3k0ZmxXYnUySHY3RG83S3k0Z1Ax

Eritromisinin antibakteriyel etki spektrumu

Kritik konsantrasyonlar duyarlı suşları orta derecede duyarlı suşlardan ve orta derecede duyarlı suşları dirençli suşlardan ayırır:

Duyarlı suşlar ≤ 1 mg/L ve Dirençli suşlar > 4 mg/L

Bazı türler için, kazanılmış direnç prevalansı coğrafi bölge ve zamana göre değişkenlik gösterebilir. Bu nedenle, özellikle ciddi enfeksiyonların tedavisinde bölgesel direnç prevalansı hakkında bilgi sahibi olunması önem taşır. Bu veriler yalnızca bir bakteri suşunun söz konusu antibiyotiğe duyarlılığına ilişkin olasılıklar üzerine bir yön belirlemesini sağlayabilir.

Kategori	Fransa'da kazanılmış direnç sıklığı (> %10) (uç değerler)
DUYARLI TÜRLER
Gram pozitif aerobik bakteriler
Bacillus cereus	Direnç gelişmemiştir
Corynebacterium diphtheriae	Direnç gelişmemiştir
Enterococci	% 50 - 70
Rhodococcus equi	Direnç gelişmemiştir
Met-S Staphylococus	Direnç gelişmemiştir
Met-R Staphylococcus *	% 70 - 80
Streptococcus B	Direnç gelişmemiştir
Streptococcus	% 30 - 40
Streptococcus pneumoniae	% 35 - 70
Streptococcus pyogenes	% 16 - 31
Gram negatif aerobik bakteriler
Bordetella pertussis	Direnç gelişmemiştir
Branhamella catarrhalis	Direnç gelişmemiştir
Campylobacter	Direnç gelişmemiştir
Legionella	Direnç gelişmemiştir
Moraxella	Direnç gelişmemiştir
Anaerobik bakteriler
Actinomyces	Direnç gelişmemiştir
Bacteroides	% 30 - 60
Eubacterium	Direnç gelişmemiştir
Mobiluncus	Direnç gelişmemiştir
Peptostreptococcus	% 30 - 40
Porphyromonas	Direnç gelişmemiştir
Prevotella	Direnç gelişmemiştir
Propionibacterium acnes	Direnç gelişmemiştir
Diğerleri
Borrelia burgdorferi	Direnç gelişmemiştir
Chlamydia	Direnç gelişmemiştir
Coxiella	Direnç gelişmemiştir
Leptospires	Direnç gelişmemiştir
Mycoplasma pneumoniae	Direnç gelişmemiştir
Treponema pallidum	Direnç gelişmemiştir ıştır. Doküman https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Fransa'da bakteri suşları açısından bilinen direnç prevalansındaki değişkenlik aşağıdaki tabloda gösterilmektedir:

ORTA DERECEDE DUYARLI TÜRLER
Gram negatif aerobik bakteriler
Haemophilus	Direnç gelişmemiştir
Neisseria gonorrhoeae.	Direnç gelişmemiştir
Anaerobik bakteriler
Clostridium perfringens	Direnç gelişmemiştir
Diğerleri
Ureaplasma urealyticum	Direnç gelişmemiştir
DİRENÇLİ TÜRLER
Gram pozitif aerobik bakteriler
Corynebacterium jeikeium
Nocardia aesteroides
Gram negatif aerobik bakteriler
Acinetobacter
Enterobacteria
Pseudomonas
Anaerobik bakteriler
Fusobacterium
Diğerleri
Mycoplasma hominis

* Metisilin direncinin sıklığı tüm stafilokoklarda yaklaşık %30 ila %50 olup, özellikle hastane ortamında bulunmaktadır.

Yorum: Bu spektrum eritromisinin sistemik formlarına karşılık gelir. Topikal farmasötik dozaj formlarıyla, in situ elde edilen konsantrasyonlar, plazma konsantrasyonlarına göre çok daha yüksektir. İn situ konsantrasyon kinetiği, antibiyotiğin aktivitesini değiştirebilen bölgesel fizikokimyasal koşullar ve ürünün in situ stabilitesi hakkında bazı belirsizlikler devam etmektedir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Çalışmalar, topikal eritromisin ve tretinoin kombinasyon uygulamasından sistemik eritromisin ve tretinoin emiliminin düşük olduğunu ve bu etkin maddeleri ayrı ayrı içeren bitmiş ürünlerden farklı olmadığını desteklemektedir. Topikal olarak uygulanan eritromisin ciltten emilir görünmemektedir (analiz edilen hiçbir örnekten ölçülebilir düzeylerde eritromisin elde edilmemiştir). Tretinoin ve eritromisinin bir jel formülasyonunda birleştirilmesi, ayrı ayrı etkin maddelerin emilim özelliklerini etkilememektedir.

Tretinoin ve retinoik asidin perkütanöz geçiş hızı topikal kullanıma yönelik preparatlar içerisinde değişken olsa da (farmasötik form, lokalizasyon, tedavi edilen yüzey, tedavi süresi gibi) terapötik dozlarda düşük kalmaktadır.

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1S3k0ZmxXYnUySHY3RG83S3k0Z1Ax

Dağılım:

Eritromisin ve tretinoinin topikal uygulama sonrasında vücut boyunca dağılımı araştırılmamıştır; bunun nedeni bileşiklerin cilde uygulandıktan sonra ölçülebilir bir boyutta emildiğine dair bir kanıt olmamasıdır.

Metabolizma:

Retinoik asit hızla metabolize olur (48 saat).

Eritromisinin, varsa cilt üzerindeki metabolizması ile ilişkili veri mevcut değildir. Sistemik uygulama sonrasında, eritromisin karaciğerde, sitokrom P450 IIA tarafından kataliz edilen bir reaksiyon olan d-desozamin grubunun demetilasyonu ile inaktive edilir.

İnsan cildine topikal uygulama sonrasında tretinoinin metabolizmasını tariff eden çok az veri mevcuttur. Tretinoin sitokrom P450 enzimleri veya ciltteki diğer endojen oksidatif ajanlar ve radikaller ile metabolize edilebilir.

Eliminasyon:

Topikal olarak uygulanan eritromisin veya tretinoinin ölçülebilir miktarlarda sistemik dolaşıma erişmesi olası değildir. Çok küçük miktarlarda eritromisin veya tretinoin emilirse, bunlar sırasıyla safra veya idrarda oksitlenecek ve atılacaktır.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

Topikal yolla uygulandığından bu bilgi mevcut değildir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Eritromisin:

Farelerde ve sıçanlarda gıdalarda uygulanan eritromisin ile yapılan subakut, subkronik ve kronik toksisite çalışmalarında, karaciğerde ve daha düşük insidansla olmak üzere dalakta granülomlar ve kemik iliğinde retiküler hücre hiperplazisi sıçanlarda yüksek dozlarda gözlenmiştir. Mesanede lenfoid hiperplazi insidansında dişi farelerde daha yüksek dozlarla artış gözlenmiştir.

İn vitro testlerde eritromisin genotoksisite potansiyeline sahip değildir. Farelerde ve sıçanlarda gıdalarla uygulanan eritromisin ile yürütülen uzun dönemli karsinojenite çalışmalarında karsinojen aktiviteye dair hiçbir bulgu gözlenmemiştir.

Diyetin %0,25'ine kadar olan düzeyde eritromisin (baz) alan sıçanlarda, çiftleşme öncesi ve çiftleşme sırasında, gebelik döneminde ve art arda iki yavrunun sütten kesilmesine kadar olan dönemde erkek ve dişi fertilitesi üzerine görünür herhangi bir etkiye rastlanmamıştır.

Ek olarak, eritromisin sıçanlarda ve farelerde teratojenik bulunmamıştır, çok yüksek dozlarda yalnızca embriyo-fötal gelişim üzerinde fötus ağırlığında hafif azalma gibi minimal advers etkilere neden olmuştur.

Eritromisin stearat, metabolik aktivasyon varlığında ve yokluğunda bakteriyel mutajenisite analizinde (Salmonella typhimurium) mutajenik değildir ve Çin hamster over hücrelerinde metabolik aktivasyon varlığında ve yokluğunda bir kromozom anomalisi analizinde ve kardeş kromatid değişim analizinde genotoksik bulunmamıştır. Metabolik aktivasyon yokluğunda fare L5178Y lenfoma hücresi analizinde mutasyon sıklığında biyolojik ilgisi şüpheli küçük bir artış gözlenmiştir.

Eritromisin deriye lokal olarak uygulandığında genel olarak iyi tolere edilir. Eritromisin fotosensibiliteye yol açmaz ve temas yoluyla duyarlılaştırma gücü çok zayıftır.

Tretinoin:

Hayvanlarda tretinoin oral yolla, lokal yolla ve yüksek dozlarda teratojenik bulunmuştur, minör iskelet malformasyonlarını uyarmaktadır.

Tekrarlı dozlarla esas olarak oral yolla ve bazı durumlarda parenteral veya deri yoluyla sıçanlarda ve farelerde yapılan toksisite çalışmalarında ve tavşanlar ve köpeklerde yürütülen az sayıda çalışmada, tretinoin yüksek dozlarda uygulandığında kemik mineralizasyonunda bozulmanın bir işareti olarak uzun kemiklerde kırıklar ve sperm oluşumunda azalmayla birlikte testiküler atrofiye yol açarak belirgin toksisite sergilemiştir. Sıçanlarda ve tavşanlarda vücut ağırlığının kilogramı başına yaklaşık 0,5 mg dozun cilt yoluyla %1 formülasyon şeklinde uygulanması sistemik toksisite bulgularına neden olmamış ancak geçici lokal eriteme yol açmıştır.

Tretinoin bakterilerde in vitro Ames testinde mutajenisite göstermemiş, ancak insan fibroblastlarında in vitro koşullarda kardeş kromatidler arasında değişimlere neden olmuştur. Spesifik fotokarsinojenisite çalışması tretinoin tedavisi sırasında ultraviyole ışıktan kaynakanna deri tümörlerinde artış olduğunu göstermiştir.

Tretinoinin dişi hayvanların fertilitesi üzerinde hiçbir etkisi bildirilmemiş ancak toksik dozlar erkek hayvanlarda spermatogenezde değişikliklere neden olmuştur. Tretinoin fareler, sıçanlar ve maymunlarda yüksek düzeyde embriyotoksik ve teratojenik etkilere (yarık damak ve diğer malformasyonlar dahil) yol açmıştır.

NOAEL (hiç advers etki gözlenmeyen düzey) oral uygulama için sıçanda vücut ağırlığının kilogramı başına 0,5-1 mg/kg ve subkütan uygulama için tavşanlarda vücut ağırlığının kilogramı başına 1 mg/kg olarak belirlenmiştir. Dermal uygulama sırasında embriyo-fötal gelişim üzerindeki etkilerin incelendiği çalışmalarda, sıçanlarda lokal uygulamadan sonra sistemik tretinoin düzeyi tespit edilmemişse de, iskelet veya kalp anormallikleri tarif edilmiştir. Bu anormallikler retinoidlerin etkileriyle uyumludur ve vücut yüzey alanı temelinde %100 emilim varsayılarak, önerilen klinik dozdan 16 kat yüksek dozda ortaya çıkar.

Sıçanlarda yapılan bir perinatal ve postnatal toksisite çalışmasında tretinoin oral uygulamada vücut ağırlığının kilogramı başına 2 mg'dan yüksek dozlarda toksik etkiler göstermiştir.

Tretinoinin deriye lokal uygulanması eritem, ödem, epitel proliferasyonu, akantoz, hiperkeratoz ve yüzeydeki tabakanın soyulmasıyla birlikte deride geri dönüşlü tahrişe yol açabilir.

Eritromisin ve tretinoin kombinasyonu:

Kobaylarda yürütülen bir maksimizasyon çalışmasında kombine preparat aşırı duyarlılığa yol açmamış ancak bazı duyarlılaşma ve lokal irritasyon vakaları raporlanmıştır.