4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

ERIVEDGE'in,

cerrahi, radyoterapi ve diğer lokal tedaviler sonrası progresyon göstermiş ve tekrar bu tedavilerin uygulanamadığı progresif, semptomatik lokal ileri cildin bazal hücreli kanserlerinde monoterapi olarak progresyona kadar kullanımı,

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

ERIVEDGE, 4.1 Terapötik Endikasyonlar bölümünde belirtilen hastalık alanında

uzmanlaşmış bir hekim tarafından reçete edilmeli ve bu hekimin gözetimi altında

kullanılmalıdır.

Pozoloji:

Önerilen doz günde bir kez alınan bir adet 150 mg kapsüldür.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Klinik çalışmalarda ERIVEDGE tedavisine, hastalık progresyonuna veya kabul edilemez toksisite görülmesine kadar devam edilmiştir. Hastanın toleransına göre 4 haftalık tedavi kesintilerine izin verilmiştir.

Her hastaya göre optimum tedavi süresi değiştiğinden tedaviye devam etmenin faydaları düzenli olarak değerlendirilmelidir.

Uygulama şekli:

ERIVEDGE oral kullanım içindir. Kapsüller günde bir kez, aç veya tok karnına suyla bütün halde yutularak alınmalıdır (bkz. Bölüm 5.2). Hastalara veya Sağlık Mesleği Mensuplarına istenmeyen maruziyeti engellemek için hiçbir durumda kapsüller açılmamalıdır.

Atlanan dozlar:

ERIVEDGE dozunu almayı unutan veya atlayan hastalar, unutulan dozu dengelemek için çift doz almamaları konusunda uyarılmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Hafif ve orta derecede böbrek yetmezliğinin vismodegibin eliminasyonunu etkilemesi beklenmez ve doz ayarlaması gerekmez. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda çok sınırlı veri bulunmaktadır. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar, istenmeyen etkiler açısından dikkatle izlenmelidir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği için Ulusal Kanser Enstitüsü Organ Disfonksiyonu Çalışma Grubu (NCI-ODWG) kriterleri temelinde tanımlanan hafif, orta derecede veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2):

Hafif: Total bilirubin (TB) ≤normalin üst limiti (NÜS), aspartat aminotransferaz (AST)>NÜS veya NÜS<TBa‰¤1,5 x NÜS, AST herhangi bir değer

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Embriyo-fetal ölüm veya ciddi doğum kusurları

ERIVEDGE gebe kadınlara uygulandığında embriyo-fetal ölüme veya ciddi doğum kusurlarına neden olabilir (bkz. Bölüm 4.6). Vismodegib gibi Hedgehog yolu inhibitörlerinin (bkz. Bölüm 5.1) çeşitli hayvan türlerinde embriyotoksik ve/veya teratojenik olduğu ve gelişmekte olan embriyoda veya fetüste kraniyofasyal anomaliler, orta hat kusurları ve uzuv bozuklukları gibi ciddi şekil bozukluklarına neden olabileceği kanıtlanmıştır (bkz. Bölüm 5.3). ERIVEDGE gebelik sırasında kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar için kriterler

ERIVEDGE Gebelik Önleme Programı'nda çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar şöyle tanımlanmaktadır:

Cinsel olgunluğa sahip bir kadın;

Geçmiş 12 ardışık ay içerisinde herhangi bir zamanda menstrüel periyot yaşamış olması,

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Eş zamanlı kullanılan diğer ilaçların vismodegib üzerindeki etkileri

Vismodegib ve pH arttırıcı ajanlar arasında klinik olarak anlamlı farmakokinetik etkileşimler olması beklenmemektedir. Bir klinik çalışmanın bulguları, her vismodegib uygulamasından 2 saat önce verilen 20 mg rabeprazol (bir proton pompa inhibitörü) ile

7 günlük eşzamanlıtedavidensonravismodegib bağlı olmayan ilaç

konsantrasyonlarında %33 azalma olduğunu göstermiştir. Bu etkileşimin klinik olarak anlamlı olması beklenmemektedir.

Vismodegib ve CYP450 inhibitörleri arasında klinik olarak anlamlı farmakokinetik etkileşimler olması beklenmemektedir. Bir klinik çalışmanın bulguları, günlük 400 mg flukonazol (orta düzeyde CYP2C9 inhibitörü) ile eşzamanlı tedaviden sonra 7. günde vismodegib bağlı olmayan ilaç konsantrasyonlarında %57 artış olduğunu göstermiştir ancak bu etkileşimin klinik olarak anlamlı olması beklenmemektedir. Günlük 200 mg itrakonazol (güçlü CYP3A4 inhibitörü), sağlıklı gönüllülerde 7 günlük eşzamanlı tedavi ardından vismodegib EAA değerini etkilememiştir.

Vismodegib ve P-gp inhibitörleri arasında klinik olarak anlamlı farmakokinetik etkileşimler olması beklenmemektedir. Bir klinik çalışmanın bulgularına göre, sağlıklı gönüllülerde vismodegib ve itrakonazol (güçlü P-glikoprotein inhibitörü) arasında klinik olarak anlamlı farmakokinetik etkileşim belirlenmemiştir.

Vismodegib, CYP indükleyicilerle (rifampisin, karbamazepin, fenitoin, sarı kantaron olarak anılan St. John's wort veya Hypericum perforatum isimli bitkisel ilaç) birlikte kullanıldığında, vismodegib maruziyeti azalabilir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Vismodegibin eş zamanlı kullanılan ilaçlar üzerindeki etkileri Kontraseptif Steroidler

Kanser hastalarında yapılan bir ilaç-ilaç etkileşim çalışmasının sonuçları, etinil estradiol

ve noretindron için sistemik maruziyetin vismodegible birlikte kullanıldıklarında değişmediğini göstermiştir. Ancak, etkileşim çalışması yalnızca 7 gün süreli olmuştur ve daha uzun süreli tedavide vismodegibin kontraseptif steroidleri metabolize eden bir enzim indükleyicisi olduğu göz ardı edilemez. İndüksiyon kontraseptif steroidlerin sistemik maruziyetinin düşmesine, dolayısıyla kontraseptif etkililiğinin düşmesine yol açabilir.

Spesifik Enzimler ve Taşıyıcılar Üzerine Etkiler

İn vitro çalışmalar, vismodegibin meme kanseri direnç proteini (BCRP) inhibitörü olarak rol alma potansiyeli olduğunu ortaya koymaktadır. İn vivo etkileşim verileri mevcut değildir. Vismodegibin, rosuvastatin, topotekan ve sülfasalazin gibi, bu proteinle taşınan ilaçların maruziyetini arttırma olasılığı göz ardı edilemez. Eş zamanlı kullanım dikkatle uygulanmalıdır ve doz ayarlaması gerekli olabilir.

Vismodegib ve CYP450 substratları arasında klinik olarak anlamlı farmakokinetik etkileşimleri olması beklenmemektedir. İn vitro, CYP2C8 vismodegib inhibisyonu için en hassas CYP izoformudur. Ancak, kanser hastalarında yapılan ilaç-ilaç etkileşim çalışması sonuçları rosiglitazonun (bir CYP2C8 substratı) sistemik maruziyetinin vismodegible birlikte kullanıldığında değişmediğini göstermiştir. Dolayısıyla, vismodegib tarafından CYP enzimleri in vivo inhibisyonu göz ardı edilebilir.

İn vitro, vismodegib OATP1B1'in bir inhibitörüdür. Vismodegibin, bosentan, ezetimib, glibenklamid, repaglinid, valsartan ve statinler gibi OATP1B1 substratlarının maruziyetini arttırdığı göz ardı edilemez. Özellikle vismodegible statinlerin birlikte kullanımı sırasında dikkatliolunmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır. Güvenlilik ve etkililiğe ilişkin veri bulunmadığından kullanımı önerilmez.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk Doğurma Potansiyeli Olan Kadınlar

Vismodegibin yol açabileceği embriyo-fetal ölüm veya ciddi doğum kusurları riski nedeniyle, ERIVEDGE kullanan kadınlar gebe olmamalı veya tedavi boyunca ve tedavi bitiminden 24 ay sonrasına kadar gebe kalmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

ERIVEDGE Gebelik Önleme Programı'na uymayan çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda ERIVEDGE kontrendikedir.

Gebelik veya menstrüel periyodun atlanması durumunda

Eğer hasta gebe kalırsa, menstrüel periyodu atlarsa veya herhangi bir sebepten dolayı gebe olabileceğinden şüpheleniyorsa, derhal doktoruna haber vermelidir.

ERIVEDGE tedavisi sırasında menstrüel periyodun atlanması halinde tıbbi değerlendirme ve doğrulanma yapılana kadar hasta gebe olarak kabul edilmelidir.

Kadınlar ve Erkeklerde Kontrasepsiyon Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar, ERIVEDGE tedavisi süresince ve tedavi bitiminden 24 ay sonrasına kadar, biri yüksek ölçüde etkili bir yöntem, ikincisi bariyer yöntemi olmak üzere iki farklı kabul edilir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır. Menstrüel periyotları düzensiz olan ya da durmuş olan çocuk doğruma potansiyeline sahip kadınlar etkili kontrasepsiyon yöntemleri hakkında verilen tavsiyelere uymalıdır.

Erkekler

Vismodegib sperme geçmektedir. Gebelik sırasında muhtemel fetüs maruziyetini önlemek için, erkek hastalar vazektomi sonrasında dahi, tedavi süresince ve son ERIVEDGE dozunu takip eden 2 ay süresince kadınlarla cinsel ilişki sırasında prezervatif (mümkünse spermisitli) kullanmalıdır.

Aşağıda, yüksek ölçüde efektif doğum kontrol yöntemleri sıralanmıştır:

Hormonal depo enjeksiyonu

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ERIVEDGE'in araç sürme ve makine kullanma yeteneği üzerine etkisi yoktur ya da bu etki ihmal edilebilir seviyededir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Hastaların %30'undan fazlasında meydana gelen en yaygın istenmeyen etkiler kas spazmları (%74,6), alopesi (%65,9), disguzi (%58,7), kilo kaybı (%50), yorgunluk

(%47,1), mide bulantısı (%34,8) ve diyare (%33,3) idi.

İstenmeyen etkilerin tablo halindeki özeti

İstenmeyen etkiler aşağıdaki Tablo 1'de sistem organ sınıfına (SOS) ve mutlak sıklık değerine göre gösterilmiştir.

Sıklık değerleri şu şekilde tanımlanmıştır:

Çok yaygın (≥ 1/10), yaygın (a‰¥ 1/100 ila < 1/10), yaygın olmayan (a‰¥ 1/1.000 ila < 1/100), seyrek ( a‰¥1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

ERIVEDGE'in güvenliliği, metastatik (mBHK) ve lokal ileri bazal hücreli karsinomu (liBHK) içeren ileri evre bazal hücreli karsinom (ieBHK) için tedavi gören 138 hastayı kapsayan klinik çalışmalardan alınan sonuçlara göre derlenmiştir. Bu dört adet açık etiketli faz 1 ve 2 klinik çalışmada, hastalar a‰¥150 mg dozajlarda en az bir doz ERIVEDGE monoterapisi ile tedavi edilmiştir. >150 mg dozlar klinik çalışmalarda yüksek plazma konsantrasyonlarına neden olmamıştır ve >150 mg dozlar uygulanan hastalar analize dahil edilmiştir. Ek olarak, 150 mg vismodegible tedavi edilen 1215 ieBHK hastasının dahil edildiği onay sonrası dönem çalışmasında güvenlilik değerlendirilmiştir. Genel olarak güvenlilik profili, metastatik bazal hücreli karsinomu (mBHK) olan hastalar ile lokal ileri evre bazal hücreli karsinomu (liBHK) olan hastalarda ve tüm çalışmalar arasında aşağıda anlatıldığı gibi tutarlı olmuştur.

Tablo 1 Klinik çalışmalarda ERIVEDGE tedavisi uygulanan hastalarda görülen istenmeyen etkiler

MedDRA Sistem Organ Sınıfı	Çok yaygın	Yaygın	Bilinmiyor
Endokrin hastalıkları			Erken ergenlik****
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	İştahta azalma	Dehidratasyon
Sinir sistemi hastalıkları	Disguzi Aguzi	Hipoguzi
Gastrointestinal hastalıklar	Bulantı Diyare Konstipasyon Kusma Dispepsi	Üst abdominal ağrı Abdominal ağrı
Hepatobiliyer hastalıklar		Hepatik enzimlerde yükselme**	İlaca bağlı karaciğer hasarı*****
Deri ve derialtı doku hastalıkları	Alopesi Pirürit Döküntü	Madarosis (Kirpik ve kaşlarda dökülme) Anormal tüylenme	Stevens-Johnson sendromu (SJS)/Toksik epidermal nekroliz (TEN), eozinofili ve sistemik semptomların (DRESS) eşlik ettiği ilaç reaksiyonları ve Akut Generalize Ekzantematöz Püstülozis (AGEP) ******
Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik	Kas spazmları Artralji	Sırt ağrısı Kas iskelet göğüs ağrısı	Prematür epifiz kapanması ****

		Miyalji Yan ağrısı Kas iskelet sistemi ağrısı Kan kreatinin fosfokinaz yükselmesi***
Üreme sistemi ve meme hastalıkları	Amenore*
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Kilo kaybı Halsizlik Ağrı	Asteni

Advers olayların derecelerine dair tüm raporlamalar, özellikle belirtilmediği sürece, Ulusal Kanser Enstitüsü (National Cancer Institute) a€“ Advers Olaylar için Yaygın Terminoloji v 3.0 kullanılarak yapılmıştır.

* Yapılan klinik çalışmalarda, ileri evre bazal hücreli karsinomu olan 138 hastadan 10'u çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadındır. Bu kadınlardan 3'ünde (%30) amenore görülmüştür.

** Bu terimleri içerir; anormal karaciğer fonksiyon testleri, yükselmiş kan bilirubini, yükselmiş gama-glutamil transferaz, yükselmiş aspartat aminotransferaz, yükselmiş alkalin fosfataz, yükselmiş karaciğer enzimleri.

*** Onay sonrası çalışmada güvenliliğin değerlendirildiği 1215 hastada gözlenmiştir.

****Pazarlama sonrası dönemde medulablastomalı hastalarda ayrı vakalar görülmüştür. (bkz. Bölüm 4.4)

***** Pazarlama sonrası kullanımda hastalarda ilaca bağlı karaciğer hasarı bildirilmiştir.

****** Pazarlama sonrası kullanımda hastalarda Ciddi Kutanöz Advers Olay vakaları (SJS/TEN, DRESS ve AGEP dahil) bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr: e-posta: tufam@titck.gov.tr, tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35

99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

ERIVEDGE, önerilen 150 mg günlük dozdan 3,6 kat daha yüksek dozlarda uygulanmıştır. Bu klinik çalışmalar sırasında plazma ilaç düzeyleri veya toksisitede artış görülmemiştir.